Contrast-Enhanced Subharmonic Aided Pressure Estimation (SHAPE) met behulp van echografie met een focus op het identificeren van portale hypertensie

Summary

Een protocol voor het niet-invasief schatten van omgevingsdrukken met behulp van subharmonische echografie van geïnfundeerde contrastmicrobubbels (na de juiste kalibratie) wordt beschreven met voorbeelden van menselijke patiënten met chronische leverziekte.

Abstract

Niet-invasieve, nauwkeurige meting van de druk in het menselijk lichaam is al lang een belangrijk maar ongrijpbaar klinisch doel. Contrastmiddelen voor ultrasone beeldvorming zijn met gas gevulde, ingekapselde microbubbels (diameter < 10 μm) die de gehele vasculatuur doorkruisen en signalen tot 30 dB verbeteren. Deze microbubbels produceren ook niet-lineaire oscillaties op frequenties variërend van de subharmonische (de helft van de zendfrequentie) tot hogere harmonischen. De subharmonische amplitude heeft een omgekeerde lineaire relatie met de omgevingshydrostatische druk. Hier wordt een echografiesysteem gepresenteerd dat in staat is om real-time, subharmonic aided pressure estimation (SHAPE) uit te voeren. Tijdens de infusie van ultrasone contrastmiddelen wordt een algoritme voor het optimaliseren van akoestische uitgangen geactiveerd. Na deze kalibratie hebben subharmonische microbubbelsignalen (d.w.z. SHAPE) de hoogste gevoeligheid voor drukveranderingen en kunnen ze worden gebruikt om de druk niet-invasief te kwantificeren. Het nut van de SHAPE-procedure voor het identificeren van portale hypertensie in de lever ligt hier centraal, maar de techniek is toepasbaar in veel klinische scenario's.

Introduction

Een aantal verschillende ultrasone contrastmiddelen (UCA's) zijn goedgekeurd voor klinisch gebruik in de cardiologie (met name linkerventrikelopacificatie) en radiologie (met name karakterisering van leverlaesies bij volwassenen en kinderen) over de hele wereld. ¹ De gevoeligheid en specificiteit van echografie kan worden verbeterd door intraveneuze (IV) injectie van met gas gevulde microbubbels (diameter < 10 μm) ingekapseld door een lipide- of eiwitschil als UCA's die de gehele vasculatuur doorkruisen en signalen met maximaal 30 dB verbeteren. ¹ Deze UCA's versterken niet alleen de teruggekaatste ultrasone signalen, maar bij voldoende akoestische drukken (> 200 kPa) fungeren ze ook als niet-lineaire oscillatoren. Daarom zullen significante energiecomponenten worden geproduceerd in de ontvangen echo's, variërend van subharmonische en harmonische tot ultraharmonische frequenties. ^1,2 Deze niet-lineaire signaalcomponenten kunnen worden geëxtraheerd uit weefsel- en lineaire belecho's (bijvoorbeeld met behulp van pulsinversie) en worden gebruikt om contrastspecifieke beeldvormingsmodaliteiten te creëren, zoals subharmonische beeldvorming (SHI), die ontvangt op de helft van de zendfrequentie (d.w.z. op f 0/2). ³ Onze groep heeft in klinische onderzoeken bij mensen aangetoond dat SHI de bloedstroom in neovessels en arteriolen kan detecteren die geassocieerd zijn met een verscheidenheid aan tumoren en weefsels. 4,5,6,7,8,9

We hebben gepleit voor het gebruik van UCA's niet als vasculaire tracers, maar als sensoren voor niet-invasieve drukschatting in de bloedsomloop door subharmonische contrastbelamplitudevariaties te monitoren. ¹⁰ Deze innovatieve techniek, subharmonic-aided pressure estimation (SHAPE) genoemd, is gebaseerd op de inverse lineaire correlatie tussen de amplitude van de subharmonische signalen en de hydrostatische druk (tot 186 mmHg) gemeten voor de meeste commerciële ICA's in vitro (r² > 0,90), zoals samengevat in tabel 1. ^10,11 Er moet echter worden opgemerkt dat niet alle ICA's dit gedrag vertonen. Het meest opvallend is aangetoond dat subharmonische signalen van de UCA SonoVue (bekend als Lumason in de VS) aanvankelijk stijgen met hydrostatische druktoenames, gevolgd door een plateau en een afnemende fase. ¹² Niettemin biedt SHAPE de mogelijkheid om drukgradiënten in het hart en in het gehele cardiovasculaire systeem en interstitiële vloeistofdruk in tumoren niet-invasief te verkrijgen. 13,14,15,16,17 Onlangs hebben we een real-time versie van het SHAPE-algoritme geïmplementeerd op een commerciële ultrasone scanner en een proof-of-concept geleverd dat SHAPE in vivo drukschattingen kan geven met fouten van minder dan 3 mmHg in de linker- en rechterventrikels van patiënten. ^16,17

