Een abonnement op JoVE is vereist om deze inhoud te bekijken. Log in of start vandaag met uw gratis proefperiode.

Methodenartikel

Inductie en beoordeling van Levodopa-geïnduceerde dyskinesieën in een rattenmodel van de ziekte van Parkinson

3.9K weergaven

⸱

DOI:

10.3791/62970

⸱

14 oktober 2021

 ,  , 
1Department of Translational Neuroscience, College of Human Medicine, Michigan State University, 2Hauenstein Neuroscience Center, Mercy Health Saint Mary's

In dit artikel

Samenvatting

Dit artikel beschrijft methoden om levodopa-geïnduceerde dyskinesieën te induceren en te evalueren in een rattenmodel van de ziekte van Parkinson. Het protocol biedt gedetailleerde informatie over de intensiteit en frequentie van een reeks dyskinetische gedragingen, zowel dystonisch als hyperkinetisch, en biedt een betrouwbaar hulpmiddel om behandelingen te testen die gericht zijn op deze onvervulde medische behoefte.

Samenvatting

Levodopa (levodopa) blijft de gouden standaard therapie die wordt gebruikt om de ziekte van Parkinson (PD) motorische symptomen te behandelen. Echter, ongewenste onwillekeurige bewegingen bekend als levodopa-geïnduceerde dyskinesieën (LIDs) ontwikkelen zich met langdurig gebruik van deze dopamine voorloper. Geschat wordt dat de incidentie van LIDs escaleert tot ongeveer 90% van de personen met PD binnen 10-15 jaar na de behandeling. Het begrijpen van de mechanismen van deze ziekte en het ontwikkelen van zowel nieuwe als effectieve anti-dyskinesiebehandelingen vereist consistente en nauwkeurige modellering voor preklinische testen van therapeutische interventies. Een gedetailleerde methode voor betrouwbare inductie en uitgebreide beoordeling van LIDs na 6-OHDA-geïnduceerde ninigrale laesie in een rattenmodel van PD wordt hier gepresenteerd. Betrouwbare LID-beoordeling bij ratten biedt een krachtig hulpmiddel dat gemakkelijk kan worden gebruikt in laboratoria om opkomende therapieën te testen die gericht zijn op het verminderen of elimineren van deze veel voorkomende door behandeling veroorzaakte last voor personen met PD.

Inleiding

Hoewel het meer dan 50 jaar geleden is dat levodopa (levodopa) voor het eerst werd geïntroduceerd als een behandeling voor personen met PD 1,2, blijft het opmerkelijk genoeg de meest effectieve therapie voor parkinsonmotorische symptomen. De klinische motorische symptomen geassocieerd met PD komen voort uit het verlies van dopamine (DA) neuronen in de substantia nigra (SN) pars compacta, wat resulteert in de dramatische afname van beschikbare dopamine in het striatum. Levodopa herstelt effectief de striatale DA-niveaus, wat resulteert in motorisch voordeel vroeg in de ziekte 3,4. In ongelegen zin zullen de meeste personen met PD bij langdurige behandeling levodopa-geïnduceerde dyskinesieën (LID) ontwikkelen, waaronder chorea, dystonie en athetose, die vaak een aanzienlijke invloed hebben op de activiteiten van het dagelijks leven 5,6,7.

Hoewel er verschillende gedragsmodellen van LID bij knaagdieren bestaan, hebben verschillen in modellering en gedragsbeoordeling van LIDs de reproduceerbaarheid van resultaten tussen laboratoria in twijfel getrokken, evenals de betrouwbaarheid van deze experimentele hulpmiddelen voor preklinisch PD-onderzoek. Ontwikkeld in samenwerking met een klinische bewegingsstoornisspecialist8, is het huidige protocol een eenvoudige methode voor LID-inductie en -classificatie en is geschikt voor gebruik in een rattenmodel van PD met behulp van 6-hydroxydopamine (6-OHDA) -geïnduceerde unilaterale ninigrale laesie 9,10. De LID-beoordelingsschaal die hier wordt verstrekt, omvat scores voor zowel de intensiteit als de frequentie van dyskinetisch gedrag in verschillende individuele lichaamsdelen. Relevante informatie met betrekking tot workflowoptimalisatie van experimenten en de juiste zorg en behandeling van parkinson- en dyskinetische dieren wordt ook verstrekt.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Protocol

