Method Article

Machine Learning-algoritmen voor vroegtijdige opsporing van botmetastasen in een experimenteel ratmodel

DOI:

10.3791/61235

⸱

August 16th, 2020

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Radiology, University Hospital Erlangen, Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg, 2Department of Medical Physics in Radiation Oncology, German Cancer Research Center, 3Department of Internal Medicine 3, University Hospital Erlangen, Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Dit protocol is ontworpen om een machine learning-algoritme te trainen om een combinatie van beeldvormingsparameters te gebruiken die zijn afgeleid van magnetic resonance imaging (MRI) en positron emissietomografie/computertomografie (PET/CT) in een ratmodel van botmetastasen van borstkanker om vroege gemetastaseerde ziekte op te sporen en latere progressie naar macrometastasen te voorspellen.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Machine learning (ML)-algoritmen maken het mogelijk om verschillende functies in een model te integreren om classificatie- of regressietaken uit te voeren met een nauwkeurigheid die de bestanddelen overschrijdt. Dit protocol beschrijft de ontwikkeling van een ML-algoritme om de groei van borstkankerbotmacrometastasen in een ratmodel te voorspellen voordat afwijkingen waarneembaar zijn met standaard beeldvormingsmethoden. Een dergelijk algoritme kan de detectie vergemakkelijken van vroege gemetastaseerde ziekte (d.w.z. micrometastase) die regelmatig wordt gemist tijdens ensceneringsonderzoeken.

Het toegepaste metastasemodel is sitespecifiek, wat betekent dat de ratten uitsluitend uitzaaiingen ontwikkelen in hun rechterachterbeen. De tumor-take rate van het model is 60%-80%, waarbij macrometastasen zichtbaar worden in magnetic resonance imaging (MRI) en positron emissietomografie/computertomografie (PET/CT) in een subset van dieren 30 dagen na inductie, terwijl een tweede deel van de dieren geen tumorgroei vertoont.

Uitgaande van beeldonderzoeken die op een eerder tijdstip zijn verworven, beschrijft dit protocol de extractie van kenmerken die wijzen op weefselvasculaireisatie gedetecteerd door MRI, glucosemetabolisme door PET/CT, en de daaropvolgende bepaling van de meest relevante functies voor de voorspelling van macrometastatische ziekte. Deze functies worden vervolgens ingevoerd in een modelgemiddelde neurale netwerk (avNNet) om de dieren te classificeren in een van de twee groepen: een die uitzaaiingen zal ontwikkelen en de andere die geen tumoren zal ontwikkelen. Het protocol beschrijft ook de berekening van standaard diagnostische parameters, zoals algehele nauwkeurigheid, gevoeligheid, specificiteit, negatieve / positieve voorspellende waarden, waarschijnlijkheidsverhoudingen en de ontwikkeling van een ontvanger bedrijfskenmerk. Een voordeel van het voorgestelde protocol is de flexibiliteit, omdat het gemakkelijk kan worden aangepast om een overvloed aan verschillende ML-algoritmen te trainen met aanpasbare combinaties van een onbeperkt aantal functies. Bovendien kan het worden gebruikt om verschillende problemen in oncologie, infectie en ontsteking te analyseren.

Introduction

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Het doel van dit protocol is om verschillende functionele beeldvormingsparameters van MRI en PET/CT te integreren in een modelgemiddeld neuraal netwerk (avNNet) ML-algoritme. Dit algoritme voorspelt de groei van macrometastasen in een ratmodel van botmetastasen van borstkanker op een vroeg moment, wanneer macroscopische veranderingen in het bot nog niet zichtbaar zijn.

Voorafgaand aan de groei van macrometastasen treedt een beenmerginvasie van verspreide tumorcellen op, meestal aangeduid als micrometastatische ziekte1,2. Deze eerste invasie kan worden beschouwd als een vroege stap in uitgezaaide ziekte, maar wordt meestal gemist tijdens conventionele enscenering onderzoeken3,4. Hoewel de thans beschikbare beeldvormingsmodaliteiten geen beenmergmicro-invasie kunnen detecteren wanneer ze alleen worden gebruikt, is aangetoond dat een combinatie van beeldvormingsparameters die informatie opleveren over vascularisatie en metabole activiteit beterpresteren 5. Dit complementaire voordeel wordt bereikt door het combineren van verschillende beeldvormingsparameters in een avNNet, dat is een ML-algoritme. Een dergelijke avNNet zorgt voor de betrouwbare voorspelling van bot macrometastasen vorming voordat er zichtbare metastasen aanwezig zijn. Daarom kan de integratie van beeldvormingsbiomarkers in een avNNet dienen als surrogaatparameter voor beenmergmicro-invasie en vroege gemetastasure ziekte.

