Het tibiale fractuurpinmodel is een klinisch relevant model van orthopedisch trauma bestaande uit een unilaterale open tibiafractuur met intramedullaire nagelinterne fixatie en gelijktijdig letsel aan de tibialis anterior spier. De thermische gevoeligheid in dit model kan worden gemeten met behulp van een 45 s kookplaatparadigma.
Een abonnement op JoVE is vereist om deze inhoud te bekijken. Log in of start vandaag met uw gratis proefperiode.
Methodenartikel
Het tibiale fractuurpinmodel: een klinisch relevant muismodel van orthopedisch letsel
In dit artikel
Samenvatting
Samenvatting
Het tibiale fractuurpinmodel is een muismodel van orthopedisch trauma en chirurgie dat de complexe spier-, bot-, zenuw- en bindweefselschade recapituleert die zich manifesteert bij dit type letsel bij mensen. Dit model is ontwikkeld omdat eerdere modellen van orthopedisch trauma geen gelijktijdige verwonding van meerdere weefseltypen (botten, spieren, zenuwen) omvatten en niet echt representatief waren voor complex orthopedisch trauma bij de mens. De auteurs hebben daarom eerdere modellen van orthopedisch trauma aangepast en het tibiale fractuurpinmodel ontwikkeld. Dit gemodificeerde fractuurmodel bestaat uit een unilaterale open tibiafractuur met interne fixatie van de intramedullaire nagel (IMN) en gelijktijdig tibialis anterior (TA) spierletsel, resulterend in mechanische allodynie die tot 5 weken na het letsel aanhoudt. Deze reeks protocollen schetst de gedetailleerde stappen om het klinisch relevante orthopedische trauma tibiale fractuurpenmodel uit te voeren, gevolgd door een aangepaste kookplaattest om nociceptieve veranderingen na orthopedisch letsel te onderzoeken. Samen zullen deze gedetailleerde, reproduceerbare protocollen pijnonderzoekers in staat stellen hun toolkit voor het bestuderen van orthopedische trauma-geïnduceerde pijn uit te breiden.
Inleiding
Orthopedisch trauma is verantwoordelijk voor 25% van alle verwondingen die jaarlijks wereldwijd door bijna 500 miljoen mensen worden opgelopen 1,2,3. Orthopedisch trauma kan gepaard gaan met complexe schade aan spieren, botten, zenuwen en bindweefsel, waardoor ziekenhuisopname en chirurgie nodig zijn om adequaat herstel te garanderen 3,4. Acute en chronische pijn na orthopedisch trauma kan leiden tot aanzienlijke fysieke, psychologische en financiële lasten die de kwaliteit van leven van een patiënt beïnvloeden 1,4. Bovendien wordt orthopedische chirurgie om fracturen te stabiliseren en te repareren ook geassocieerd met ernstige acute en chronische postoperatieve pijn 5,6,7,8,9.
De mechanismen die ten grondslag liggen aan acute en chronische traumagerelateerde pijn moeten beter worden begrepen om betere behandelingen te ontwikkelen. Om dit te bereiken, zijn betrouwbare, reproduceerbare en klinisch relevante preklinische modellen vereist. Aangezien de meeste diermodellen van orthopedisch trauma geen gelijktijdig letsel aan meerdere weefseltypen (bot, spieren, zenuwen) inhielden, waren ze niet echt representatief voor menselijk complex orthopedisch trauma, bijvoorbeeld trauma na vallen, ongevallen met motorvoertuigen of oorlogsgerelateerde verwondingen10,11. Daarom hebben we het tibiale fractuur-pin muismodel ontwikkeld om de belangrijkste manifestaties van dergelijk letsel te onderzoeken, waaronder bot- en spierweefselbeschadiging en acute en chronische pijn11. Het tibiale fractuurpinmodel bestaat uit een unilaterale open tibiafractuur met IMN interne fixatie en gelijktijdige TA-spierbeschadiging. Histologische secties van de TA tonen letsel aan de spier waarin dichte fibrose zich ontwikkelt met geassocieerd verlies van grote, rijpe spiervezels al 2 weken na het letsel. Bovendien is de fractuurcallus 4 weken na het letsel zichtbaar op microcomputertomografie (microCT) en ondergaat deze nog steeds een remodellering11.
