Methodenartikel

Gemakkelijke toegang tot alifatische sulfonamiden met behulp van sulfamoylchloriden onder activering door zichtbaar licht

2.2K weergaven

⸱

DOI:

10.3791/61384

⸱

28 juli 2020

 ,  ,  , 
1Chemistry Research Laboratory, University of Oxford, 2Discovery Chemistry, Janssen Research and Development

In dit artikel

Samenvatting

Hier wordt een protocol gepresenteerd voor de gemakkelijke synthese van alifatische sulfonamiden met behulp van sulfamoylchloriden, (TMS)3SiH en Eosin Y onder bestraling met blauw licht.

Samenvatting

Sulfonamiden zijn veel voorkomende motieven in op de markt gebrachte medicijnen en natuurlijke producten. Hun synthese is van groot belang voor de farmaceutische industrie, vanwege hun unieke biologische eigenschappen. Onlangs zijn er verschillende methoden voor de synthese van arylsulfonamiden ontwikkeld, maar er is weinig moeite gedaan om eenstapsmethoden te ontwikkelen om toegang te krijgen tot sulfonamiden geflankeerd door twee alkylgroepen. Dit protocol beschrijft een praktische en gemakkelijke methode voor de netto hydrosulfamoylering van elektronendeficiënte alkenen met behulp van sulfamoylchloriden als radicale precursoren onder blauwlichtactivering. Deze praktische en kosteneffectieve methodologie wordt uitgevoerd in aanwezigheid van de metaalvrije fotokatalysator Eosin Y en gebruikt licht als een schone en spoorloze energiebron. De procedure is schaalbaar, vertoont een brede functionele groepstolerantie en kan worden toegepast voor functionalisering in een laat stadium. Alle reagentia die in dit protocol worden gebruikt, zijn in de handel verkrijgbaar. Eenvoudige reactie-instelling, de afwezigheid van bewerking en gemakkelijke zuivering tonen het gemak van dit protocol aan. De reactie kan het beste worden toegepast op elektronendeficiënte alkenen.

Inleiding

In de afgelopen decennia zijn sulfonamiden voorgekomen in een breed scala aan biologisch actieve moleculen en zijn ze veel voorkomende motieven in farmaceutische en landbouwchemicaliën 1,2. Aanvankelijk gebruikt voor antibacteriële doeleinden 3,4, is de toepassing van dit motief bij het ontdekken van geneesmiddelen uitgebreid tot tal van ziekten, waaronder kanker, CZS-aandoeningen, diabetes, dementie en HIV 5,6,7,8,9,10,11. Sulfonamiden vallen op als metabolisch stabiele bio-isosteren van carbonzuren en carboxamiden, waarbij de NH pKa afstembaar is door variërende substitutiepatronen 12,13,14,15.

Traditioneel worden sulfonamiden gesynthetiseerd door vervanging van een sulfonylchloride door een amine16,17. De synthese van sulfonylchloriden is vaak gebaseerd op een procedure die uit meerdere stappen bestaat en waarbij gebruik wordt gemaakt van zware omstandigheden, zoals sterke oxidanten. Hoewel er mildere eenstapsprotocollen voor de installatie van sulfonylchloride-tussenproducten zijn ontwikkeld18,19, is het ontwerp van een eenstapstransformatie om toegang te krijgen tot sulfonamiden zeer wenselijk.

In de afgelopen decennia zijn krachtige strategieën ontwikkeld voor de synthese van (hetero)arylsulfonamiden, met behulp van overgangsmetalen, fotoredoxkatalyse of organische katalysatoren 20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34. Desalniettemin blijft de eenstapssynthese van alifatische analogen onderbelicht 35,36,37,38,39,40. Een opmerkelijke uitzondering is de elektrochemische oxidatieve koppeling van amines en thiolen, gerapporteerd door Noël en collega's41. We waren geïnteresseerd in een complementaire functionaliseringsstrategie in een laat stadium, die de directe hechting van in de handel verkrijgbare sulfamoylchloriden aan goedkope olefinen mogelijk maakt om producten van netto hydrosulfamoylering onder activering van zichtbaar licht mogelijk te maken. Concreet vereist dit proces een in situ gegenereerd sulfamoylradicaal en een geschikte waterstofatoomdonor.