Voor de ontwikkeling van het protocol werd een eerder beschreven model van botmetastasen met borstkanker bij naakte ratten gebruikt6,7,8. Het voordeel van dit model is de site-specificiteit, wat betekent dat de dieren benige metastasen uitsluitend ontwikkelen in hun rechterachterbeen. Echter, de tumor-take rate van deze aanpak is 60%-80%, dus een aanzienlijk aantal van de dieren ontwikkelen geen uitzaaiingen tijdens de studie. Met behulp van beeldvormingsmodaliteiten zoals MRI en PET/CT is de aanwezigheid van metastasen vanaf dag 30 nainjectie (PI) aantoonbaar. Op eerdere punten (bijvoorbeeld 10 PI) maakt beeldvorming geen onderscheid tussen dieren die uitgezaaide ziekten zullen ontwikkelen en die niet (figuur 1).

Een avNNet getraind op functionele imaging parameters verworven op dag 10 PI, zoals beschreven in het volgende protocol, betrouwbaar voorspelt of sluit de groei van macrometastasen binnen de volgende ~ 3 weken. Neurale netwerken combineren kunstmatige knooppunten binnen verschillende lagen. In het studieprotocol vertegenwoordigen de functionele beeldvormingsparameters voor beenmergbloedtoevoer en metabole activiteit de onderste laag, terwijl de voorspelling van maligniteit de bovenste laag vertegenwoordigt. Een extra tussenlaag bevat verborgen knooppunten die zijn verbonden met zowel de boven- als de onderste laag. De sterkte van de verbindingen tussen de verschillende knooppunten wordt bijgewerkt tijdens de training van het netwerk om de respectieve classificatietaak met hoge nauwkeurigheid uit te voeren9. De nauwkeurigheid van een dergelijk neuraal netwerk kan verder worden verhoogd door middeling van de uitgangen van verschillende modellen, wat resulteert in een avNNet10.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Protocol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Alle zorg- en experimentele procedures werden uitgevoerd in overeenstemming met de nationale en regionale wetgeving inzake dierenbescherming en alle dierprocedures werden goedgekeurd door de duitse staatsregering (referentienummer 55.2 DMS-2532-2-228).

1. Inductie van botmetastasen van borstkanker in het rechterachterbeen van naakte ratten

OPMERKING: Elders is een gedetailleerde beschrijving gepubliceerd van de inductie van botmetastasen bij naakte ratten6,8. De meest relevante stappen worden hieronder gepresenteerd.

  1. Cultuur MDA-MB-231 menselijke borstkankercellen in RPMI-1640, aangevuld met 10% foetale kalfsserum (FCS). Houd de cellen onder standaard omstandigheden (37 °C, 5% CO2)en doorsnee de cellen 2-3 keer per week.
  2. Was bijna-confluent MDA-MB-231 cellen met 2 mM EDTA in fosfaat-gebufferde zoutoplossing (PBS), en maak de cellen vervolgens los met 0,25% trypsine. Bepaal de celconcentratie met de kamer van een Neubauer en zet deze opnieuw op in 200 μL RPMI-1640 bij een concentratie van 1,5 x 105 cellen/200 μL.
  3. Gebruik 6-8 weken oude naaktratten en bewaar ze onder pathogene, gecontroleerde omstandigheden (21 °C ± 2 °C kamertemperatuur, 60% vochtigheid en 12 h lichtdonker ritme). Bied autoclaved feed en water ad libitum.
  4. Voor het uitvoeren van de operatie, injecteer een pijnstillend medicijn (bijvoorbeeld Carprofen 4 mg/kg) onderhuids. Verdoes ratten met een isoflurane (1-1,5 vol%) /zuurstofmengsel met een stroomsnelheid van 2 L/min. Controleer de verdovingsdiepte door teen knijpen.
  5. Voor de operatie, gebruik maken van een operatiemicroscoop met een 16x vergroting.
  6. Voer een snede van 2-3 cm uit in het rechter inguinale gebied van de rat. Ontleed alle slagaders in het rechter inguinale gebied, inclusief de dijbeenslagader (FA), de oppervlakkige epigastrische slagader (SEA), de dalende geniculaire slagader (DGA), de popliteale slagader (PA) en de saphenous slagader (SA). Plaats twee verwijderbare clips op de FA: een proximale aan het begin van de ZEE, en een andere direct proximaal aan het begin van de DGA.
  7. Ligate het distale gedeelte van de SEA. Voer een snede uit van de sea-wand en steek een naald met een diameter van 0,3 mm in de SEA. Sluit een spuit met de celsuspensie van stap 1.2 op de naald. Verwijder de distale clip van de FA en knip de SA in plaats daarvan.
  8. Injecteer langzaam de MDA-MB-231 celsuspensie van stap 1.2 (1,5 x 105 cellen/200 μL) in de SEA. Verwijder de naald, ligate de SEA en verwijder de slagaderclips. Sluit de wond met chirurgische clips en beëindig anesthesie. Controleer de dieren dagelijks om de tumorgrootte en enig bewijs van pijn te beoordelen.