Verschillende reflexieve en niet-reflexieve gedragstesten kunnen worden gebruikt om de sensorische en affectieve componenten van pijn in het tibiale fractuurpinmodel te evalueren. Men kan bijvoorbeeld de Von Frey-filamenten gebruiken om mechanische overgevoeligheid in dit model aan te tonen. In feite ontwikkelen muizen langdurige mechanische overgevoeligheid in de ipsilaterale achterpoot na een tibiale fractuurpenoperatie11. Een ander bijzonder nuttig gedragsparadigma is de kookplaattest, die traditioneel de latentie meet om de poot terug te trekken naar een thermische stimulus. Hoewel deze test al tientallen jaren wordt gebruikt12, echt een gouden standaard in preklinisch pijnonderzoek, heeft het meten van reflexief gedrag alleen zijn beperkingen13. Als gevolg hiervan hebben we een aangepast verwarmingsplaatparadigma ontwikkeld dat elementen van zowel reflexieve als niet-reflexieve reacties kan vastleggen in de setting van een thermische stimulus14.
Deze gemodificeerde kookplaattest bepaalt de initiële responslatentie zoals in de oorspronkelijke kookplaattest en een verlengde observatieperiode om aanvullend nocifensief gedrag vast te leggen. Door deze uitgebreide gedragingen in verschillende categorieën te categoriseren (terugdeinzen, likken, bewaken, springen), kan de niet-reflexieve reactie op de thermische stimulus worden vastgelegd. Terugdeinzen is het snel verwijderen van de poot en/of het spreiden van vingers, maar het ledemaat wordt snel teruggebracht naar de kookplaat. Likken en bijten van de achter- en voorpoten worden beide gedefinieerd als likken voor analyse. Bewaken is het voortdurend opheffen van het ledemaat voorbij wanneer afferente nociceptieve informatie eindigt. Ten slotte is springen het verwijderen van alle vier de ledematen van het oppervlak van de kookplaat. Dit gedrag kan individueel worden geanalyseerd en met speciale zorg worden gegroepeerd om de initiële responslatentie nog steeds op te merken.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Protocol
Alle methoden die tijdens het uitvoeren van dit onderzoek zijn gebruikt, zijn uitgevoerd in overeenstemming met en met goedkeuring door het Stanford University Administrative Panel on Laboratory Animal Care (APLAC #33114) in overeenstemming met de richtlijnen van de American Veterinary Medical Association en de International Association for the Study of Pain. Muizen (C57BL/6J, 9-11 weken oud bij aankomst, 11-12 weken oud bij aanvang van de studie) werden 2-5 per kooi gehuisvest en op een licht/donker-cyclus van 12 uur gehouden in een temperatuurgecontroleerde omgeving met ad libitum toegang tot voedsel en water. Mannelijke muizen wogen aan het begin van het onderzoek ongeveer 25 g. Zie de Materiaaltabel voor details over alle materialen die in dit onderzoek zijn gebruikt.
1. Gedragsmetingen bij aanvang
- Aangezien muizen snel leren op de kookplaat-assay, moet u geen basislijn voor muizen in deze test registreren. Vergelijk in plaats daarvan de muizen met niet-gewonde controles.
2. Anesthesie/voorbereiding
- Verdoof de muis met inhalatie-isofluraan 2%-4%.
- Knijp in de teen met een tang en gebruik het verlies van de teenknijpreflex om de diepte van de anesthesie te bevestigen.
- Breng oogglijmiddel royaal aan op de ogen van de muis om uitdroging onder narcose te voorkomen.
- Leg een stuk gaasje onder de muis en gebruik een tondeuse om de haren van het rechterbeen van de muis tot aan het kniegewricht te verwijderen.
- Reinig het haar van het operatiegebied met behulp van het gaasje en gooi het gaasje vervolgens weg.
- Desinfecteer het operatiegebied met een wattenstaafje gedrenkt in jodiumoplossing.
3. Operatie
- Na het reinigen van het operatiegebied en het bevestigen van de diepte van de anesthesie, gebruikt u een scalpel om een huidincisie te maken op het mediale oppervlak van het rechterbeen van het distale scheenbeen tot het proximale scheenbeen, stoppend ter hoogte van het inferieure kniegewricht (Figuur 1A).
- Droog het gebied af met een wattenstaafje met bijzondere aandacht voor het proximale scheenbeen.
- Boor met een boor met een ronde braam van 0.6 mm een gat aan het proximale uiteinde van het scheenbeen ter hoogte van de tibiale tuberositas, ~2 mm distaal van de gewrichtslijn (Figuur 1B).
- Steek vervolgens een naald van 27 G door dit gat/osteotomie langs de medullaire as van het bot om een kanaal tot stand te brengen en verwijder vervolgens de naald (Figuur 1B).