Voorlopige studies gaven aan dat de directe reductie van één elektron van N,N-dimethylsulfamoylchloride (Erood = -1,59 V versus verzadigde calomelelektrode (SCE) in MeCN)42 een grotere uitdaging is dan voor methaansulfonylchloride (Erood = -1,30 V versus SCE in MeCN)43, een observatie die de identificatie van een alternatieve activeringswijze voor het genereren van sulfamoylradicalen aanmoedigt. Geïnspireerd door het werk van Chatgilialoglu in 198844, geloofden we dat tris(trimethylsilyl)silaan zowel kan fungeren als een silylradicale bron die in staat is sulfamoylchloriden te activeren, als als de waterstofatoomdonor. Bestraling met blauw licht is essentieel om deze reactie te laten verlopen, terwijl Eosine Y gunstig is, maar niet essentieel.

Deze praktische en kosteneffectieve eenstapsmethode verdraagt tal van functionele groepen, waardoor toegang wordt geboden tot een breed scala aan nieuwe alkylsulfonamiden, waaronder complexe sulfonamide-bevattende cyclobutyl-spirooxindolen, die allemaal waardevolle bouwstenen zijn voor de ontdekking van geneesmiddelen. Als onderdeel van de uitdagingen waarmee industrieën worden geconfronteerd die operationeel complexe, overontwikkelde en kostbare processen willen vermijden, is deze transformatie niet gevoelig voor zuurstof of vocht, maakt gebruik van een metaalvrije fotokatalysator en is operationeel eenvoudig. Bovendien maakt het gebruik van blauw licht als initiator voor deze chemische transformatie dit protocol groen en duurzaam.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Protocol

LET OP: Alle chemicaliën die in dit protocol worden gebruikt, moeten met zorg worden behandeld. Lees aandachtig de veiligheidsinformatiebladen (MSDS) van oplosmiddelen en reagentia die in dit protocol worden gebruikt. (TMS)3SiH, dimethylsulfamoylchloride, MeCN, EtOAc en silica blijken giftig, bijtend, irriterend, kankerverwekkend en ontvlambaar te zijn. Standaard veiligheidsmaatregelen in laboratoria zijn relevant voor de omgang met die chemicaliën. Alle manipulaties moeten worden uitgevoerd in een geventileerde laboratoriumzuurkast en het gebruik van geschikte persoonlijke beschermingsmiddelen (PBM), waaronder laboratoriumjas, veiligheidsbril en nitrilhandschoenen is verplicht.

1. Hydrosulfamoylering van elektronendeficiënte alkenen

  1. Voeg een magnetische roerstaaf toe aan een injectieflacon van 7 ml.
  2. Weeg 73,5 mg N-fenylacrylamide (0,50 mmol, 1,0 equivalent) en 1,7 mg fotokatalysator Eosine Y (0,0025 mmol, 0,5 mol%) af en voeg beide toe aan dezelfde injectieflacon.
  3. Voeg achtereenvolgens 3,0 ml MeCN, 309 μl (TMS)3SiH (1,0 mmol, 2,0 equivalent) en 134 μl N,N-dimethylsulfamoylchloride (1,25 mmol, 2,5 equivalent) toe met een spuit. Sluit de injectieflacon af met een schroefdop.
  4. Plaats de injectieflacon in de fotobox die is uitgerust met een blauwe LED-lamp van 18 W (λ = 450 nm) en een ventilator.
  5. Roer de emulsie krachtig door bij 1.000 tpm gedurende 4 uur.