De hier gepresenteerde dieren werden onderhouden en behandeld in overeenstemming met de institutionele richtlijnen. Alle dierprocedures werden goedgekeurd door de Michigan State University Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) in overeenstemming met de federale en staatsvoorschriften.

1. Drugsvrije bevestiging van de 6-OHDA laesiestatus

  1. Posturale staarthangtest 11,12,13
    OPMERKING: Beoordeel de laesiestatus ten minste 1 week na inductie van 6-OHDA-laesies (zie 9,10,35 voor details over laesie) bij proefpersonen (bijv. mannelijke of vrouwelijke, volwassen Sprague Dawley of Fisher 344-ratten).
    1. Hang de rat ongeveer 6 cm boven zijn kooi en houd stevig vast aan de basis van de staart, gedurende ~ 5 s.
    2. Noteer de richting van lichaamsconwrongie als + voor een succesvol laesiedier dat contralateraal naar de laesiezijde draait en - bij gebrek aan draaien of draaien in beide richtingen.
    3. OPMERKING: Deze tests zijn optioneel, maar worden aanbevolen. Zie 14,15,16,17 voor aanvullende drugsvrije testopties/variaties.
  2. Stapaanpassing sleeptest (aangepast vanaf16)
    OPMERKING: Beoordeel de laesiestatus ten minste 1 week na unilaterale 6-OHDA-laesie-inductie bij proefpersonen (bijv. mannelijk of vrouwelijk, volwassen Sprague Dawley of Fisher 344 ratten).
    1. Houd de rat bij de basis van zijn staart en til de achterpoten van het oppervlak met ~ 6 cm; sleep achteruit over een vlak, glad maar niet glad oppervlak, ~ 75 cm, over 5-10 s.
    2. Observeer en registreer het aantal tikkende / stapaanpassingsbewegingen van elke voorpoot gedurende drie herhaalde tests.
    3. Scoor het onderwerp als + voor succesvolle unilaterale laesie wanneer 0-2 voorpootkranen contralateraal aan de laesiezijde worden waargenomen, samen met snel tikken (~ 10 tikken) van de voorepaw ipsilateraal naar de laesiezijde (bijv. Dieren die eenzijdig aan de linkerkant zijn geschaad, vertonen een taptekort (0-2 tikken) met de contralaterale rechtervoorpoot).
    4. Daarentegen, scoor matig tot snel tikken (5-10 tikken) van beide voorpoten als - om onvolledige of onbekende laesiestatus aan te geven.
      OPMERKING: Een angstig dier kan snel tikken / stapaanpassing vertonen, zelfs als het met succes is beschadigd. Als dit wordt vermoed, plaats de rat dan terug in hun thuiskooi en test ≥30 minuten later opnieuw.

2. Bereiding van reagentia en benodigdheden

  1. Bepaal L-3,4-dihydroxyfenylalaninemethylesterhydrochloride (levodopa of levodoPA) en benserazidehydrochloride, een perifere decarboxylaseremmer (zie Tabel met materialen), beoordelingsfrequentie en experimentele tijdlijn die geschikt is voor de onderzoeksvraag 12,18,19,20 (figuur 1).
    OPMERKING: Onderzoeksvragen kunnen worden gesteld om een willekeurig aantal vragen te stellen, variërend van de vraag of een specifieke therapie bestaande LID kan verminderen of inductie van LID kan voorkomen. Ze kunnen ook onderzoeken of de therapeutische werkzaamheid afhankelijk is van de dosis levodopa of dat de expressie en / of therapeutische werkzaamheid van LID varieert afhankelijk van het geslacht, de soort en de leeftijd van het onderwerp.