- Gebruik vervolgens een botzaag om het scheenbeen in te snijden op de kruising van het middelste en distale derde deel (~5-6 mm distaal van de osteotomieplaats) vanaf het laterale aspect dat trauma aan de tibialis anterior spier veroorzaakt (Figuur 1D).
KRITIEK: Een mediale benadering van de fractuur zal geen spierletsel veroorzaken. - Klem het proximale uiteinde van het scheenbeen vast, houd het distale uiteinde van het scheenbeen tussen duim en wijsvinger en gebruik tegendruk om de botbreuk te voltooien (Figuur 1C).
- Breng de 27 G-naald opnieuw in de intramedullaire ruimte, via het proximale scheenbeen, en beweeg deze over de fractuurplaats naar het distale segment van het bot om de fractuur uit te lijnen.
OPMERKING: Een keramisch implantaat van vergelijkbare grootte kan worden ingebracht in plaats van een naald van 27 G bij beeldvormingstoepassingen waarbij metaal ongewenst is. Hoewel het hier niet wordt uitgevoerd, is een mogelijk implantaat om te overwegen een keramische schroef (zie de materiaaltabel). - Knip vervolgens de naald/het plastic implantaat gelijk met de scheenbeencortex af met behulp van een kniptang.
- Ruim al het bloed op en controleer of het bloeden is gestopt voordat u verder gaat.
- Zodra het bloeden is gestopt, sluit u de wond met een onderbroken 5-0 zijden hechtdraad.
KRITIEK: Laat het dier op geen enkel moment in de operatie onbeheerd achter. Observeer het dier totdat het in staat is om zelfstandig te mobiliseren en breng het pas terug naar zijn kooien als het volledig hersteld is.
4. Na de operatie
- Dien na de operatie buprenorfine 0,05 mg kg-1 toe via subcutane injectie aan de muizen tweemaal daags gedurende twee dagen volgens de lokale protocollen.
- Volg de muizen in de periode na de anesthesie en voor de duur van het onderzoek als volgt: tweemaal daags gedurende de eerste 2 dagen, en daarna dagelijks tot 3 weken, en daarna wekelijks.
- Beoordeel de muizen op gedragsveranderingen die wijzen op ernstige stress of ziekte, zoals lethargie, gegolfde vacht of >20% gewichtsverlies. Houd rekening met eventuele problemen met betrekking tot mobiliteit en toegang tot voedsel of water.
OPMERKING: Chirurgische en nazorglogboeken moeten na de operatie en bij elke controle worden ingevuld en voor onbepaalde tijd worden bewaard voor audits van de Institutional Animal Care and Use Committee.
5. Testen van hete platen
OPMERKING: Metingen na het letsel kunnen 7 dagen na een operatie aan de tibiale fractuurpin beginnen. Om het effect van leren in dit paradigma te vermijden, voert u de test één keer uit na de operatie en vergelijkt u deze met niet-geblesseerde controles.
- Setup
- Plaats de kookplaat in een configuratie waarbij de verlichting boven het hoofd staat en de plastic cilinder gecentreerd op de plaat staat.
- Stel de temperatuur in op 50 °C en plaats een camera voor de plaat om het geheel van de afgesloten ruimte in beeld te houden.
KRITISCH: In dit onderzoek werd een standaard 8-bits industriële kleurencamera gebruikt, die tot 76 fps opneemt.
- Test
- Plaats de muizen minimaal 30 minuten in de testruimte om te wennen.
NOTITIE: Zorg ervoor dat de testruimte niet te warm of te koud is om vertekening van de resultaten te voorkomen. - Plaats de muis in de cilinder en begin met opnemen.
- Registreer bewegingen gedurende 45 s nadat de voeten van de muis voor het eerst contact hebben gemaakt.
- Herhaal stap 5.2.1-5.2.3 met de rest van het cohort terwijl u de temperatuur op peil houdt voor elke volgende proef.
- Meet de latentie (in seconden) tot de eerste reactie (meestal terugdeinzen), wat de klassieke uitkomst van de kookplaat is.
OPMERKING: Het volgende protocol dat in dit laboratorium is ontwikkeld, scoort bovendien zowel reflexief (terugdeinzen) als niet-reflexief (likken, bewaken en springen).
- Plaats de muizen minimaal 30 minuten in de testruimte om te wennen.
- Analyse
- Scoor de sessies op de kookplaat met behulp van een weergaveprogramma dat een tijdstempel van milliseconden geeft.
