Een abonnement op JoVE is vereist om deze inhoud te bekijken. Log in of start vandaag met uw gratis proefperiode.

Methodenartikel

Bereiding van enantiopure niet-geactiveerde aziridines en synthese van biemamide B, D en epiallo-isomuscarine

2.8K weergaven

⸱

DOI:

10.3791/63705

⸱

13 juni 2022

 , 
1Department of Chemistry, Hankuk University of Foreign Studies

In dit artikel

Samenvatting

In deze studie bereiden we zowel enantiomeren van aziridine-2-carboxylaat, die worden gebruikt in de asymmetrische synthese van alkaloïden, waaronder biemamide B en D, als (-)-epiallo-isomuscarine.

Samenvatting

Stikstofhoudende heterocyclus aziridines zijn synthetisch zeer waardevol voor de bereiding van azacyclische en acyclische moleculen. Het is echter erg moeilijk en arbeidsintensief om aziridines in optisch zuivere vormen op grote schaal te maken om asymmetrische synthese van azaverbindingen toe te passen. Gelukkig hebben we met succes zowel enantiomeren (2R)- als (2S)-aziridine-2-carboxylaten bereikt met de elektron-donerende α-methylbenzylgroep aan de ringstikstof als niet-geactiveerde aziridines. Deze beginnende aziridines hebben twee verschillende functionele groepen - zeer reactieve drieledige ring en veelzijdig carboxylaat. Ze zijn toepasbaar in ringopening of ringtransformatie met aziridine en in functionele groepstransformatie naar anderen van carboxylaat. Beide enantiomeren werden gebruikt bij de bereiding van biologisch belangrijke amino-acyclische en/of aza-heterocyclische verbindingen op een asymmetrische manier. In het bijzonder beschrijft dit rapport de eerste geschikte asymmetrische synthese van beide enantiomeren van 5, 6-dihydrouracil-type mariene natuurlijke producten biemamide B en D als potentiële TGF-β-remmers. Deze synthese bestond uit regio- en de stereoselectieve ringopeningsreactie van aziridine-2-carboxylaat en daaropvolgende vorming van 4-aminoteterahydropyrimidine-2,4-dion. Een ander voorbeeld in dit protocol behandelde een zeer stereoselectieve Mukaiyama-reactie van aziridine-2-carboxylaat en silyl-enolether, na intramoleculaire aziridine-ringopening om gemakkelijke en gemakkelijke toegang tot (-)-epiallo-isomuscarine te bieden.

Inleiding

Kleine ringen bestaande uit cyclopropanen, oxiranen en aziridines worden aangetroffen in verschillende verbindingen zoals natuurlijke producten en geneesmiddelen 1,2. Ze worden voornamelijk gebruikt als uitgangsmateriaal dat hun ringsoort exploiteert. Van de drieringsverbindingen is aziridine minder uitgebreid bestudeerd vanwege de instabiliteit en oncontroleerbare reactiviteit3. Zoals te zien is in de elektrostatische potentiaalkaarten (figuur 1), maakt een groep die is gekoppeld aan de aziridinering-stikstof, of het nu gaat om elektronendonerend of elektron-aantrekkend, de basiciteit van stikstof anders. Dit verschil vormt een opvallend contrast met de reactiviteit en selectiviteit van de overeenkomstige aziridines.

figure-introduction-1
Figuur 1: Chemische structuren van "geactiveerde" en "niet-geactiveerde" aziridines en elektrostatische potentiaalkaarten van hun representatieve voorbeelden N-methylaziridine en N-acetylaziridine4. Dit cijfer is aangepast met toestemming van Ranjith et al.4. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Wanneer de ringstikstof een elektronenonttrekkingsgroep heeft, zoals sulfonaat, fosfonaat en carbamaat, noemen we het "geactiveerde" aziridine. Dit is gemakkelijk reactief met nucleofielen om de instabiliteit ervan te compenseren met een beperkte reikwijdte van de regiochemie. Deze geactiveerde aziridines worden bereid via verschillende katalytische methoden en gebruikt als uitgangsmateriaal. Veel van de recente aziridinechemie heeft te maken gehad met deze geactiveerde aziridines. Geactiveerde aziridines lijden echter aan bepaalde beperkingen als gevolg van hun instabiliteit en beperkte reactiebereik van de ringopening. Aan de andere kant zijn aziridines met elektron-donerende substituenten, zoals alkyl- of gesubstitueerde alkylgroepen, aan de ringstikstof genaamd "niet-geactiveerd"4, onder de meeste omstandigheden relatief stabiel en kunnen ze lange tijd op de bank worden gelaten zonder significante afbraak. De nucleofiele ringopeningsreacties van niet-geactiveerd aziridine treden op via de vorming van aziridiniumionen. De meeste reacties van aziridine ringopening en ringtransformaties verlopen op een zeer regiochemische manier. Er zijn echter zeer weinig literatuurrapporten die de bereiding van optisch zuivere niet-geactiveerde aziridines met substituenten op de C2- of C3-positie 5,6 bespreken.