figure-protocol-1
Figuur 1: Voorbeeld van de tijdlijn van de behandeling. Voorbeeld levodopa dosis-escalatie tijdlijn van 12 weken in totale lengte, met 8 weken van 3 weken van 3 weken na 6-OHDA laesie en 4 weken na experimentele behandeling. In dit voorbeeld wordt levodopa subcutaan 5x per week (maandag-vrijdag) geïnjecteerd op ongeveer hetzelfde tijdstip elke dag, gedurende 2 weken bij elke voorgeschreven dosis levodopa (3, 6, 9 en 12 mg / kg). Gedragsmatige LID-beoordelingen vinden plaats op dag 1, 6 en 10 van elk levodopa-doseringsniveau. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

  1. Weeg ratten wekelijks om de juiste hoeveelheid geneesmiddel te berekenen op basis van de voortdurende gewichtsveranderingen tijdens het onderzoek.
    OPMERKING: Vanwege de verhoogde activiteit bij LID + -ratten, is er potentieel voor gewichtsverlies met langdurige levodopa-behandelingen. Als gewichtsverlies optreedt, geef ratten dan voedingsrijke, zeer smakelijke traktaties (zie Tabel met materialen) na levodopa-injecties.
  2. Bereken de hoeveelheid levodopa en benserazide die nodig is voor elke wekelijkse concentratie, weeg gelyofiliseerde aliquots af voor elke dag van injectie en bewaar in combinatie gedurende 1-2 weken bij -20 °C in glazen amberkleurige injectieflacons tot de dag van de behandeling.
    OPMERKING: De streefdosis is 12 mg/kg of 12 mg L-DOPA/1000 g lichaamsgewicht. Voorbeeld van berekeningen voor het bepalen van de hoeveelheid levodopa en zoutoplossing die nodig is voor elke dag van een week met behulp van 12 mg levodopa/kg lichaamsgewicht bij een injectievolume van 1 cc/kg rattengewicht wordt gegeven in aanvullend dossier 1.

3. Ruimte en kooiopstelling

  1. Op de eerste dag van de levodopa-behandeling 3-4 weken na 6-OHDA-laesiechirurgie, breng ratten over naar een enkele behuizing, inclusief IACUC-goedgekeurde verrijking.
  2. Onderhoud gedurende de hele studie in een enkele behuizing om interferentie van collega's met gedragsbeoordelingen te voorkomen.
  3. Plaats de thuiskooien op een stalen draadrek, gedraaid in een hoek van ongeveer 45° voor optimaal zicht op de rat (figuur 2A). Draai de identificatietags (figuur 2B) omhoog en verwijder waterflessen, voedselrekken en alle soorten verrijking in de kooi (figuur 2C) om interferentie met gedragsbeoordelingen te voorkomen.

figure-protocol-2
Figuur 2: Voorbeeld van de kooi die is opgezet voor LID-classificaties van grootschalige rattenexperimenten. (A) Meerdere kooien kunnen worden ingesteld voor LID-classificatie met behulp van grote metalen rekken die een optimaal zicht op elk dier mogelijk maken. Kooien moeten in een hoek van 45 ° uit elkaar worden gespreid met ID-kaarten naar boven geklapt (B), voedsel, waterflessen, nestmateriaal en andere verrijking verwijderd om visuele duisternis van de rat en afleiding voor de rat te beperken tijdens het onderzoeken van dyskinetisch gedrag (C). De metalen rekken moeten een paar meter van elke muur verwijderd zijn, zodat de beoordelaar de rat aan de voor- of achterkant van de kooi kan onderzoeken als dat nodig is. Het is essentieel om verrijkingsapparaten (bijv. C-rode rattenretraitehuizen) te labelen met individuele dier-ID's om ze te vervangen in dezelfde kooi waaruit ze kwamen. Dit is vooral belangrijk bij het gebruik van dieren van verschillende geslachten om de stress voor de proefpersonen niet te verhogen. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