De meeste ervaring met SHAPE tot nu toe was voor het diagnosticeren van portale hypertensie met meer dan 220 proefpersonen die deelnamen en de eerste bevindingen werden bevestigd in een multicenterstudie. ^13,14 Portale hypertensie wordt gedefinieerd als een toename van de drukgradiënt tussen de poortader en de leveraders of de inferieure vena cava van meer dan 5 mmHg, terwijl klinisch significante portale hypertensie (CSPH) een gradiënt of het equivalent daarvan vereist, een hepatische veneuze drukgradiënt (HVPG) ≥ 10 mmHg. ¹⁸ CSPH is geassocieerd met een verhoogd risico op gastro-oesofageale varices, ascites, leverdecompensatie, postoperatieve decompensatie en hepatocellulair carcinoom. ^18,19 Patiënten die ascites ontwikkelen hebben een 50% driejaarssterfte en degenen die een spontane infectie van de ascitesvloeistof ontwikkelen, dragen een sterfte van 70% op één jaar. Patiënten met cirrose hebben een jaarlijkse incidentie van 5-10% van gastro-oesofageale variceale formatie en een jaarlijkse incidentie van 4-15% van bloedingen; Elke bloedingsepisode heeft tot 20% risico op overlijden. ^18,19

Dit manuscript beschrijft hoe een SHAPE-studie kan worden uitgevoerd met behulp van commercieel beschikbare apparatuur en UCA's met de nadruk op het identificeren van portale hypertensie in de lever van patiënten. De kritische kalibratieprocedure die nodig is om de hoogste gevoeligheid voor het schatten van drukveranderingen te bereiken, wordt in detail uitgelegd.

Protocol

De institutionele beoordelingsraden van zowel Thomas Jefferson University als het ziekenhuis van de Universiteit van Pennsylvania keurden dit protocol goed. Het protocol voldoet aan de Wet meeneembaarheid en verantwoording zorgverzekering. De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) heeft een Investigational New Drug approval (IND # 124.465 aan F. Forsberg) afgegeven voor dit protocol. GE Healthcare (Oslo, Noorwegen) leverde de UCA die in dit onderzoek werd gebruikt (Sonazoïde; Tabel 1). Sonazoïde is niet goedgekeurd door de FDA voor klinische toepassingen in de Verenigde Staten, daarom was een IND noodzakelijk. Andere UCA's met FDA-goedkeuring¹ kunnen off-label worden gebruikt naar goeddunken van de behandelende arts als dit mogelijk klinisch nuttig wordt geacht.

OPMERKING: Het volledige protocol en het statistische analyseplan zijn beschikbaar op https:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02489045. Registratienummer van de proef: NCT # 02489045.

1. Voorbereiding van het onderwerp

1. Bekijk de bekende medicijnallergieën of -intoleranties van het onderwerp, in het bijzonder elke bekende allergie voor de UCA die wordt gebruikt.
2. Sluit personen uit met instabiele cardiopulmonale aandoeningen of die over het algemeen medisch instabiel zijn.
3. Leg het onderwerp op een brancard in rugligging.
4. Plaats een canule van 18 - 22 gauge in een ader in de rechter- of linkerarm van de proefpersoon voor de UCA-infusie.
5. Zorg ervoor dat hulpdiensten (bijvoorbeeld een crashkar) beschikbaar zijn in het ziekenhuis in geval van acute bijwerkingen.
   OPMERKING: UCA's zijn zeer veilig met ernstige anafylactoïde-type reacties gemeld met een snelheid van minder dan 0,01%. ²⁰