- Overweeg om NCH Prisma-software op een Mac OS te gebruiken. Download deze software gratis online (zie afbeelding 2 en materiaaltabel).
- Eenmaal gedownload, opent u het programma en klikt u op de optie om door te gaan met het gebruik van de demoversie. Klik vervolgens op het grote groene plusteken om de opnames van de kookplaat te uploaden.
- Dubbelklik na het uploaden op een afzonderlijk bestand om het in videoformaat te openen. Gebruik de cursor onder aan het venster om langzaam door de lengte van de video te slepen en te beginnen met scoren.
KRITIEK: Ongeacht de gebruikte software, zorg ervoor dat u de video's in een zo groot mogelijk venster bekijkt om te voorkomen dat u de tijdsresolutie verliest wanneer u de tijdstempelcursor door de video sleept.
- Maak een spreadsheet als volgt op.
- Als u de meegeleverde R-scripts correct wilt uitvoeren, schrijft u de kolomtitels precies zoals hieronder vermeld, zonder hoofdletters of spaties en in de aangegeven volgorde: mouseid, behavior, start, end.
- Voer de gegevens in de begin- en eindkolommen in op tijd in s tot drie decimalen zonder voorloopnullen of dubbele punten (bijv.: 2.001)
- Neem voor elke video elk geval van pijngedrag op (naar ms). Merk op dat alleen gevallen van pijngedrag door de twee achterpoten worden geregistreerd. Noteer het gedrag van de twee voorpoten niet.
- Registreer terugdeinzen/tikken gewoon als "terugdeinzen", inclusief het snel terugtrekken van de poot en/of het spreiden van vingers, maar het ledemaat wordt snel teruggebracht naar de kookplaat, zolang ze niet aan het verkennen/lopen zijn. Beschouw het spreiden van de vingers zonder de hele poot op te tillen ook als terugdeinzen. Neem niet langer dan 500 ms het terugdeinzen/vegen op. Als het als zodanig is geregistreerd, sleep de cursor dan zo langzaam mogelijk door dit gedrag, aangezien het waarschijnlijk is dat er in deze periode meerdere terugdeinzingen en/of afschermingen zijn opgetreden.
- Zoek naar langdurige verhoging/bescherming van een ledemaat voorbij wanneer afferente nociceptieve informatie eindigt en noteer het als bewaken.
- Registreer likken/bijten van een achterpoot als likken.
- Noteer het verwijderen van alle vier de ledematen van de hete plaat in één keer als springen.
OPMERKING: Als een muis terugdeinst en vervolgens met de poot omhoog, blijft deelnemen door te likken/bewaken en vervolgens het gedrag te splitsen zonder enige overlapping van de tijdstempel. Maak een afzonderlijk werkblad voor elke experimentele groep.
- Gebruik de meegeleverde R-scripts om te beginnen met het analyseren van de gegevens.
- Gebruik "Behavior_Raster_v2. R" om een rasterplot te genereren (zoals hieronder weergegeven) voor het visualiseren van het algehele gedrag.
- Gebruik "Behavior_duration. R" om een spreadsheet met vijf vellen naar de werkmap te schrijven.
OPMERKING: Het eerste blad geeft de totale duur van alle pijngedragingen, de latentie tot het eerste pijngedrag en het totale aantal pijngedragingen. Elk volgend blad bevat deze informatie voor individueel pijngedrag. - Gebruik "Behavior_bins. R" om twee spreadsheets te schrijven; een met 500 ms-bins die de cumulatieve duur van het gedrag op elk tijdstip weergeven, en de andere met het gebied onder de curve voor het durationele gedragsprofiel van elke muis.
- Gebruik ten slotte "Cumulative_Sums.R" om twee spreadsheets te schrijven, maar voor de cumulatieve optelling van een gedrag.
- Scoor de sessies op de kookplaat met behulp van een weergaveprogramma dat een tijdstempel van milliseconden geeft.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Resultaten
Het orthotraumamodel van de tibiafractuurpin reproduceert het bot-, spier- en pijnachtige gedrag dat wordt gezien bij complex menselijk letsel. Zoals te zien is in figuur 1C, geneest de scheenbeenfractuur na verloop van tijd en vormt een callus op de plaats van de breuk die 4 weken na het letsel nog steeds wordt gezien. Als gevolg van de laterale benadering met de botzaag zoals hierboven beschreven (stap 3.5), is de tibialis anterior spier gewond en wordt de...