4. Levodopa-injecties en dyskinesiebeoordeling

  1. Subcutane injecties van levodopa21,22
    1. Voeg onmiddellijk voorafgaand aan de dagelijkse injectie van levodopa het juiste volume steriele zoutoplossing toe aan het voorgewogen gelyofiliseerde levodopa- en benserazidemengsel in de amberkleurige injectieflacon en schud goed gedurende 10 s (stap 2.3).
      OPMERKING: Het doelinjectievolume is 1 ml/1000 g lichaamsgewicht (met 12 mg L-DOPA per ml). Het volume van de steriele zoutoplossing is afhankelijk van het aantal dieren per onderzoek.
    2. Vul afzonderlijke spuiten (bijv. 1,0 of 0,5 ml met 26 G naald) met het vereiste volume voor elk dier (1 ml/kg rattengewicht) en label elke spuit met individuele dieridentificatie.
      OPMERKING: Bewaar de gevulde spuiten beschermd tegen licht in steriele zakjes tot het moment van injectie. Levodopa oxideert snel in aanwezigheid van zuurstof en licht in een waterige omgeving 23,24,25,26.
    3. Breng de eerste kooi naar de injectiebank.
    4. Verwijder de rat uit zijn kooi en plaats deze op het injectieoppervlak.
    5. Houd het hoofd en de schouders voorzichtig vast tegen het oppervlak waarop de rat rust met de palm van de niet-dominante hand.
    6. Krab voorzichtig de huid op de rug boven het schouderblad met de duim en wijsvinger van de niet-dominante hand, injecteer levodopa-volume met de dominante hand in de onderhuidse ruimte tussen / onder de vingers, waarbij de naald zo parallel mogelijk aan het lichaam blijft om intramusculaire injectie te voorkomen.
      OPMERKING: De ratten worden niet verdoofd voor de injectie.
    7. Gooi elke gebruikte individuele spuit weg in een scherpe container.
    8. Vervang de rat in zijn individuele kooi en voeg nutritioneel complete traktaties toe, behalve op LID-beoordelingsdagen om interferentie met gedragsbeoordelingen te voorkomen tot nadat de beoordelingen zijn voltooid.
    9. Stel de timer in op 1-2 minuten, afhankelijk van de gewenste beoordelingstijd en het aantal ratten in het onderzoek op beoordelingsdagen. Haal de volgende kooi op en injecteer de volgende rat wanneer de timer dit aangeeft.
    10. Herhaal dit en injecteer elke 1-2 minuten een rat, totdat alle ratten zijn geïnjecteerd.
  2. Levodopa-geïnduceerde dyskinesie rating post-injectie
    1. Beoordeel de intensiteit (tabel 1) en frequentie (tabel 2) van dystonische en hyperkinetische dyskinesiebewegingen op het gewenste aantal tijdspunten, waaronder het eerste begin van LID-gedrag, piekgedrag en de fase van achteruitgang (zie aanvullend bestand 2 voor een voorbeeld van lid-beoordelingslogboekblad).
    2. Voor mannelijke en vrouwelijke volwassen Sprague Dawley- of Fisher 344-ratten en een steekproefgrootte van N = 40 ratten, begint u de dyskinesiebeoordelingen 20 minuten na de eerste levodopa-injectie en vervolgens met intervallen van 50 minuten tot 220 of 270 minuten na de injectie, afhankelijk van wanneer het LID-gedrag bij 90% -100% van de ratten is gestopt.
    3. Als u intervallen van 1 minuut gebruikt, stelt u een timer in voor 1 minuut. Beoordeel de eerste rat gedurende één minuut. Ga naar de volgende rat en beoordeel deze gedurende 1 minuut. Ga door alle ratten, met tussenpozen van 1 minuut.
    4. Zorg ervoor dat een timer zichtbaar naast de kooi wordt geplaatst, zodat de LID-gedragsintensiteit (tabel 1) kan worden waargenomen terwijl de frequentie van een bepaald gedrag (tabel 2) tijdens de beoordelingsperiode wordt geschat.
    5. Nadat de beoordelingen voor het eerste tijdspunt zijn voltooid, begint u opnieuw met de eerste rat op het volgende tijdstip (bijv. 70 minuten na injectie) en gaat u verder met het gewenste interval (bijv. elke 50 minuten) totdat alle tijdspunten zijn voltooid.
      OPMERKING: Vanwege de overlap van levodopa-injectie- en LID-beoordelingstaken, zijn twee personen nodig op de beoordelingsdagen, één voor injecteren en één voor gedragsbeoordelingen.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Resultaten