2. Beeldvorming van magnetische resonantie (MRI)

OPMERKING: Voor een gedetailleerde beschrijving van MRI-procedures, zie Bäuerle et al.11.

  1. Voer MRI 10 dagen PI uit met behulp van een speciale experimentele scanner (zie Tabel van Materialen)of een menselijk MR-systeem met een geschikte dierenspoel.
  2. Verdoven de rat met een isoflurane (1-1,5 vol. %)/zuurstofmengsel zoals hierboven beschreven. Plaats een katheter in de staart van de rat ader en tape het aan de staart. Sluit een spuit aan met het contrastmiddel (0,1 mmol/kg Gd-DTPA in ongeveer 0,5 mL).
  3. Plaats de verdoofde rat in het MR-systeem. Zoek het distale dijbeen en het proximale scheenbeen van het rechterachterbeen in een anatomische sequentie (bijvoorbeeld T2-gewogen turbo spin echo sequentie; TR = 8.654 ms; TE = 37 ms; matrix 320 x 272; FOV = 65 mm x 55 mm; plakdikte = 1 mm; scantijd 11:24 min).
  4. Bepaal de plakjes die het distale dijbeen en het proximale scheenbeen van het rechterachterbeen bedekken en start de DCE-MRI-sequentie (bijvoorbeeld snelle lage hoek schotvolgorde; TR = 3,9 ms; TE = 0,88 ms; matrix = 256 x 216; FOV = 65 x 54 mm2; plakdikte = 1 mm; 8 plakjes; 100 tijdstippen; scantijd = 8:25 min). Na 30 s, beginnen met het injecteren van de contrast agent over een periode van 10 s.
    LET OP: De totale tijd om een MRI-onderzoek uit te voeren is ongeveer 20 min per dier.

3. Positron emissietomografie/computertomografie (PET/CT)

OPMERKING: Voor een gedetailleerde beschrijving van de PET-procedures, zie Cheng op al.12.

  1. Voer PET/CT-beeldvorming uit 10 dagen PI met behulp van een speciale experimentele scanner (zie Tabel van materialen).
  2. Houd de dieren vast voorafgaand aan de beeldvorming. Verdoven de rat zoals beschreven in stap 2.2 en steek een katheter in de staartader zoals hierboven beschreven.
  3. Injecteer 6 MBq van 18F-Fluorodeoxyglucose(18F-FDG) in de staartader en wacht ~30 min om de tracer goed te kunnen verdelen.
  4. Voer een CT-acquisitie uit (buisspanning = 80 kV, buisstroom = 500 μA, isotropische resolutie = 48,9 μm, duur = 10 min).
  5. Voer een statische PET-acquisitie uit (lager/hoger discriminerend niveau = 350/650 keV; tijdvenster = 3.438 ns; duur = 15 min).

