Methodenartikel

Efficiënte synthese van poly Gefunctionaliseerde benzenen in water via persulfaat-bevorderde Benzannulatie van α, β-onverzadigde verbindingen en alkynes

DOI:

10.3791/60767

⸱

16 december 2019

 , 
1Department of Organic Chemistry, Institute of Chemistry, University of Campinas

In dit artikel

Samenvatting

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Een persulfaat-bevorderde metaalvrije benzannulatie van α, β-onverzadigde verbindingen en alkynen in water in de richting van de synthese van ongekende gepolyfunctionaliseerde benzenen wordt gerapporteerd.

Samenvatting

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Benzannulatie-reacties vormen een effectief protocol om acyclische bouwstenen om te zetten in structureel gevarieerde benzeen skeletten. Ondanks de klassieke en recente benaderingen van Gefunctionaliseerde benzenen, in water metaal-vrije methoden blijft een uitdaging en vormt een kans om nog meer de set van instrumenten die worden gebruikt voor het synthetiseren van polyamide benzeen verbindingen uit te breiden. Dit protocol beschrijft een operationeel eenvoudige experimentele opstelling om de benzannulatie van α, β-onverzadigde verbindingen en alkynen te onderzoeken om ongekende Gefunctionaliseerde benzeenringen in hoge opbrengsten te kunnen veroorloven. Ammonium persulfate is het reagens van keuze en brengt opmerkelijke voordelen als stabiliteit en eenvoudige hantering. Bovendien maakt het gebruik van water als oplosmiddel en de afwezigheid van metalen een grotere duurzaamheid van de methode mogelijk. Een aangepaste opwerk procedure die het gebruik van droogmiddelen vermijdt, voegt ook gemak toe aan het protocol. De zuivering van de producten wordt uitgevoerd met behulp van alleen een plug van silica. Het substraat bereik is momenteel beperkt tot terminale alkynen en α, β-onverzadigde Alifatische verbindingen.

Inleiding

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Gefunctionaliseerde benzenen zijn aantoonbaar de meest gebruikte precursoren in de synthetische organische chemie1,2. Ze komen voor in de mainstream van farmaceutica, natuurlijke producten en functionele organische materialen. Er zijn krachtige benaderingen gerapporteerd voor de bouw van poly-gesubstitueerde benzeenderivaten en onder hen, goed gevestigde methoden als aromatische nucleofiele of elektrofiele substitutie3, cross-koppelings reacties4 en gerichte metallatie5 zijn overwegend benaderingen. Niettemin kan de wijdverbreide toepassing van deze strategieën worden belemmerd door een beperkt substraat bereik, overreactie en regioselectiviteits vraagstukken.

Tandem cyclisatie Reacties vertegenwoordigen een zeer aantrekkelijk alternatief voor klassieke methoden voor snelle bouw van Gefunctionaliseerde benzenen in een atoom-economische mode6,7,8. In dit kader vormen benzannulation reacties een geschikt protocol om acyclische bouwstenen effectief om te zetten in waardevolle benzeen skeletten. Deze klasse van reactie is een veelzijdige methodologie met een verscheidenheid aan chemische grondstoffen, mechanismen en experimentele omstandigheden9,10,11.

Het doel van onze studie is het ontwikkelen van een eenvoudig en praktisch protocol voor een benzannulation reactie om ongekende Gefunctionaliseerde benzeenringen te genereren. In de richting van dit doel hebben we een metaalvrije, persulfate gemedieerde benzannulatie in water met goedkope chemische grondstoffen (α, β-onverzadigde verbindingen en alkynes) willen onderzoeken.