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Discussie
Kritieke stappen binnen het protocol
Het is van cruciaal belang om tijdens de operatie steriele omstandigheden te handhaven. Bovendien is een goede dierenverzorging voor, tijdens en na de operatie van het grootste belang voor het succesvol genereren van het model. Zoals eerder in het protocol vermeld, moet bij het uitvoeren van de operatie het bot vanaf de zijkant worden gebroken om spierletsel te voorkomen. Zorg ervoor dat het scheenbeen niet te laag breekt (onder de...
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Openbaarmakingen
De auteurs hebben geen relevante belangenconflicten om bekend te maken.
Dankbetuigingen
GM wordt ondersteund door een NDSEG Graduate Fellowship en een Stanford Bio-X Honorary Graduate Fellowship. VLT wordt ondersteund door NIH NIGMS-subsidie #GM137906 en de Rita Allen Foundation.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Materialen
| Naam | Bedrijf | Catalogusnummer | Opmerkingen | |
|---|---|---|---|---|
| 27 G naalden | Medsitis | 305136 | https://medsitis.com/products/bd-precisionglide-27-g-x-1-1-4-hypodermic-needles-305136?variant=39724583299 | |
| 5-0 hechtdraad | esuture | SN5668 | https://www.esutures.com/product/0-in-date/2-/132-/16552-medtronic-monosof-black-18-p-11-cutting-SN5668/ | |
| Alcoholwatten | Amazon | B00VS4F91W | https://www.amazon.com/Dynarex-Alcohol-Prep-Sterile-Medium/dp/B00VS4F91W | |
| Alternatieve boorkoppen | Rio Grande | 341602 | https://www.riogrande.com/product/BuschTungstenVanadiumRoundBur Set0314mm/341602 | |
| Botenboor bevestiging | Amazon | B07DSXR3NY | https://www.amazon.com/dp/B07DSXR3NY | |
| Buprenorfine | Fidelis Pharmaceuticals | https://ethiqaxr.com/ordering/ | ||
| Keramische implantaten (alternatief voor pin) | RISystem | RIS.221.103 | https://risystem.com/platefixation/mousescrew | |
| Chux (absorberende onderlegger) | Fisher Scientific | NC0059881 | https://www.fishersci.com/shop/products/underpad-17x24-chux-300-cs/NC0059881#?keyword=true | |
| C57BL/6J muizen | The Jackson Laboratory | Jax #00664 | https://www.jax.org/strain/000664 | |
| Wattenstaafjes | Uline | S-18991 | https://www.uline.com/Product/Detail/S-18991/First-Aid/Cotton-Tipped-Applicators-Industrial-6 | |
| Snijtang | Amazon | B076XYVS6Y | https://www.amazon.com/iExcell-Diagonal-Cutting-Nippers-Chrome-Vanadium/dp/B076XYVS6Y | |
| Boor | Chewy | 129044 | https://www.chewy.com/dremel-cordless-dog-cat-rotary-nail/dp/156127 | |
| Boorkoppen | Amazon | B00HVIGSX2 | https://www.amazon.com/Universal-Diamond-Dremel-Rotary-Tool/dp/B00HVIGSX2 | |
| Elektrisch scheerapparaat | Kent Scientific | CL9990-KIT | https://www.kentscientific.com/products/trimmer-combo-kit/ | |
| Oogenzalf | Amazon | B07H2NLCX5 | https | ://www.amazon.com/OptixCare-Lube-Plus-Hyaluron-Horses/dp/B07H2NLCX5 |
| Gaasjes 2" x 2" | Amazon | B07GHDTB53 | https://www.amazon.com/Covidien-Curity-Sterile-Peel-Back-Package/dp/B07GHDTB53 | |
| Gaasjes 4" x 4" | Amazon | B00KJ6YFTC | https://www.amazon.com/Covidien-6309-Curity-Gauze-Pads/dp/B00KJ6YFTC | |
| High definition videocamera | The Imaging Source | DFK 22AUC03 | https://www.theimagingsource.com/products/industrial-cameras/usb-2.0-color/dfk22auc03/?adsdyn&gclid=Cj0KCQiA3-yQBhD3ARIsAHuHT64uIIlImBvh_ toh-3GFSgBcL_fRc1gQTDyXlqDEa Qu4n2_VbWEiRuIaAiueEALw_wcB | |
| Inhalatieanesthesiesysteem | Kent Scientific | https://www.kentscientific.com/products/vaporizer-with-vetflo-single-channel-anesthesia-stand/ | ||
| Jodiumoplossing | Amazon | B005FR7XIK | https://www.amazon.com/Dynarex-Povidone-Iodine-Scrub-Solution/dp/B005FR7XIK | |
| Jodium wattenstaafjes | Amazon | B001V9QKMG | https://www.amazon.com/POVIDONE-IODINE-SWAB-1202-25Box/dp/B001V9QKMG | |