2. Monitoring van de conversie van het uitgangsmateriaal door middel van dunnelaagchromatografie (TLC)

  1. Los 1 mg N-fenylacrylamide op in 1 ml dichloormethaan (DCM). Proef deze oplossing op de TLC-plaat (linker en middelste punt).
  2. Monster een aliquoot van 50 μl van het reactiemengsel en breng dit over in een injectieflacon van 1,5 ml met 50 μl DCM. Proef deze oplossing op de TLC-plaat (middelste en rechter plek).
  3. Voeg een oplosmiddelmengsel van pentaan en ethylacetaat (eluent: 80/20 pentaan/ethylacetaat) toe aan een TLC-kamer.
  4. Laat de TLC-plaat in de kamer draaien totdat het oplosmiddelfront zich op 0.5 cm afstand van de bovenkant van de plaat bevindt.
  5. Haal de plaat uit de kamer, droog deze aan de lucht en stel de plaat bloot aan UV-licht (λ = 254 nm) onder een lamp (Rf-waarden : Uitgangsmateriaal = 0,4; Product = 0,2).

3. Opwerken en zuiveren

  1. Breng het reactiemengsel over in een rondbodemkolf van 25 ml en concentreer het mengsel onder verminderde druk met behulp van een roterende verdamper (150 tpm; tot 20 mbar) die is uitgerust met een waterbad dat tot 40 °C wordt verwarmd om ruwe olie te verkrijgen.
  2. Conditioneer een silicakolom (poriegrootte 60 Å, deeltjesgrootte 230-400 mesh, 12 g) door 60 ml pentaan via een spuit door de kolom te leiden.
  3. Verdun de ruwe olie in 2 ml DCM en breng de oplossing over op de kolom.
  4. Voer een gradiënt-elutie uit op de geautomatiseerde kolom (EtOAc in pentaan 0/100 tot 100/0 gedurende 20 minuten) en controleer met UV-VIS (254 nm) om de verbindingen te elueren.
  5. Verzamel de fracties in reageerbuisjes en controleer de verzamelde fracties door middel van TLC (zie rubriek 2).
  6. Bemonstering van de verzamelde fracties op een TLC-plaat.
  7. Laat de TLC-plaat in de kamer draaien totdat het oplosmiddelfront bijna de bovenkant van de plaat heeft bereikt en vergelijk de Rf-waarden (zie stap 2.5).
  8. Verzamel de gewenste fracties zoals bepaald door de TLC-analyse en concentreer de oplossing onder verminderde druk op een roterende verdamper (150 tpm; minder dan 20 mbar) die is uitgerust met een waterbad dat tot 40 °C is verwarmd.
  9. Los 5 mg van het product op in 0,6 ml CDCl3 en voeg deze oplossing toe aan een buis voor nucleaire magnetische resonantiespectroscopie (NMR).
  10. Voer een NMR van 1uur en een NMR van 13C uit en vergelijk de spectra met de onderstaande informatie.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Resultaten

De sequentie produceerde het gewenste gehydrosulfamoyleerde product met een opbrengst van 83% (106 mg, 0,41 mmol) als een gebroken witte vaste stof. De structuur en zuiverheid kunnen worden beoordeeld aan de hand van 1H en 13C NMR-spectra (Figuur 1, Figuur 2). Meer specifiek, in de NMR van 1H en 13C, zijn het verdwijnen van twee karakteristieke alkeenpieken en het verschijnen van twee ...

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Discussie

Dit operationeel eenvoudige protocol maakt gebruik van in de handel verkrijgbare substraten. Stikstofatmosfeer en strikte watervrije omstandigheden zijn niet vereist om de reactie met hoge opbrengsten te laten verlopen, wat het gemak van dit protocol aantoont. Deze reacties zijn vaak binnen 4 uur bij kamertemperatuur voltooid, hoewel sommige minder reactieve sulfamoylchloriden extra tijd nodig hadden.

De afwezigheid van bewerking en het gemak van de zuiverings...

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Openbaarmakingen

De auteurs hebben niets te onthullen.