Dit artikel toont de succesvolle bereiding van α-methylbenzylletgroep-bevattende chirale aziridine-2-carboxylaatderivaten, met name (-)-mentholyl (1R)-fenylethylaziridine-2-carboxylaten als diastereomere mengsel, uit de reactie van 2,3-dibroompropionaat en (1R)-fenylethylamine. Uit dit diastereomere mengsel werden enantiopure (1R)-fenylethyl-(2R)- en (2S)-aziridine-2-carboxylaten als hun (-)-mentholylesters in optisch zuivere vormen verkregen door selectieve herkristallisatie van MeOH en n-pentaan op schaal van meerdere honderd kilo's (figuur 1)7. Deze (-)-mentholylesters kunnen gemakkelijk worden omgezet in hun ethyl- of methylesters door verestering in aanwezigheid van magnesium- of kaliumcarbonaat7. Deze verbindingen kunnen ook gemakkelijk op laboratoriumschaal worden bereid uit de reacties van alkyl 2,3-dibroompropionaten of de vinyltriflate van α-ketoester met chirale 2-fenylethylamine gevolgd door scheiding van het diastereomere mengsel met behulp van eenvoudige flashkolomchromatografie8.

Zodra we enantiopure chirale aziridine-2-carboxylaat hebben, kunnen we verschillende cyclische en acyclische stikstofhoudende biologisch belangrijke doelmoleculen synthetiseren op basis van functionele groepstransformaties van carboxylaat en zeer regio- en stereoselectieve aziridine-ringopeningsreacties 6,9,10. De eerste geschikte asymmetrische synthese werd toegepast voor beide enantiomeren van 5, 6-dihydrouracil-type mariene natuurlijke producten biemamide B en D als potentiële TGF-β-remmers11,12. Ten tweede werd de diastereoselectieve synthese van β-(aziridin-2-yl)-β-hydroxyketonen bereikt door Mukaiyama aldolreactie van optisch zuivere 1-(1-fenylethyl)-aziridine-2-carboxaldehyde en verschillende enolsilaan in aanwezigheid van ZnCl2, in hoge opbrengst (>82%) met bijna perfecte stereoselectiviteit (98:2 dr) via een chelatiegecontroleerde overgangstoestand. Deze werden gebruikt voor de asymmetrische synthese van epiallo-isomuscarine alkaloïden 13,14,15.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Protocol