LIDs bij parkinsonratten kunnen zich manifesteren als een reeks abnormale onwillekeurige bewegingen (AIM's), waaronder dystonisch, hyperkinetisch en stereotiep gedrag. Lid-beoordelingscriteria voor dergelijk gedrag worden hier gepresenteerd om zowel intensiteit (tabel 1) als frequentie (tabel 2) te omvatten. Dit biedt een algemene LID-ernstscore voor elke rat die zowel de kwaliteit (intensiteit) als de hoeveelheid tijd weergeeft die wordt besteed (frequentie) aan dit gedrag op elk beoord...

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Discussie

Hier worden details gepresenteerd voor de reproduceerbare inductie en beoordeling van LIDs in een parkinsonratmodel na unilaterale 6-OHDA-laesie van het nigrostriatale DA-systeem. Hoewel ooit werd gedacht dat knaagdieren geen LID ontwikkelden en dat rotatie-asymmetrie het analoog kan zijn van LID bij ratten31, zijn ratten- en muismodellen de afgelopen twee decennia gekarakteriseerd en zijn ze een goed geaccepteerd hulpmiddel voor LID-onderzoek 15,32,33,34.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Openbaarmakingen

Er werden geen belangenconflicten aangegeven.

Dankbetuigingen

We willen de strijd van iedereen met de ziekte van Parkinson en de kracht en veerkracht die ze elke dag tonen erkennen, vooral de geliefde vader van KSC, Mark Steece. Het hier vertegenwoordigde werk werd ondersteund door het National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NS090107, NS110398) en het Parkinson Disease Foundation International Research Grant Program, nu de Parkinson Foundation. We willen ook Molly VanderWerp bedanken voor haar uitstekende redactionele hulp.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel
NaamBedrijfCatalogusnummerOpmerkingen
 100 Minuten Digitale TimerStaples1111764
 Compass CX Compact ScaleOhaus30428202
5-(2-aminoethyl)-1,2,4-benzenetriol, monohydrobromideCayman Chemicals253306-OHDA is een catecholaminerge neurotoxine die wordt gebruikt om dopaminerge laesies en parkinson-symptomen bij knaagdieren te induceren.
Allentown kooienAllentown, LLCRat900Allentown kooien bieden de mogelijkheid om de ratten van alle kanten te bekijken.
BD Allergist Trays met permanent bevestigde naaldBDBD 305540Voor subcutane L-DOPA injecties
Benserazide hydrochlorideSigma-AldrichB7283Benserazide is een perifere decarboxylase-remmer die wordt gebruikt met L-DOPA om dyskinesie te induceren in knaagdiermodellen van PD.
Glazen barnsteenkleurige scintillatiebuisjesThermo ScientificB7921Gezet voor opslag van L-DOPA/benserazide bij -20 °C totdat gemengd met steriel zoutoplossing.
L-3,4-Dihydroxyfenylalanine methylester hydrochlorideSigma-AldrichD1507L-3,4-Dihydroxyfenylalanine methylester is een voorloper van L-DOPA die de bloed-hersenbarrière overschrijdt en wordt gebruikt om parkinson-symptomen bij knaagdieren te behandelen.
Paper Mate Sharpwriter mechanische potlodenStaples107250
Rodent voedingstechnisch volledige verrijkingssnacksBio-ServF05478
Ronde ijsemmer met deksel, 2,5 LCorning432129
Standaard plastic klembordStaples1227770
Stalen draad 6' lange verplaatsbare legplankenUlineH9488Breedte/hoogte kan worden aangepast aan behoefte/aantal ratten per experiment
Steriele zoutoplossing 0,9%Covidien/Argyle1020Voor menging met L-DOPA/benserazide vóór subcutane injecties.