Dankbetuigingen

Dit project heeft financiering ontvangen van het onderzoeks- en innovatieprogramma Horizon 2020 van de Europese Unie in het kader van de Marie Skłodowska-Curie-subsidieovereenkomst nr. 721902.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel
NaamBedrijfCatalogusnummerOpmerkingen
AcetonitrileSigma Aldrich34851voor HPLC, ≥99,9%
Biotage#
Zwarte polypropyleen schroefdopFisherbrand15394789-
Blauwe LEDHepatoChemP201-18-2 450 nm 18W-
CapillairbuisSigma AldrichZ114960volume 5-25 µL
Eosine YSigma AldrichE4009Kleurstofgehalte ~99 %
EtOAcSigma Aldrich34858voor HPLC, ≥99,7%
GraceResolv LOK flash cartridgeGrace5171343
Magnetische roerstaafBiotage355543-
N,N-DimethylsulfamoylchlorideSigma AldrichD186252-
N-FenylacrylamideHomemade--
PentaanSigma Aldrich34956voor HPLC, ≥99,0%
Fotoredox BoxHepatoChemHCK1006-01-016-
TLC Silicagel 60 F254Merck105554aluminium vellen 20 x 20 cm
Tris(trimethylsilyl)silaanCombi-BlocksQF-2110-
Flesje houderHepatoChemHCK1006-01-020-
Flesje schroefdop glas 7mlSamcoT101/V3-