2. UCA-preparaat (specifiek voor onazoïde)

1. Bereid drie (3) injectieflacons met 48 μL microbubbels (6 ml) voor elk onderwerp door opnieuw te suspenderen volgens de instructies van de fabrikant. De UCA wordt geleverd als een droog poeder in 10 ml verzegelde injectieflacons. De headspace van de injectieflacons bevat perfluorobutaan.
   1. Perforeer de stop van de UCA-injectieflacon met een chemospike.
   2. Verwijder de beschermkap uit de spuitpoort van de chemospike en voeg 2 ml steriel water toe.
   3. Terwijl de spuit aan de chemospike blijft zitten, schudt u het product onmiddellijk gedurende 1 minuut om een homogeen product te garanderen.
   4. Zuig het product op in de spuit en injecteer het product opnieuw in de injectieflacon. Dit is om verdunning van het product als gevolg van het dode ruimtevolume in de chemospike te voorkomen.
   5. Verwijder de spuit uit de spuitpoort en bevestig de beschermkap opnieuw. De concentratie van de gereconstitueerde UCA is 8 μL microbubbels/ml.
   6. Herhaal de reconstitutieprocedure voor de andere 2 injectieflacons.
2. Gebruik zoutoplossing (0,9% NaCl-oplossing) om de verbindingsbuizen te vullen voordat u wordt aangesloten op een 3-weg stopkraan. De stopkraan wordt dan aangesloten op de verlengbuis die naar de canule leidt.
3. Zuig alle drie (3) injectieflacons met gesuspendeerde UCA in een spuit van 10 ml en plaats deze in een spuitpomp op hetzelfde niveau of onder de patiënt en sluit deze rechtstreeks aan op de stopkraan.
4. Na de eerste echografie en nadat de stopkraan is geopend, infundeert u de NaCl-oplossing met een snelheid van 120 ml / uur en co-infundeert u Sonazoid met een snelheid van 0,024 μl per kg lichaamsgewicht per minuut (suspensie-infusiesnelheid van 0,18 ml / kg / uur).
   OPMERKING: Deze infusiesnelheid werd geselecteerd op basis van eerdere ervaringen van onze groep met Sonazoïde infusie bij patiënten met portale hypertensie die SHAPE^13,14,21 ondergingen. De exacte resuspensieprocedure en infusiemethode variëren afhankelijk van de gebruikte UCA.

3. Initiële echografie

1. Schakel een ultrasone scanner in (bijv. Logiq E10, versie R2) en selecteer de C1-6-D kromlijnige sonde.
2. Selecteer een buikvoorinstelling op de ultrasone scanner en gebruik een kromlijnige array (meestal met een bandbreedte van 1-6 of 2-8 MHz) om grijswaardenbeelden te verkrijgen van zowel het portaal als een leverader in hetzelfde beeldvormingsvlak en op vergelijkbare diepten (figuur 1). Dit kan over het algemeen het beste worden bereikt via een subcostale benadering.
3. Optimaliseer de beelden op basis van goede klinische praktijken en zorg ervoor dat u het leveradergebied uit de buurt van de inferieure vena cava selecteert om de invloed van retrograde stroming te voorkomen.

4. SHI en SHAPE beeldvorming

1. Activeer de SHI-contrastbeeldvormingsmodus in de modus met twee weergaven (d.w.z. door tegelijkertijd de real-time B-modus en SHI uit te voeren) met behulp van de subharmonische contrastknop op het aanraakpaneel en activeer de contrastmodus. Selecteer vervolgens SUBH-AM op de draaiknop.
   1. Voer SHI uit op een zendfrequentie van 2,5 MHz en verkrijg de ontvangen signalen op 1,25 MHz.
   2. Gebruik pulsvorming om de generatie van subharmonische microbubbelsignalen te maximaliseren, zoals een Gaussisch venster binomiaal gefilterde blokgolf met Sonazoïde,21 maar dit is scanner- en UCA-afhankelijk. ¹⁷
      OPMERKING: De keuze van de beeldfrequentie en pulsvorm is mogelijk niet beschikbaar voor eindgebruikers.
2. Bevestig de doorgankelijkheid van het portaal en de leverader, evenals de aanwezigheid van microbubbels, die tot 1-2 minuten kunnen duren vanaf het begin van de infusie.
3. Activeer de geautomatiseerde optimalisatiecode van SHAPE om SHAPE te optimaliseren door te compenseren voor variërende diepte en demping. ^22,23 Selecteer TIC-analyse op het aanraakscherm, gevolgd door F6 en vervolgens de k-knop.
4. Het SHAPE-optimalisatiealgoritme verzamelt subharmonische gegevens voor elk akoestisch uitgangsniveau. Zodra de gegevensverzameling is voltooid, plaatst u een ROI op de portalader in het contrastvoorbeeldvenster (linksboven op het scherm TIC-analyse).
   1. Plot de gemiddelde subharmonische gegevens binnen de ROI als een functie van de akoestische output en pas een logistieke curve aan de gegevens toe. Selecteer het buigpunt van deze curve (of beter gezegd de piek in de afgeleide curve die eronder wordt weergegeven) als het geoptimaliseerde vermogen, omdat is aangetoond dat dit het punt is met de grootste VORM-gevoeligheid. ^22,23 Een dergelijke reeks curven is weergegeven in figuur 2.
5. Stel het akoestische uitgangsvermogen in op de waarde die is aangegeven in stap 4.4.1, wat zorgt voor de maximale verandering in subharmonische amplitudes een functie van de omgevingsdruk (d.w.z. het maximaliseren van de gevoeligheid van SHAPE).
6. Verkrijg subharmonische gegevens van de microbubbels (d.w.z. SHAPE) in segmenten van 5-15 s tijdens de infusie van de UCA-suspensie (figuur 3).