Referenties

  1. Cotzias, G. C., Papavasiliou, P. S., Gellene, R. L-dopa in parkinson's syndrome. New England Journal of Medicine. 281, 272(1969).
  2. Yahr, M. D., Duvoisin, R. C., Schear, M. J., Barrett, R. E., Hoehn, M. M. Treatment of parkinsonism with levodopa. Archives of Neurology. 21 (4), 343-354 (1969).
  3. Bastide, M. F., et al. Pathophysiology of L-dopa-induced motor and non-motor complications in Parkinson's disease. Progress in Neurobiology. 132, 96-168 (2015).
  4. Sellnow, R. C., et al. Regulation of dopamine neurotransmission from serotonergic neurons by ectopic expression of the dopamine D2 autoreceptor blocks levodopa-induced dyskinesia. Acta Neuropathologica Communications. 7 (1), 8(2019).
  5. Bastide, M. F., Bezard, E. L-dopa induced dyskinesia in Parkinson's disease]. Bulletin de l'Académie Nationale de Médecine. 199 (2-3), 201-212 (2015).
  6. Hauser, R. A., et al. ADS-5102 (Amantadine) extended-release capsules for levodopa-induced dyskinesia in Parkinson's Disease (EASE LID 2 study): Interim results of an open-label safety study. Journal of Parkinson's Disease. 7 (3), 511-522 (2017).
  7. Huot, P., Johnston, T. H., Koprich, J. B., Fox, S. H., Brotchie, J. M. The pharmacology of L-DOPA-induced dyskinesia in Parkinson's disease. Pharmacological Reviews. 65 (1), 171-222 (2013).
  8. Steece-Collier, K., et al. Embryonic mesencephalic grafts increase levodopa-induced forelimb hyperkinesia in parkinsonian rats. Movement Disorders. 18 (12), 1442-1454 (2003).
  9. Thiele, S. L., Warre, R., Nash, J. E. Development of a unilaterally-lesioned 6-OHDA mouse model of Parkinson's disease. Journal of Visualized Experiments. (60), e3234(2012).
  10. Simola, N., Morelli, M., Carta, A. R. The 6-hydroxydopamine model of Parkinson's disease. Neurotoxicity Research. 11 (3-4), 151-167 (2007).
  11. Borlongan, C. V., Hida, H., Nishino, H. Early assessment of motor dysfunctions aids in successful occlusion of the middle cerebral artery. Neuroreport. 9 (16), 3615-3621 (1998).
  12. Fleming, S. M. Behavioral outcome measures for the assessment of sensorimotor function in animal models of movement disorders. International Review of Neurobiology. 89, 57-65 (2009).
  13. Borlongan, C. V., Sanberg, P. R. Elevated body swing test: a new behavioral parameter for rats with 6-hydroxydopamine-induced hemiparkinsonism. Journal of Neuroscience. 15 (7), Pt 2 5372-5378 (1995).
  14. Chang, J. W., Wachtel, S. R., Young, D., Kang, U. J. Biochemical and anatomical characterization of forepaw adjusting steps in rat models of Parkinson's disease: studies on medial forebrain bundle and striatal lesions. Neuroscience. 88 (2), 617-628 (1999).
  15. Lundblad, M., et al. Pharmacological validation of behavioural measures of akinesia and dyskinesia in a rat model of Parkinson's disease. European Journal of Neuroscience. 15 (1), 120-132 (2002).
  16. Olsson, M., Nikkhah, G., Bentlage, C., Bjorklund, A. Forelimb akinesia in the rat Parkinson model: differential effects of dopamine agonists and nigral transplants as assessed by a new stepping test. Journal of Neuroscience. 15 (5), Pt 2 3863-3875 (1995).
  17. Monville, C., Torres, E. M., Dunnett, S. B. Comparison of incremental and accelerating protocols of the rotarod test for the assessment of motor deficits in the 6-OHDA model. Journal of Neuroscience Methods. 158 (2), 219-223 (2006).