1. Synthese van het diastereomere mengsel van chiraal aziridine (-)-mentholylesterderivaat (1)

  1. Voeg 2,3-dibroompropaan (-)-menthol ester 1a (5,0 g, 13,58 mM, 1,0 equiv) en een magnetische roerstaaf toe aan een ovengedroogde kolf met twee hals en ronde bodem onder stikstof (N2).
  2. Voeg watervrije acetonitril (60 ml) toe aan de reactiekolf met behulp van een luchtdichte spuit.
  3. Koel vervolgens het reactiemengsel af op 0 °C met behulp van een ijsbad en roer het reactiemengsel gedurende 5 minuten.
  4. Voeg kaliumcarbonaat (5,6 g, 40,74 mM, 3,0 equiv) toe aan het reactiemengsel bij dezelfde temperatuur en laat gedurende 30 minuten roeren.
  5. Voeg (2R)-fenylethylamine (2,0 ml, 16,29 nM, 1,2 equiv) druppelsgewijs toe bij kamertemperatuur (RT) en laat het reactiemengsel gedurende 12 uur roeren.
  6. Monitor de voortgang van de reactie met behulp van dunne laag chromatografie met behulp van 9:1 v/v hexaan:ethylacetaat (EtOAc; Rf = 0,4) als eluent.
  7. Nadat de reactie is voltooid, filtreert u het mengsel over filtreerpapier (poriegrootte 70 mm).
  8. Voeg vervolgens water (30 ml) toe aan het organische filtraat en extraheer de organische laag met Et2O (2 x 50 ml) twee keer met behulp van een scheitrechter.
  9. Droog de gecombineerde organische extracten over 7,5 g watervrij Na2SO4 en concentreer in vacuo (<15 mbar) met behulp van een roterende verdamper.
    OPMERKING: Nu wordt een ruw mengsel van diastereomere chirale aziridine verkregen dat beide isomeren van (R)-(1R,2 S,5 R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl1-((R)-1-fenylethyl)aziridine-2-carboxylaat en (S)-(1R,2 S,5 R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl1-((R)-1-fenylethyl)aziridine-2-carboxylaat (4,1 g, 90%) bevat.
  10. Isolatie van chirale aziridine (R)-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl 1-((R)-1- fenylethyl)aziridine-2-carboxylaat (2) door een selectieve kristallisatiemethode
    1. Voeg 8,7 g van het ruwe mengsel van chirale aziridine (-)-mentholester 1-derivaat toe en los op in 70 ml methanol in een in de oven gedroogde kolf met ronde bodem met één hals.
    2. Verwarm het reactiemengsel nu tot 70 °C met behulp van een warmwaterbad en koel het reactiemengsel vervolgens af op -10 °C totdat zich een vast kristal vormt.
    3. Filtreer de vaste verbinding over een filterpapier (poriegrootte 70 mm) om 2,2 g (R)-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl 1-((R)-1-fenylethyl)aziridine-2-carboxylaat (2) ester te verkrijgen.
    4. Concentreer de filtraatoplossing opnieuw in vacuo (<15 mbar) met behulp van een roterende verdamper, los 50 ml ethanol op in het resterende reactiemengsel en herkristalliseer bij -10 °C om 1,2 g (R)-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl 1-((R)-1-fenylethyl)aziridine-2-carboxylaat (2) te verkrijgen.
    5. Gebruik op dit moment de andere alcoholethanol op dezelfde manier als methanol.
    6. Filtreer na herkristallisatie opnieuw over een filterpapier (poriegrootte 70 mm), concentreer de resterende ruwe 5,3 g filtraatoplossing volledig in vacuo (<15 mbar) met behulp van een roterende verdamper en voeg 50 ml van een pentaankoolwaterstofoplosmiddel toe.
    7. Houd de resterende reactieoplossing bij -15 °C.
      OPMERKING: Nu wordt een vaste verbinding van bijna 1,9 g (S)-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl1-((R)-1-fenylethyl)aziridine-2-carboxylaatester (3) verkregen.
    8. Na het verkrijgen van kristallen, concentreert u de oplossing opnieuw in vacuo (<15 mbar) met behulp van een roterende verdamper en lost u deze op in 30 ml pentaankoolwaterstofoplosmiddel.
    9. Herkristalliseer opnieuw bij -15 °C om 0,8 g (S)-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl1-((R)-1-fenylethyl)aziridine-2-carboxylaatester (2') te verkrijgen.
  11. Verkrijgen van (R)-ethyl 1-((R)-1-fenylethyl)aziridine-2-carboxylaat (3)
    1. Voeg (R)-(1R,2 S,5 R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl1-(R)-1-fenylethyl)aziridine-2-carboxylaat (2) (0,167 g, 0,57 mM) en een magnetische roerstaaf toe aan een in de oven gedroogde 25 ml tweehalskolf met ronde bodem onder stikstof (N2) atmosfeer.
    2. Voeg 1,8 ml ethanol toe aan de reactiekolf met een luchtdichte spuit en roer deze op RT.
    3. Voeg vervolgens kaliumcarbonaat (0,40 g, 20,28 mmol, 4,0 equiv) toe en roer het gedurende 2 dagen op RT.
    4. Monitor de voortgang van de reactie met behulp van dunne laag chromatografie (eluent, 8:2 v/v, hexaan:ethylacetaat (EtOAc), Rf = 0,6).
    5. Nadat de reactie is voltooid, filtert u het mengsel over filtreerpapier (poriegrootte 70 mm), voegt u vervolgens water (5 ml) toe aan het organische filtraat en extraheert u de organische laagmet CH2 Cl 2 (2 x 15 ml) twee keer met behulp van een scheitrechter.
    6. Droog de gecombineerde organische extracten over 3,0 g watervrij Na2SO4 en concentreer in vacuo (<15 mbar) met behulp van een roterende verdamper.
    7. Zuiver het ruwe product door normale fasekolomchromatografie op silicagel (70-230 mesh) om een zuiver product (R)-ethyl 1-((R)-1-fenylethyl)aziridine-2-carboxylaat (3) (950 mg, 88%) te bieden. Rf (30% EtOAc/hexaan = 0,50).