Referenties

  1. Feng, M., Tang, B., Liang, S. H., Jiang, X. Sulfur Containing Scaffolds in Drugs: Synthesis and Application in Medicinal Chemistry. Current Topics in Medicinal Chemistry. 16, 1200-1216 (2016).
  2. Drews, J. Drug discovery: a historical perspective. Science. 287, 1960-1964 (2000).
  3. Wainwright, M., Kristiansen, J. E. On the 75th anniversary of Prontosil. Dyes Pigments. 88, 231-234 (2011).
  4. Zaffiri, L., Gardner, J., Toledo-Pereyra, L. H. History of antibiotics. From Salvarsan to Cephalosporins. Journal of Investigative Surgery. 25, 67-77 (2012).
  5. Casini, A., Scozzafava, A., Mastrolorenzo, A., Supuran, C. T. Sulfonamides and Sulfonylated Derivatives as Anticancer Agents. Current Cancer Drug Targets. 2, 55-75 (2002).
  6. Shah, S. A., Rivera, G., Ashfaq, M. Recent Advances in Medicinal Chemistry of Sulfonamides. Rational Design as Anti-Tumoral, Anti-Bacterial and Anti-Inflammatory Agents. Mini-Reviews in Medicinal Chemistry. 13, 70-86 (2013).
  7. Smith, B. R., Eastman, C. M., Njardarson, J. T. Beyond C, H, O, and N! Analysis of the Elemental Composition of U.S. FDA Approved Drug Architectures. Journal of Medicinal Chemistry. 57, 9764-9773 (2014).
  8. Ilardi, E. A., Vitaku, E., Njardarson, J. T. Data-Mining for Sulfur and Fluorine: An Evaluation of Pharmaceuticals to Reveal Opportunities for Drug Design and Discovery. Journal of Medicinal Chemistry. 57, 2832-2842 (2014).
  9. Bag, S., et al. Sulfonamides as multifunctional agents for Alzheimer's disease. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 25, 626-630 (2015).
  10. Gao, H. D., Liu, P., Yang, Y., Gao, F. Sulfonamide-1,3,5-triazine–thiazoles: discovery of a novel class of antidiabetic agents via inhibition of DPP-4. RSC Advances. 6, 83438-83447 (2016).
  11. Apaydın, S., Török, M. Sulfonamide derivatives as multi-target agents for complex diseases. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 29, 2042-2050 (2019).
  12. Pinter, T., Jana, S., Courtemanche, R. J. M., Hof, F. Recognition Properties of Carboxylic Acid Bioisosteres: Anion Binding by Tetrazoles, Aryl Sulfonamides, and Acyl Sulfonamides on a Calix[4]arene Scaffold. The Journal of Organic Chemistry. 76, 3733-3741 (2011).
  13. Ballatore, C., Huryn, D. M., Smith, A. B. III Carboxylic Acid (Bio)Isosteres in Drug Design. ChemMedChem. 8, 385-395 (2013).
  14. Lassalas, P., et al. Structure Property Relationships of Carboxylic Acid Isosteres. Journal of Medicinal Chemistry. 59, 3183-3203 (2016).
  15. Şanli, N., Şanli, S., Özkan, G., Denizlic, A. Determination of pKa values of some sulfonamides by LC and LC-PDA methods in acetonitrile-water binary mixtures. Journal of the Brazilian Chemical Society. 21, 1952-1960 (2010).
  16. Bahrami, K., Khodaei, M. M., Soheilizad, M. Direct Conversion of Thiols to Sulfonyl Chlorides and Sulfonamides. The Journal of Organic Chemistry. 74, 9287-9291 (2009).
  17. Veisi, H., Ghorbani-Vaghei, R., Hemmati, S., Mahmoodi, J. Convenient One-Pot Synthesis of Sulfonamides and Sulfonyl Azides from Thiols Using N-Chlorosuccinimide. Synlett. 16, 2315-2320 (2011).
  18. Rawner, T., Knorn, M., Lutsker, E., Hossain, A., Reiser, O. Synthesis of Trifluoromethylated Sultones from Alkenols Using a Copper Photoredox Catalyst. The Journal of Organic Chemistry. 81, 7139-7147 (2016).
  19. Bagal, D. B., et al. Trifluoromethylchlorosulfonylation of Alkenes:Evidence for an Inner-Sphere Mechanism by a Copper Phenanthroline Photoredox Catalyst. Angewandte Chemie International Edition. 54, 6999(2015).
  20. Yin, J., Buchwald, S. L. Palladium-Catalyzed Intermolecular Coupling of Aryl Halides and Amides. Organic Letters. 2, 1101-1104 (2000).
  21. Burton, G., Cao, P., Li, G., Rivero, R. Palladium-Catalyzed Intermolecular Coupling of Aryl Chlorides and Sulfonamides under Microwave Irradiation. Organic Letters. 5, 4373-4376 (2003).
  22. Shaabani, A., Soleimani, E., Rezayan, A. H. A novel approach for the synthesis of alkyl and aryl sulfonamides. Tetrahedron Letters. 48, 2185-2188 (2007).
  23. Baffoe, J., Hoe, M. Y., Touré, B. B. Copper-Mediated N-Heteroarylation of Primary Sulfonamides: Synthesis of Mono-N-heteroaryl Sulfonamides. Organic Letters. 12, 1532-1535 (2010).
  24. DeBergh, J. R., Niljianskul, N., Buchwald, S. L. Synthesis of Aryl Sulfonamides via Palladium-Catalyzed Chlorosulfonylation of Arylboronic Acids. Journal of the American Chemical Society. 135, 10638-10641 (2013).