  18. Steece-Collier, K., et al. Striatal Nurr1, but not FosB expression links a levodopa-induced dyskinesia phenotype to genotype in Fisher 344 vs. Lewis hemiparkinsonian rats. Experimental Neurology. 330, 113327(2020).
  19. Steece-Collier, K., et al. Genetic silencing of striatal CaV1.3 prevents and ameliorates levodopa dyskinesia. Movement Disorders. 34 (5), 697-707 (2019).
  20. Tayarani-Binazir, K. A., Jackson, M. J., Strang, I., Jairaj, M., Rose, S., Jenner, P. Benserazide dosing regimen affects the response to L-3,4-dihydroxyphenylalanine in the 6-hydroxydopamine-lesioned rat. Behavioral Pharmacology. 23 (2), 126-133 (2012).
  21. Lindgren, H. S., Rylander, D., Ohlin, K. E., Lundblad, M., Cenci, M. A. The "motor complication syndrome" in rats with 6-OHDA lesions treated chronically with L-DOPA: relation to dose and route of administration. Behavioural Brain Research. 177 (1), 150-159 (2007).
  22. Suckow, M. A., Stevens, K. A., Wilson, R. P. American College of Laboratory Animal Medicine series xvii. , Academic Press/Elsevier. London; Waltham, MA. 1268(2012).
  23. Zhou, Y. Z., Alany, R. G., Chuang, V., Wen, J. Studies of the Rate Constant of l-DOPA Oxidation and Decarboxylation by HPLC. Chromatographia. 75, 597-606 (2012).
  24. Stroomer, A. E., Overmars, H., Abeling, N. G., van Gennip, A. H. Simultaneous determination of acidic 3,4-dihydroxyphenylalanine metabolites and 5-hydroxyindole-3-acetic acid in urine by high-performance liquid chromatography. Clinical Chemistry. 36 (10), 1834-1837 (1990).
  25. PubChem Compound Summary for CID 6047, Levodopa. , Available from: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Levodopa (2021).
  26. Merck. The Merck Index 13th edn. , Entry# 5485 (2021).
  27. Ortner, N. J., et al. Lower affinity of isradipine for L-Type Ca(2+) channels during substantia nigra dopamine neuron-like activity: Implications for neuroprotection in Parkinson's Disease. Journal of Neuroscience. 37 (228), 6761-6777 (2017).
  28. Hazra, A., Gogtay, N. Biostatistics series module 3: Comparing groups: Numerical variables. Indian Journal of Dermatology. 61 (3), 251-260 (2016).
  29. Mishra, P., Pandey, C. M., Singh, U., Keshri, A., Sabaretnam, M. Selection of appropriate statistical methods for data analysis. Annals of Cardiac Anaesthesia. 22 (3), 297-301 (2019).
  30. Divito, C. B., et al. Loss of VGLUT3 produces circadian-dependent hyperdopaminergia and ameliorates motor dysfunction and l-Dopa-Mediated dyskinesias in a model of Parkinson's Disease. Journal of Neuroscience. 35 (45), 14983-14999 (2015).
  31. Henry, B., Crossman, A. R., Brotchie, J. M. Characterization of enhanced behavioral responses to L-DOPA following repeated administration in the 6-hydroxydopamine-lesioned rat model of Parkinson's disease. Experimental Neurology. 151 (2), 334-342 (1998).
  32. Andersson, M., Hilbertson, A., Cenci, M. A. Striatal fosB expression is causally linked with l-DOPA-induced abnormal involuntary movements and the associated upregulation of striatal prodynorphin mRNA in a rat model of Parkinson's disease. Neurobiology of Disease. 6 (6), 461-474 (1999).