2. Regio en stereoselectieve aziridine ringopening door azide nucleofiel voor de totale synthese van biemamide B en biemamide D

  1. Synthese van (R)-ethyl 2-azido-3-(((R)-1-fenylethyl)amino)propanoaat (5)
    1. Breng (500 mg, 2,20 mM, 1,0 equiv) chiraal (S)-ethyl 1-(R)-1-fenylethyl)aziridine-2-carboxylaat (4) en een magnetische roerstaaf over in een ovengedroogde kolf met twee hals en ronde bodem onder open atmosfeer.
    2. Voeg 50% waterige ethanol (15 ml) toe aan het reactiemengsel.
    3. Koel het reactiemengsel af op 0 °C en voeg geconcentreerd zwavelzuur (36 N) druppelsgewijs toe om bijna pH 4,0 te behouden en roer gedurende 5 minuten.
    4. Voeg natriumazide (370 mg, 5,70 mM, 2,5 equiv) toe bij 0 °C en laat het reactiemengsel gedurende 10 minuten bij dezelfde temperatuur roeren en vervolgens opwarmen op RT.
    5. Voeg vervolgens AlCl3∙6H2O (55 mg, 0,22 mM, 0,1 equiv) toe als katalysator bij dezelfde RT en laat nog eens 3 uur roeren.
    6. Monitor de voortgang van de reactie met behulp van dunne laag chromatografie (eluent, 6:4 v/v, hexaan:ethylacetaat (EtOAc), Rf = 0,2).
    7. Doof het reactiemengsel met twee porties 20 ml verzadigde NaHCO3.
    8. Filter vervolgens het ruwe mengsel over een celietpad met ethanol (2 x 10 ml).
    9. Concentreer het reactiemengsel in vacuo (<15 mbar) met behulp van een roterende verdamper.
    10. Extraheer de organische laag met CH2Cl2 (2 x 50 ml) twee keer met behulp van een scheitrechter.
    11. Droog vervolgens de gecombineerde organische laag gedurende 5,0 g watervrij Na2SO4 gedurende 5 minuten.
    12. Concentreer de ruwe organische laag in vacuo (<15 mbar) met behulp van een roterende verdamper om een ruw azideproduct te bieden.
    13. Zuiver het ruwe product met normale fasekolomchromatografie op silicagel (70-230 mesh) door elueren met 40% EtOAc/hexaan (Rf = 0,20) om 490 mg (90% opbrengst) (R)-ethyl 2-azido-3-(((R)-1-fenylethyl)amino)propanoaat (5) als een viskeuze vloeistof te verkrijgen.
  2. Synthese van (9H-Fluoren-9-yl)methyl(3-(((R)-3-methyl-2,4-dioxo-1-((R)-1 fenylethyl)hexahydro pyrimidin-5-yl)amino)-3-oxopropyl)carbamaat (7)
    1. Breng 150 mg chirale (R)-5-amino-3-methyl-1-(R)-1-fenylethyl) dihydropyrimidine-2,4(1H,3H)-dion (6) (150 mg, 0,60 mM, 1,0 equiv) en een magnetische roerstaaf over in een ovengedroogde kolf met twee hals en ronde bodem onder N2 atmosfeer.
    2. Voeg droog CH2Cl2 (15,0 ml) toe aan de reactiekolf met een luchtdichte spuit.
    3. Koel vervolgens het reactiemengsel af op 0 °C met behulp van een ijsbad en roer het reactiemengsel gedurende 5 minuten.
    4. Voeg Fmoc-beta-alanine (377 mg, 1,20 mM, 2,0 equiv) en DIPEA (0,67 ml, 3,64 mM, 6,0 equiv) toe bij 0 °C en roer het gedurende 5 minuten.
    5. Voeg EDCI (347 mg, 1,82 mM, 3,0 equiv) en HOBt (165 mg, 1,21 mM, 2,0 equiv) toe aan het reactiemengsel bij 0 °C en laat gedurende 10 minuten bij dezelfde temperatuur roeren.
    6. Houd het reactiemengsel op RT en laat nog eens 8 uur roeren.
    7. Monitor de voortgang van de reactie met behulp van dunne laag chromatografie met behulp van (2:8 v/v, hexaan:ethylacetaat (EtOAc), Rf = 0,4) als eluent.
    8. Doof het reactiemengsel met water (10 ml).
    9. Was de gecombineerde organische laag met pekel (15 ml) en extraheer vervolgens de organische laag met CH2Cl2 (2 x 20 ml) twee keer met behulp van een scheitrechter.
    10. Droog vervolgens de gecombineerde organische laag over 5,0 g watervrij Na2SO4 gedurende 5 minuten en concentreer het in vacuo (<15 mbar) met behulp van een roterende verdamper.
    11. Zuiver het ruwe product met normale fasekolomchromatografie op silicagel (70-230 mesh) door te eluteren met 80% EtOAc / hexaan (Rf = 0,40) om 295 mg (7) (90% opbrengst) te betalen.