4. Alternatieve beeldvormingsstrategieën

  1. Voor een vroege beoordeling van MDA-MB-231 cellen in het achterbeen, inentingscellen 1,5 x 105 gelabelde cellen /200 μL voor bioluminescentie (d.w.z. cellen die luciferine, MDA-MB-231-LUC13) of fluorescentiebeeldvorming uitdrukken (d.w.z. cellen die groen of rood fluorescerend eiwit uitdrukken, MDA-MB-231-GFP/RFP13). Gebruik het systeem voor preklinische optische beeldvorming om intraosseous MDA-MB-231 cellen te detecteren na tumorcelinenting14.
  2. Voer experimentele echografie uit met behulp van een speciale scanner na intraveneuze injectie van microbellen om morfologische en functionele parameters van vascularisatie af te leiden die vergelijkbaar zijn met MRI7.

5. MRI-analyse

  1. Gebruik een DICOM viewer15 met een DCE Plugin16 en laad de DCE-reeks in 4D-modus door te klikken op de knopImporterenin het bovenste menu, de DICOM-map met de MR-afbeeldingen van stap 2.4 te selecteren en in het bovenste menu op "4D-viewer" te klikken.
  2. Plaats een cirkelvormig 2-dimensionaal interessegebied (ROI), met een doelgrootte van 1,5 mm2, in het beenmerg van de proximale scheenschacht van het rechterachterbeen, bij voorkeur met behulp van afbeeldingsnummers 4 of 5 uit de reeks bestaande uit 8 beelden, omdat deze middenbeelden stabielere resultaten opleveren.
  3. Start de DCE-plug-in in het bovenste menu, selecteer "Relatieve verbetering" in het veld "Plottype" en definieer het basislijnbereik van tijdspunten 1 tot 5 door deze getallen in de respectievelijke velden te typen. Exporteer de analyse als een .txt-bestand met de desbetreffende knop en kies "DCEraw.txt" als bestandsnaam.
  4. Open RStudio17 en laad het meegeleverde DCE-Script.R-bestand via het menu "Bestand" door "Bestand openen" te selecteren. Voer het hele script uit door "Code" te selecteren, vervolgens 'Regio uitvoerenen vervolgensAlles uitvoeren'in het menu. Kopieer de uitvoer naar het meegeleverde sjabloonbestand met de naam "ImagingFeatures.xlsx" (figuur 2).
  5. In de DICOM viewer, plaats een tweede ROI in de rugspier van het dier en herhaal stappen 5.2–5.4 om de spier DCE metingen voor normalisatie doeleinden te verkrijgen. Binnen de spreadsheet "ImagingFeatures.xlsx" worden de respectievelijke botmetingen automatisch gedeeld door de respectievelijke spiermetingen voor normalisatiedoeleinden.
  6. Herhaal stap 5.1–5.5 voor alle dieren en vul de spreadsheet in.

6. PET/CT-analyse

  1. Open de PET/CT-analysesoftware en importeer de verkregen gegevens in stap 3 door op "Bestand" te klikken, gevolgd door "Handmatig importeren". Markeer de ct.img.hd en de pet.img.hdr-bestanden. Klik op' Openen'en selecteer Allesimporteren.
  2. Open de datasets door "Algemene analyse" te selecteren, gevolgd door "OK".
  3. Selecteer "ROI Quantification", gevolgd door "Create", en vervolgens "Maak een ROI op basis van een sjabloon". Plaats een 2-dimensionale ROI van ongeveer 4 mm x 6 mm in het beenmerg van de proximale scheenschacht van het rechterachterbeen.
  4. Selecteer "ROI's (Target 1 overlay)en schrijf gemiddelde, minimum- en maximumwaarden in Bq/mL op.
  5. Bereken de maximale gestandaardiseerde opnamewaarde (SUVmax):Verdeel de maximale waarde (Bq/mL) door de geïnjecteerde activiteit en vermenigvuldig het resultaat met het gewicht van het dier in grammen. Voer het resultaat in de spreadsheet in (figuur 2).

7. Het bepalen van de tumor-take rate

  1. Om tumorgroei in het rechter achterbeen te diagnosticeren, herhaalT UT en PET/CT-beeldvorming op dag 30 PI, zoals hierboven beschreven.
    OPMERKING: Tumoren zullen duidelijk zichtbaar zijn op dag 30 PI en zijn voorzien van T2w-hyperintense laesies en duidelijke contrastverbetering in MRI, samen met een duidelijk verhoogde SUVmax in PET / CT. Volgens eerdere experimenten zal 60%-80% van de dieren uitzaaiingen ontwikkelen in hun rechterachterbeen.
  2. Vul de spreadsheet door het toevoegen van een extra "Tumor" kolom en voer "1" voor elk dier dat metastasen presenteert, en "0" voor elk dier zonder zichtbare tumor last (Figuur 2). Sla de spreadsheet op als 'ImagingFeatures.xlsx' in de map Downloads.