Verschillende voordelen ten opzichte van de in de literatuur gerapporteerde methoden kunnen worden opgemerkt. Metaalvrije transformaties hebben alle noodzakelijke attributen om te voldoen aan de eis van duurzame ontwikkeling. Om maar een paar te noemen, is er geen behoefte aan dure en uitdagende verwijdering van metalen Trace bedragen van de gewenste producten; de reacties zijn minder gevoelig voor zuurstof en vocht waardoor de manipulatie eenvoudiger wordt en het totale proces normaalgesproken minder duur is12. Persulfate zouten zijn stabiel, gemakkelijk te hanteren en genereren alleen sulfaat als bijproduct, waardoor een impuls wordt toegevoegd aan het groene chemie-initiatief om afval vervuiling te minimaliseren13. Water wordt beschouwd als een geschikt groen oplosmiddel voor organische reacties: het is niet giftig, niet ontvlambaar, heeft een zeer lage geur en is beschikbaar tegen een lage prijs. Zelfs in water onoplosbare organische verbindingen kunnen worden gebruikt met behulp van "op water"14 waterige suspensies en deze eenvoudige synthetische protocollen hebben steeds meer aandacht gekregen in de loop van de jaren.

Onze geoptimaliseerde reactie condities en eenvoudige opwerk-/zuiverings procedure bieden toegang tot verschillende Gefunctionaliseerde benzeenringen die een schat aan mogelijkheden bieden voor verdere functionalisatie.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Protocol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Let op: Raadpleeg de veiligheidsinformatiebladen (MSDS) voorafgaand aan het gebruik van de chemicaliën in deze procedure. Gebruik geschikte persoonlijke beschermingsmiddelen (PBM), waaronder een veiligheidsbril, een Labcoat en nitril handschoenen, aangezien verschillende reagentia en oplosmiddelen giftig, corrosief of ontvlambaar zijn. Voer alle reacties uit in een rook afzuigkap. In dit Protocol gebruikte vloeistoffen worden door micropipetten overgebracht.

1. benzannulatiereactie met gebruik van alkynen en α, β-onverzadigde verbindingen

  1. Voeg 2,0 mL gedestilleerd water toe aan een 15 mL reageerbuisje (diameter 1 cm) met een roerstaaf. Voeg achtereenvolgens Fenylacetyleen (220 μL, 2,00 mmol, 2,0 equiv.), 2-cyclohexen-1-One (96,8 μL, 1,00 mmol, 1,0 equiv.) en ammonium persulfate (1,5 mL van een vers bereide waterige oplossing 1,3 M, 2,00 mmol, 2 equiv.).
  2. Sluit de buis met behulp van een rubberen septum en steek een naald erin om eventuele drukopbouw tijdens de verwarming te voorkomen.
  3. Plaats de buis in een aluminium verwarmingsblok op een kookplaat en verwarm deze bij 85 °C onder intensief roeren (1150 rpm) voor 8 uur.
  4. Om de voortgang van de reactie te volgen, neem een 50 μL-aliquot van het reactiemedium en breng het over in een 1,5 mL-conische injectieflacon. Voeg 50 μL ethylacetaat toe aan de injectieflacon en schud het. Verzamel de organische toplaag met een capillaire buis en analyseer het door TLC.
    Opmerking: de reactie voortgang wordt gecontroleerd door TLC en vergelijkt de verdwijning van de α, β-onverzadigde samengestelde vlek tot het uiterlijk van het product onder het UV-licht (254 nm). TLC-analyse wordt uitgevoerd met silica gecoate glazen platen en ontwikkeld met 92:8 hexanes/ethylacetaat. Rf -waarden: fenylacetylene = 0,68; 2-cyclohexen-1-One = 0,23; product 3e = 0,26.
    Let op: Fenylacetyleen en 2-cyclohexen-1-One zijn ontvlambare, acuut toxische en milde irriterende stoffen. Ammoniumpersulfaat is corrosief en kan de slijmvliezen irriteren.