5. SHAPE-gegevensverwerking

1. Zodra de geoptimaliseerde SHI cine-loop is verkregen (stap 5.6), selecteert u "TIC Analysis" op het aanraakscherm.
   1. Zorg ervoor dat "Motion Tracking" is geactiveerd op het aanraakscherm, dat de ROI-positie voor elk frame aanpast om te compenseren voor ademhaling of andere bewegingen.
   2. Zorg ervoor dat dB is geselecteerd als de eenheid voor de Y-as op de sporen in het analysevenster.
2. Selecteer in het contrastvoorbeeldvenster (linksboven op het scherm) identieke ROI's (elliptische gebieden zijn standaard) binnen de lever- en portaladers. In het analysevenster (rechts) wordt het subharmonische signaal (in dB) binnen elk vat gemiddeld over alle frames in een bandbreedte van 0,5 MHz rond 1,25 MHz.
3. Bereken de uiteindelijke SHAPE-gradiënt (in dB) als het verschil in het gemiddelde subharmonische signaal tussen de ROI's van de lever- en de poortader. Op basis van de huidige studies is het optimale werkpunt voor het identificeren van CSPH -0,11 dB en de lineaire regressievergelijking HVPG = 0,81 x SHAPE + 9,43. ¹⁴ Het is belangrijk op te merken dat deze afsnijding en vergelijking zowel afhankelijk zijn van scanner als van UCA.

Results

Zoals bij alle echografische onderzoeken, is de eerste overweging voor levervorm het verkrijgen van de best mogelijke baseline grijswaardenbeelden van het doelgebied en om ervoor te zorgen (met behulp van Doppler-beeldvorming) dat er geen intrahepatische portale veneuze shunts of andere vasculaire afwijkingen aanwezig zijn. In het geval van beeldvorming van de lever voor het diagnosticeren van portale hypertensie, is de sleutel om zowel de poortader als een leverader op dezelfde diepte te visualiseren om de impact van ve...

Discussion

Niet-invasieve, nauwkeurige meting van de druk in het menselijk lichaam is al lang een belangrijk maar ongrijpbaar klinisch doel. Het hier gepresenteerde protocol voor SHAPE-metingen bereikt dit doel. Het meest kritische onderdeel van de SHAPE-procedure is het optimalisatiealgoritme, omdat subharmonische gegevens die niet bij het optimale akoestische uitgangsvermogen zijn verkregen, slecht correleren met hydrostatische drukken. 17,22,23 De eerste versie van deze software die op een Logiq 9-scanne...

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
2 mL spuit	Becton Dickinson	309637	Gebruikt voor het reconstitueren van Sonazoid
10 mL zout-oplossing gevulde spuit	Becton Dickinson	306545	Gebruikt voor het doorspoelen van de lijn om IV toegang te verifiëren
500 mL zout-oplossing zak	Baxter Healthcare Corp	2131323	Gebruikt voor co-infusie met Sonazoid
C1-6-D curvi-lineair proble	GE Healthcare	H40472LT	Gebruikt voor lever beeldvorming
Chemoprotect Spike	Codan USA	C355	Chemospijt gebruikt voor het reconstitueren van Sonazoid
Discofix C Blue	B. Braun Medical Inc	16494C	3-weg stopcock
Intrafix Safeset 180 cm	B. Braun Medical Inc	4063000	Infusieslang
Logiq E10 ultrasone scanner	GE Healthcare	H4928US	Gebruikt voor conventionele echografie alsmede voor SHI en SHAPE
Luer lock 10 mL spuit	Becton Dickinson	300912	Voor de infusie van Sonazoid
Medfusion 3500 spuitpomp	Smiths Medical	3500-500	Gebruikt voor het infuus van Sonazoid op 0,18 mL/kg/uur
Perfusor-leitung slang 150 mm	B. Braun Medical Inc	8722960	Extensielijn die spuitverbinding mogelijk maakt met de IV toegang van de patiënt
SHI/SHAPE software	GE Healthcare	H4920CI	Contrast-specifieke beeldvormingssoftware
Sigma Spectrum infusiesysteem	Baxter Healthcare Corp	35700BAX	Pomp gebruikt voor co-infusie van zout-oplossing op 120 mL/uur
Sonazoid	GE Healthcare		Gas-gevulde microbubbel gebaseerde ultrasone contrastmiddel
steriele water, 2 mL	B. Braun Medical Inc		Gebruikt voor het reconstitueren van Sonazoid
echografie gel	Cardinal Health	USG-250BT	Gebruikt voor contact tussen sonde en patiënt
Venflon IV canule 22GA	Becton Dickinson	393202	Canule naald voor het verkrijgen van IV toegang