8. Selectie van functies

  1. Als u de meest relevante functies wilt bepalen voor het voorspellen van toekomstige tumorgroei, importeert u de spreadsheet in een open-source gegevensvisualisatie, machine learning en toolkit18voor gegevensmining.
  2. Teken de bestandsubroutine uit het menu Gegevens naar de werkruimte aan de rechterkant en dubbelklik erop. Laad de spreadsheet door op het pictogramMapte klikken en het bestand 'ImagingFeatures.xlsx' te selecteren. Selecteer het werkblad' Exporteren' en wijs het doelattribuut toe aan de variabele "Tumor". Wijs de functieOverslaantoe aan het dierennummer (figuur 3).
  3. Teken de subroutine "Rang" uit het menu Gegevens naar de werkruimte en verbind de subroutines" Bestand" en "Rang" door een lijn tussen hen te tekenen.
  4. Open de subroutine" Rang" door dubbel op het pictogram te klikken en selecteer het "Information Gain" algoritme19.
  5. Gebruik van de vijf verworven parameters de top drie voor verdere analyses (SUVmax,PE en AUC).
    Opmerking: Deze parameters weerspiegelen metabole activiteit (SUVmax)en weefsel vascularisatie (PE en AUC).

9. ML-analyse

  1. Open RStudio 3.4.117 en laad het meegeleverde TrainModel.R-Script via het menu "Bestand".
  2. Installeer de vereiste bibliotheken (dit hoeft maar één keer te worden gedaan) door te typen: install.packages(c("caret", "readxl", "pROC", "RcmdrPlugin.EZR", "ggplot2"))
  3. Als u de vereiste bibliotheken wilt laden en de map Downloads wilt instellen als de werkmap, selecteert u de regels 3–5 in het TrainModel.R-script.
  4. Voer de geselecteerde code uit door in het menu op' Code' te klikken en vervolgens 'Geselecteerde regel(en) uitvoeren'.

10. Training van een avNNet ML algoritme

  1. Als u een avNNet-algoritme wilt trainen, selecteert u de lijnen 8–39 in het TrainModel.R-Script (zie stap 9.1).
  2. Voer de geselecteerde code uit door in het menu op' Code' te klikken en vervolgens 'Geselecteerde regel(en) uitvoeren'.

11. De resultaten van het ML-algoritme analyseren

  1. Als u standaardparameters van diagnostische nauwkeurigheid (gevoeligheid, specificiteit, positieve en negatieve voorspellende waarden en waarschijnlijkheidsverhoudingen) wilt beoordelen, selecteert u de lijnen 41–50 uit het TrainModel.R-Script.
  2. Voer de geselecteerde code uit door in het menu op' Code' te klikken en vervolgens 'Geselecteerde regel(en) uitvoeren'.

12. Het vergelijken van de receiver operating characteristic (ROC) curve van het definitieve model met de ROC-krommen van de samenstellende parameters

  1. Als u de tests van DeLong wilt uitvoeren om de ROC-curve van het model te vergelijken met de ROC-curven van de samenstellende parameters, selecteert u de lijnen 52-62 uit het TrainModel.R-Script (zie stap 9.1).
  2. Voer de geselecteerde code uit door in het menu op' Code' te klikken en vervolgens 'Geselecteerde regel(en) uitvoeren'.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Results

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

De ratten herstelden snel van de operatie en injectie van de MDA-MB-231 borstkankercellen en werden vervolgens onderworpen aan MR- en PET/CT-beeldvorming op dag 10 en 30 PI(figuur 1). Een representatieve DCE-analyse van het rechter proximale tibia van een rat wordt gepresenteerd in figuur 2A. De DCE raw metingen werden opgeslagen door de knopExporterente selecteren en "DCEraw.txt" als bestandsnaam te kiezen.

Latere be...