  25. Yang, B., et al. Synthesis of N-arylsulfonamides through a Pd-catalyzed reduction coupling reaction of nitroarenes with sodium arylsulfinates. Organic & Biomolecular Chemistry. 16, 8150-8154 (2018).
  26. Chen, Y., Murray, P. R. D., Davies, A. T., Willis, M. C. Direct Copper-Catalyzed Three-Component Synthesis of Sulfonamides. Journal of the American Chemical Society. 140, 8781-8787 (2018).
  27. Kim, T., McCarver, S. J., Lee, C., MacMillan, D. W. C. Sulfonamidation of Aryl and Heteroaryl Halides through Photosensitized Nickel Catalysis. Angewandte Chemie International Edition. 57, 3488-3492 (2018).
  28. Chan, W. Y., Berthelette, C. A mild, efficient method for the synthesis of aromatic and aliphatic sulfonamides. Tetrahedron Letters. 43, 4537-4540 (2002).
  29. 1-Sulphonyl piperidine derivatives. , WO 2004/024698A1 (2004).
  30. Hydroxamic acid derivatives as metalloprotease inhibitors. , WO 2005/117882A2 (2005).
  31. C5-c6 oxacyclic-fused thiadiazine dioxide compounds as BACE inhibitors, compositions, and their use. , WO 2012/138734A1 (2012).
  32. Joyard, Y., Papamicaël, C., Bohn, P., Bischoff, L. Synthesis of Sulfonic Acid Derivatives by Oxidative Deprotection of Thiols Using tert-Butyl Hypochlorite. Organic Letters. 15, 2294-2297 (2013).
  33. Shavnya, A., Coffey, S. B., Hesp, K. D., Ross, S. C., Tsai, A. S. Reaction of Alkyl Halides with Rongalite: One-Pot and Telescoped Syntheses of Aliphatic Sulfonamides, Sulfonyl Fluorides, and Unsymmetrical Sulfones. Organic Letters. 18, 5848-5851 (2016).
  34. Wang, M., Fan, Q., Jiang, X. Metal-free construction of primary sulfonamides through three diverse salts. Green Chemistry. 20, 5469-5473 (2018).
  35. Wallentin, C. J., Nguyen, J. D., Finkbeiner, P., Stephenson, C. R. J. Visible Light-Mediated Atom Transfer Radical Addition via Oxidative and Reductive Quenching of Photocatalysts. Journal of the American Chemical Society. 134, 8875-8884 (2012).
  36. Jiang, H., Cheng, Y., Zhang, Y., Yu, S. Sulfonation and Trifluoromethylation of Enol Acetates with Sulfonyl Chlorides Using Visible-Light Photoredox Catalysis. European Journal of Organic Chemistry. 24, 5485-5492 (2013).
  37. Liu, X., Cong, T., Liu, P., Sun, P. Visible light-promoted synthesis of 4-(sulfonylmethyl)isoquinoline-1,3(2H,4H)-diones via a tandem radical cyclization and sulfonylation reaction. Organic & Biomolecular Chemistry. 14, 9416-9422 (2016).
  38. Pagire, S. K., Paria, S., Reiser, O. Synthesis of β-Hydroxysulfones from Sulfonyl Chlorides and Alkenes Utilizing Visible Light Photocatalytic Sequences. Organic Letters. 18, 2106-2109 (2016).
  39. Alkan-Zambada, M., Hu, X. Cu-Catalyzed Photoredox Chlorosulfonation of Alkenes and Alkynes. The Journal of Organic Chemistry. 84, 4525-4533 (2019).
  40. Luo, Q., Mao, R., Zhu, Y., Wang, Y. Photoredox-Catalyzed Generation of Sulfamyl Radicals: Sulfonamidation of Enol Silyl Ether with Chlorosulfonamide. The Journal of Organic Chemistry. 84, 13897-13907 (2019).
  41. Laudadio, G., et al. Sulfonamide Synthesis through Electrochemical Oxidative Coupling of Amines and Thiols. Journal of the American Chemical Society. 141, 5664-5668 (2019).
  42. Hell, S. M., et al. Silyl Radical-Mediated Activation of Sulfamoyl Chlorides Enables Direct Access to Aliphatic Sulfonamides from Alkenes. Journal of the American Chemical Society. 142, (2020).
  43. Ignat’ev, N., Kucherina, A., Sartori, P. Comparative Electrochemical Fluorination of Ethanesulfonyl Chloride and Fluoride. Acta Chemica Scandinavica. 53, 1110-1116 (1999).
  44. Chatgilialoglu, C., Griller, D., Rossini, S. Amino- and Alkoxysulfonyl Radicals. The Journal of Organic Chemistry. 54, 2734-2737 (1989).
  45. Hell, S. M., et al. Hydrosulfonylation of Alkenes with Sulfonyl Chlorides under Visible Light Activation. Angewandte Chemie International Edition. 59, 11620-11626 (2020).

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Herprints en machtigingen

Toestemming aanvragen om de tekst of afbeeldingen van dit JoVE-artikel te hergebruiken

Toestemming aanvragen

Trefwoorden

Elektronenarme alkenenmetaalvrije fotokatalysatoreosine Ylate stage functionaliseringtolerantie voor functionele groepenschaalbare synthesehydrosulfamoylering
Video binnenkort beschikbaar

Gerelateerde artikelen