2. extractie van werk en zuivering

  1. Laat het reactiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur en voeg ethylacetaat (1 mL) toe aan de reageerbuis. Roer de suspensie voor ca. 1 min en centrifugeer de suspensie vervolgens op 2.336 × g bij kamertemperatuur gedurende 1 minuut. Verwijder de organische toplaag met behulp van een Pasteur-pipet en breng deze over naar een ronde bodem kolf. Herhaal deze stap twee keer.
    NB: de Centrifugeer stap vermijdt het gebruik van droogmiddelen en breekt gemakkelijk eventuele emulsie.
  2. Concentreer de oplossing onder verminderde druk met behulp van een roterende verdamper om een ruwe olie te verkrijgen.
  3. Voeg 55 mL van een mengsel van hexanen/ethylacetaat toe aan de verhouding van 92:8 tot een Becker die 7,5 g van SiO2 bevat (poriegrootte 60 Å, 35-70 μm deeltjesgrootte, voor flits chromatografie). Roer de kolf om een homogene slurry te verkrijgen. Breng de slurry over naar een kolom (40 mm inwendige diameter) en verpael de kolom met het oplosmiddel. Indien nodig, Elueer opnieuw om eventuele bubbels uit de stationaire fase te verwijderen.
  4. Los de ruwe olie op in een minimale hoeveelheid ethylacetaat en breng deze oplossing vervolgens over naar de kolom. Gebruik dezelfde 55 mL van een mengsel 92:8 hexanes/ethylacetaat, het materiaal, het verzamelen van de kolom effluent in reageerbuisjes en na TLC om het gewenste zuivere product te verkrijgen.
  5. Concentreer de oplossing onder verlaagde druk op een roterende verdamper en verwijder de uiteindelijke vluchtige stof onder hoge vacuüm gedurende ten minste 1 uur. Analyseer een monster van het gezuiverde product met 1uur en 13C NMR met behulp van cdcl3.
    Let op: Ethyl acetaat en hexanen zijn ontvlambaar. SiO2 poeder is een respiratoire irriterend.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Resultaten

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Poly-gesubstitueerd benzeen (3B, Figuur 1) werd geïsoleerd als een kleurloze olie (0,2741 g, 0,920 mmol, 92% opbrengst) met behulp van ons protocol. De structuur en zuiverheid kunnen worden beoordeeld in de 1H en 13C NMR spectra die worden weergegeven in Figuur 2 en Figuur 3. Pieken voor de aromatische protonen op de centrale benzeenring (δ 8,37 en δ 7,72 ppm) werden gebruikt als diagnostische ...

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Discussie

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

De hier gerapporteerde methode is ontworpen als een zeer eenvoudige en milde experimentele opstelling voor de synthese van poly Gefunctionaliseerde benzenen in water15. Onder onze omstandigheden kunnen we uitstekende opbrengsten voor de producten waarnemen door het gebruik van ammonium persulfate. Er moet een vers bereide persulfate waterige oplossing worden gebruikt; echter, solide ammonium persulfaat kan ook worden gebruikt zonder verlies van opbrengst. Let op de temperatuur van het reactiemediu...

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Openbaarmakingen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

De auteurs hebben niets te onthullen.

Dankbetuigingen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Wij danken Fundação de Amparo à pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP, São Paulo, Brazilië) voor financiële ondersteuning (Grant FAPESP 2017/18400-6). Deze studie werd deels gefinancierd door de Coordenação de Aperfeiçoamento de pessoal de nível Superior – Brasil (CAPES) – Finance code 001.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel
NaamBedrijfCatalogusnummerOpmerkingen
AmmoniumpersulfaatVetec276
Chloroform-D, (D, 99,8%)Sigma Aldrich570699-50G
2-cyclohexeen-1-on >95%Sigma AldrichC102814-25ML
Ethylacetaat, 99,9%Synth01A1010.01.BJACS
Hexaan, 98,5%Synth01H1007.01.BJACS
Fenylacetyleen 98%Sigma Aldrich117706-25ML
Silica Gel (SiO2)Fluka60738-5KGpore grootte 60 Å, 35-70 μm deeltjesgrootte
Dünnschichtchromatographie-PlattenMacherey-Nagel8183330,20 mm silicagel 60 met fluorescerende indicator UV254