  33. Cenci, M. A., Lee, C. S., Bjorklund, A. L-DOPA-induced dyskinesia in the rat is associated with striatal overexpression of prodynorphin- and glutamic acid decarboxylase mRNA. European Journal of Neuroscience. 10 (8), 2694-2706 (1998).
  34. Dekundy, A., Lundblad, M., Danysz, W., Cenci, M. A. Modulation of L-DOPA-induced abnormal involuntary movements by clinically tested compounds: further validation of the rat dyskinesia model. Behavioural Brain Research. 179 (1), 76-89 (2007).
  35. Collier, T. J., et al. Interrogating the aged striatum: robust survival of grafted dopamine neurons in aging rats produces inferior behavioral recovery and evidence of impaired integration. Neurobiology of Disease. 77, 191-203 (2015).
  36. Maries, E., et al. Focal not widespread grafts induce novel dyskinetic behavior in parkinsonian rats. Neurobiology of Disease. 21 (1), 165-180 (2006).
  37. Mercado, N. M., et al. The BDNF Val66Met polymorphism (rs6265) enhances dopamine neuron graft efficacy and side-effect liability in rs6265 knock-in rats. Neurobiology of Disease. 148, 105175(2021).
  38. Cenci, M. A., Crossman, A. R. Animal models of l-dopa-induced dyskinesia in Parkinson's disease. Movement Disorders. 33 (6), 889-899 (2018).
  39. Lindenbach, D. Behavioral and cellular modulation of L-DOPA-induced dyskinesia by beta-adrenoceptor blockade in the 6-hydroxydopamine-lesioned rat. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 337 (3), 755-765 (2011).
  40. Petzinger, G. M. Reliability and validity of a new global dyskinesia rating scale in the MPTP-lesioned non-human primate. Movement Disorders. 16 (2), 202-207 (2001).
  41. Fox, S. H., Johnston, T. H., Li, Q., Brotchie, J., Bezard, E. A critique of available scales and presentation of the Non-Human Primate Dyskinesia Rating Scale. Movement Disorders. 27 (11), 1373-1378 (2012).
  42. Cenci, M. A., Ohlin, K. E. Rodent models of treatment-induced motor complications in Parkinson's disease. Parkinsonism & Related Disorders. 15, Suppl 4 13-17 (2009).
  43. Cenci, M. A., Whishaw, I. Q., Schallert, T. Animal models of neurological deficits: how relevant is the rat. Nature Reviews: Neuroscience. 3 (7), 574-579 (2002).
  44. Zhang, Y., et al. Aberrant restoration of spines and their synapses in L-DOPA-induced dyskinesia: involvement of corticostriatal but not thalamostriatal synapses. Journal of Neuroscience. 33 (28), 11655-11667 (2013).
  45. Konradi, C., et al. Transcriptome analysis in a rat model of L-DOPA-induced dyskinesia. Neurobiology of Disease. 17 (2), 219-236 (2004).
  46. Morin, N., Jourdain, V. A., Di Paolo, T. Modeling dyskinesia in animal models of Parkinson disease. Experimental Neurology. 256, 105-116 (2014).
  47. Cenci, M. A., Riggare, S., Pahwa, R., Eidelberg, D., Hauser, R. A. Dyskinesia matters. Movement Disorders. 35 (3), 392-396 (2020).

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Herprints en machtigingen

Tags

Levodopa-geïnduceerde dyskinesiebeoordeling van dyskinesieL-DOPA-behandelingabnormale onwillekeurige bewegingen6-OHDA-laesiegedragsbeoordelingsubcutane injectiemoleculaire mechanismen
Inductie en beoordeling van Levodopa-geïnduceerde dyskinesieën in een rattenmodel van de ziekte van Parkinson
Neem contact met ons op
Aanbevelen aan de bibliotheek

Privacy

Gebruiksvoorwaarden

Beleidsoverzicht

Copyright © 2026 MyJoVE Corporation. Alle rechten voorbehouden.