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Discussion

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

ML-algoritmen zijn krachtige tools die worden gebruikt om verschillende voorspellende functies in een gecombineerd model te integreren en een nauwkeurigheid te verkrijgen die groter is dan die van de afzonderlijke bestanddelen wanneer ze alleen worden gebruikt. Toch is het werkelijke resultaat afhankelijk van een aantal kritieke stappen. Ten eerste is het gebruikte ML-algoritme een cruciale factor, omdat verschillende ML-algoritmen verschillende resultaten opleveren. Het algoritme dat in dit protocol wordt gebruikt is ee...

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Disclosures

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

De auteurs verklaren geen belangenconflict. De financiers hadden geen rol in het ontwerp van de studie; bij het verzamelen, analyseren of interpreteren van gegevens; in het schrijven van het manuscript, of in het besluit om de resultaten te publiceren.

Acknowledgements

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Dit werk werd ondersteund door de German Research Foundation (DFG, Collaborative Research Centre CRC 1181, subproject Z02; Prioriteitsprogramma μBone, projecten BA 4027/10-1 en BO 3811), inclusief extra ondersteuning voor de scanapparaten (INST 410/77-1 FUGG en INST 410/93-1GG FU), en door het Emerging Fields Initiative (EFI) "Big Thera" van de Friedrich-Alexander-University Erlangen-Nürnberg.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
Binocular Operating MicroscopeLeicaNA
ClinScan MR SystemBrukerNA
DICOM ViewerHorosNAwww.horosproject.org
Excel: SpreadsheetMicrosoftNA
FCSSigmaF2442-500ML
GadovistBayer-ScheringNA
Inveon PET/CTSiemensNA
Inveon Research Workplace SoftwareSiemens Healthcare GmbHNA
IVIS SpectrumPerkinElmerNA
MDA-MB-231 human breast cancer cellsAmerican Type Culture CollectionN/A
Open-source data visualization, machine learning and data mining toolkit.Orange3, University of LjubljanaNAhttps://orange.biolab.si/
RPMI-1640Invitrogen/ThermoFisher11875093
TrypsinSigma9002-07-7
Vevo 3100VisualSonicsNA