Referenties

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. New Trends in Cross-Coupling. Theory and Applications. Colacot, T. J. , Royal Society of Chemistry. Cambridge, UK. (2015).
  2. Hassan, J., Sévignon, M., Gozzi, C., Schulz, E., Lemaire, M. Aryl-Aryl Bond Formation One Century after the Discovery of the Ullmann Reaction. Chemical Reviews. 102 (5), 1359(2002).
  3. Snieckus, V. Directed Aromatic Functionalization and references therein. Beilstein Journal of Organic Chemistry. 7, 1215-1218 (2011).
  4. Ashenhurst, J. Intermolecular oxidative cross-coupling of arenes. Chemical Society Reviews. 39 (2), 540-548 (2010).
  5. Reich, H. Role of Organolithium Aggregates and Mixed Aggregates in Organolithium Mechanisms. Chemical Reviews. 113 (9), 7130-7178 (2013).
  6. van Otterlo, W. A. L., de Koning, C. B. Metathesis in the Synthesis of Aromatic Compounds. Chemical Reviews. 109, 3743-3782 (2009).
  7. Zhou, P., Huang, L. B., Jiang, H. F., Wang, A. Z., Li, X. W. Highly Chemoselective Palladium-Catalyzed Cross-Trimerization between Alkyne and Alkenes Leading to 1,3,5-Trienes or 1,2,4,5-Tetrasubstituted Benzenes with Dioxygen. Journal of Organic Chemistry. 75, 8279-8282 (2010).
  8. Li, S., Wu, X. X., Chen, S. Base-promoted direct synthesis of functionalized N-arylindoles via the cascade reactions of allenic ketones with indoles. Organic and Biomolecular Chemistry. 17, 789-793 (2019).
  9. Maezono, S. M. B., Poudel, T. N., Lee, Y. One-pot construction of sterically challenging and diverse polyarylphenols via transition-metal-free benzannulation and their potent in vitro antioxidant activity. Organic and Biomolecular Chemistry. 15, 2052-2062 (2017).
  10. Shu, W. M., Zheng, K. L., Ma, J. R., Wu, A. X. Transition-Metal-Free Multicomponent Benzannulation Reactions for the Construction of Polysubstituted Benzene Derivatives. Organic Letters. 17, 5216-5219 (2015).
  11. Jiang, L., et al. Secondary amine-catalyzed [3 benzannulation to access polysubstituted benzenes through iminium activation. Synthetic Communications. 48, 336-343 (2018).
  12. Scalable Green Chemistry. Case Studies from the Pharmaceutical Industry. Koening, S. G. , CRC Press. Florida, USA. (2013).
  13. Modern Oxidation Methods. Backvall, J. E. , Wiley-VCH. Weinhein, DE. (2004).
  14. Narayan, S., et al. "On Water": Unique Reactivity of Organic Compounds in Aqueous Suspension. Angewandte Chemie International Edition. 44, 3275-3277 (2005).
  15. de Souza, G. F. P., Salles, A. G. Persulfate-Mediated Synthesis of Polyfunctionalized Benzenes in Water via Benzannulation of Alkynes and α,β-Unsaturated Compounds. Green Chemistry. , https://doi.org/10.1039/c9gc02193k (2019).
  16. Prat, D., Wells, A., Hayler, J., Sneddon, H., McElroy, C. R., Abou-Shehada, S., Dunn, P. J. CHEM21 Selection Guide of Classical- and Less Classical-Solvents. Green Chemistry. 18, 288-296 (2015).
  17. Sheldon, R. A. Metrics of Green Chemistry and Sustainability: Past, Present, and Future. ACS Sustainable Chemistry & Engineering. 6, 32-48 (2018).

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Herprints en machtigingen

Toestemming aanvragen om de tekst of afbeeldingen van dit JoVE-artikel te hergebruiken

Toestemming aanvragen

Trefwoorden

BenzannulatiereactieWater als OplosmiddelAmmoniumpersulfaatZuivering met Silica PlugRotatieverdamperProton NMRKoolstof 13 NMRTLC analyseDuurzame Synthese

Gerelateerde artikelen