| Isofluraan | California pet pharmacy | https://www.californiapetpharmacy.com/fluriso-isoflurane-250ml.html | ||
| NCH Prism Software | https://www.nchsoftware.com/prism/index.html | |||
| Kunststof cilinder | Amazon | B08R5KM5B6 | https://www.amazon.com/FixtureDisplays-Acrylic-Diameter-Thickness-15140-8-NPF/dp/B08R5KM5B6 | |
| Saline | Fisher Scientific | NC9054335 | https://www.fishersci.com/shop/products/saline-injection-0-9-10ml/NC9054335 | |
| Scalpel | Fisher Scientific | 12-000-162 | https://www.fishersci.com/shop/products/high-precision-10-style-scalpel-blade/12000162#?keyword= | |
| Scalpel handvat | Amazon | B0056ZX1R8 | https://www.amazon.com/Swann-Morton-Scalpel-Handle-blades/dp/B0056ZX1R8 | |
| Thermische plaats voorkeur apparaat | BIOSEB | BIO-T2CT | https://www.bioseb.com/en/pain-thermal-allodynia-hyperalgesia/897-thermal-place-preference-2-temperatures-choice-nociception-test.html |
Referenties
- Edgley, C., et al. Severe acute pain and persistent post-surgical pain in orthopaedic trauma patients: a cohort study. British Journal of Anaesthesia. 123 (3), 350-359 (2019).
- Pointer, S. Trends in Hospitalised Injury, Australia: 1999-00 to 2010-11. Australian Institute of Health and Welfare. , (2013).
- James, S. L., et al. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study. The Lancet. 392 (10159), 1789-1858 (2018).
- Shen, H., Gardner, A. M., Vyas, J., Ishida, R., Tawfik, V. L. Modeling complex orthopedic trauma in rodents: Bone, muscle and nerve injury and healing. Frontiers in Pharmacology. 11, 620485(2021).
- Gerbershagen, H. J., et al. Pain intensity on the first day after surgery: A prospective cohort study comparing 179 surgical procedures. Anesthesiology. 118 (4), 934-944 (2013).
- Clay, F. J., Watson, W. L., Newstead, S. V., McClure, R. J. A systematic review of early prognostic factors for persisting pain following acute orthopedic trauma. Pain Research and Management. 17 (1), 35-44 (2012).
- Williamson, O. D., et al. Predictors of moderate or severe pain 6 months after orthopaedic injury: A prospective cohort study. Journal of Orthopaedic Trauma. 23 (2), 139-144 (2009).
- Friesgaard, K. D., et al. Persistent pain is common 1 year after ankle and wrist fracture surgery: a register-based questionnaire study. British Journal of Anaesthesia. 116 (5), 655-661 (2016).
- Holmes, A., et al. Predictors of pain severity 3 months after serious injury. Pain Medicine. 11 (7), 990-1000 (2010).
- Guo, T. -Z., et al. Immobilization contributes to exaggerated neuropeptide signaling, inflammatory changes, and nociceptive sensitization after fracture in rats. The Journal of Pain. 15 (10), 1033-1045 (2014).
- Tawfik, V. L., et al. Angiotensin receptor blockade mimics the effect of exercise on recovery after orthopaedic trauma by decreasing pain and improving muscle regeneration. The Journal of Physiology. 598 (2), 317-329 (2020).
- Deuis, J. R., Dvorakova, L. S., Vetter, I. Methods used to evaluate pain behaviors in rodents. Frontiers in Molecular Neuroscience. 10, 284(2017).
- Porreca, F., Navratilova, E. Reward, motivation, and emotion of pain and its relief. Pain. 158, Suppl 1 43-49 (2017).
- Corder, G. F., et al. Loss of mu-opioid receptor signaling in nociceptors, and not spinal microglia, abrogates morphine tolerance without disrupting analgesic efficacy. Nature Medicine. 23 (2), 164-173 (2017).
- Huck, N. A., et al. Temporal contribution of myeloid-lineage TLR4 to the transition to chronic pain: A focus on sex differences. Journal of Neuroscience. 41 (19), 4349-4365 (2021).
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Herprints en machtigingen