References

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. D'Oronzo, S., Brown, J., Coleman, R. The role of biomarkers in the management of bone-homing malignancies. Journal of Bone Oncology. 9, 1-9 (2017).
  2. Ellmann, S., Beck, M., Kuwert, T., Uder, M., Bäuerle, T. Multimodal imaging of bone metastases: From preclinical to clinical applications. Journal of Orthopaedic Translation. 3 (4), 166-177 (2015).
  3. Braun, S., Pantel, K. Clinical significance of occult metastatic cells in bone marrow of breast cancer patients. The Oncologist. 6 (2), 125-132 (2001).
  4. Braun, S., Rosenberg, R., Thorban, S., Harbeck, N. Implications of occult metastatic cells for systemic cancer treatment in patients with breast or gastrointestinal cancer. Seminars in surgical oncology. 20 (4), 334-346 (2001).
  5. Ellmann, S., et al. Prediction of early metastatic disease in experimental breast cancer bone metastasis by combining PET/CT and MRI parameters to a Model-Averaged Neural Network. Bone. 120, 254-261 (2018).
  6. Bäuerle, T., Komljenovic, D., Berger, M. R., Semmler, W. Multi-modal imaging of angiogenesis in a nude rat model of breast cancer bone metastasis using magnetic resonance imaging, volumetric computed tomography and ultrasound. Journal of Visualized Experiments. (66), e4178(2012).
  7. Merz, M., Komljenovic, D., Semmler, W., Bäuerle, T. Quantitative contrast-enhanced ultrasound for imaging antiangiogenic treatment response in experimental osteolytic breast cancer bone metastases. Investigative Radiology. 47 (7), 422-429 (2012).
  8. Bäuerle, T., et al. Characterization of a rat model with site-specific bone metastasis induced by MDA-MB-231 breast cancer cells and its application to the effects of an antibody against bone sialoprotein. International Journal of Cancer. 115 (2), 177-186 (2005).
  9. Patel, J., Goyal, R. Applications of Artificial Neural Networks in Medical Science. Current Clinical Pharmacology. 2 (3), 217-226 (2008).
  10. Naftaly, U., Intrator, N., Horn, D. Optimal ensemble averaging of neural networks. Network: Computation in Neural Systems. 8 (3), 283-296 (1997).
  11. Bäuerle, T., Merz, M., Komljenovic, D., Zwick, S., Semmler, W. Drug-induced vessel remodeling in bone metastases as assessed by dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging and vessel size imaging: A longitudinal in vivo study. Clinical Cancer Research. 16 (12), 3215-3225 (2010).
  12. Cheng, C., et al. Evaluation of treatment response of cilengitide in an experimental model of breast cancer bone metastasis using dynamic PET with 18F-FDG. Hellenic Journal of Nuclear Medicine. 14 (1), 15-20 (2011).
  13. Marturano-Kruik, A., et al. Human bone perivascular niche-on-a-chip for studying metastatic colonization. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 115 (6), 1256-1261 (2018).
  14. Sonntag, E., et al. In vivo proof-of-concept for two experimental antiviral drugs, both directed to cellular targets, using a murine cytomegalovirus model. Antiviral Research. 161, 63-69 (2019).
  15. Horos - Free DICOM Medical Image Viewer | Open-Source. , Available from: https://www.horosproject.org/ (2015).
  16. DCE Tool Plugin. , Available from: http://kyungs.bol.ucla.edu/software/DCE_tool/DCE_tool.html (2020).
  17. RStudio Team RStudio: Inteegrated Development for R. , Available from: https://rstudio.com (2015).
  18. Demšar, J., et al. Orange: Data Mining Toolbox in Python. Journal of Machine Learning Research. 14, 2349-2353 (2013).
  19. Saeys, Y., Inza, I., Larrañaga, P. A review of feature selection techniques in bioinformatics. Bioinformatics. 23 (19), 2507-2517 (2007).
  20. Kuhn, M. CRAN - Package caret. , Available from: https://cran.r-project.org/web/packages/caret/index.html (2016).
  21. Chen, T., et al. CRAN: Package xgboost - Extreme Gradient Boosting. , Available from: https://cran.r-project.org/web/packages/xgboost/ (2019).
  22. Available Models | The caret Package. , Available from: http://topepo.github.io/caret/available-models.html (2020).
  23. Fernández-Delgado, M., Cernadas, E., Barro, S., Amorim, D., Fernández-Delgado, A. Do we Need Hundreds of Classifiers to Solve Real World Classification Problems. Journal of Machine Learning Research. 15, 3133-3181 (2014).
  24. Hira, Z. M., Gillies, D. F. A Review of Feature Selection and Feature Extraction Methods Applied on Microarray Data. Advances in Bioinformatics. 2015, 198363(2015).
  25. Sánchez-Maroño, N., Alonso-Betanzos, A., Tombilla-Sanromán, M. Filter methods for feature selection - A comparative study. Lecture Notes in Computer Science (including subseries Lecture Notes in Artificial Intelligence and Lecture Notes in Bioinformatics). 4881, 178-187 (2007).
  26. Cawley, G. C., Talbot, N. L. C. C. Fast exact leave-one-out cross-validation of sparse least-squares support vector machines. Neural Network. 17 (10), 1467-1475 (2004).
  27. Forghani, R., et al. Radiomics and Artificial Intelligence for Biomarker and Prediction Model Development in Oncology. Computational and Structural Biotechnology Journal. 17, 995-1008 (2019).
  28. Jaffe, C. C. Measures of response: RECIST, WHO, and new alternatives. Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology. 24 (20), 3245-3251 (2006).
  29. Lambin, P., et al. Radiomics: Extracting more information from medical images using advanced feature analysis. European Journal of Cancer. 48 (4), 441-446 (2012).
  30. Gillies, R. J., Kinahan, P. E., Hricak, H. Radiomics: Images are more than pictures, they are data. Radiology. 278 (2), 563-577 (2016).
  31. Nioche, C., et al. Lifex: A freeware for radiomic feature calculation in multimodality imaging to accelerate advances in the characterization of tumor heterogeneity. Cancer Research. 78 (16), 4786-4789 (2018).
  32. Ellmann, S., et al. Application of machine learning algorithms for multiparametric MRI-based evaluation of murine colitis. PLOS ONE. 13 (10), 0206576(2018).

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Reprints and Permissions

Request permission to reuse the text or figures of this JoVE article

Request Permission

Tags

Machine Learning AlgorithmsBone Metastases DetectionExperimental Rat ModelMRI PET CT ImagingFeature ExtractionModel Averaged Neural NetworkDiagnostic Accuracy ParametersReceiver Operating CharacteristicDCE AnalysisStandardized Uptake Value

Related Articles