3. Stereoselectieve Mukaiyama aldol reactie met chirale aziridine-2-carboxaldehyde en Zijn regio en stereoselectieve aziridine ring-opening door interne hydroxy nucleofiel voor de totale synthese van (-)- epiallo-somuscarine (17)

  1. Synthese van (S)-4-hydroxy-4-((R)-1-((R)-1-fenylethyl)aziridin-2-yl)butan-2-one (12)
    1. Breng (R)-1-((R)-1-fenylethyl)aziridine-2-carbaldehyde (10) (140 mg, 0,8 mM, 1,0 equiv) en een magnetische roerstaaf over in een ovengedroogde 25 ml tweehalskolf met ronde bodem onder N2 atmosfeer.
    2. Voeg droge CH3CN (4,0 ml) toe aan de reactiekolf met behulp van een luchtdichte spuit.
    3. Koel vervolgens het reactiemengsel af op -20 °C met behulp van een ijs-acetonbad en roer het reactiemengsel gedurende 5 minuten.
    4. Voeg ZnCl2 watervrij (108 mg, 0,8 mM, 1,0 equiv) toe aan het reactiemengsel bij -20 °C en laat gedurende 5 minuten roeren.
    5. Voeg vervolgens trimethyl(prop-1-en-2-yloxy)silaan (11) (104 mg, 0,8 mM, 1,0 equiv) opgelost in droge CH3CN (3,0 ml) toe aan het reactiemengsel bij -20 °C op druppelsgewijze wijze en laat het reactiemengsel gedurende 1 uur bij dezelfde temperatuur roeren.
    6. Monitor de voortgang van de reactie met behulp van dunne laag chromatografie met behulp van 8:2 v/v hexaan:ethylacetaat (EtOAc), Rf = 0,2) als eluent.
    7. Doof het reactiemengsel met verzadigd NaHCO3 (4 ml).
    8. Extraheer de organische laag met EtOAc (2 x 15 ml) twee keer met behulp van een scheitrechter.
    9. Droog de gecombineerde organische laag met 3,0 g watervrij Na2SO4 en concentreer deze in vacuo (<15 mbar) met behulp van een roterende verdamper.
    10. Zuiver het ruwe product met normale fasekolomchromatografie op silicagel (70-230 mesh) door elueren met 80% EtOAc/hexaan, (Rf = 0,20) om 58 mg (S)-4-hydroxy-4-((R)-1-(R)-1-1-fenylethyl)aziridin-2-yl)butan-2-one) (12) (85% opbrengst) te veroorloven.
  2. Synthese van (R)-N-((2R,3 S,5 R)-3-(tert-butyldimethylsilyl)oxy)-5-methyltetra hydrofuraan-2-yl)methyl)-1-fenylethanamine (15)
    1. Breng (S)-4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-4-((R)-1-(R)-1-fenylethyl) aziridin-2-yl)butan-2-one (13) (400 mg, 1,15 mM, 1,0 equiv) en een magnetische roerstaaf over in een ovengedroogde kolf met twee hals en ronde bodem in een ovengedroogde kolf met twee hals en onder N2 atmosfeer.
    2. Voeg watervrije THF (50 ml) toe aan de reactiekolf met behulp van een luchtdichte spuit.
    3. Koel het reactiemengsel af op -78 °C met behulp van een droogijs-acetonbad en laat gedurende 5 minuten roeren.
    4. Voeg vervolgens lithium tri-sec-butylborohydride (L-selectride) (1 M oplossing in THF) (2,3 ml, 2,0 equiv) druppelsgewijs toe aan het reactiemengsel bij -78 °C en laat nog eens 25 minuten roeren.
    5. Verwarm het reactiemengsel tot RT en laat 8 uur roeren.
    6. Monitor de voortgang van de reactie door TLC met behulp van 30% EtOAc/hexaan (Rf = 0,40) als eluent.
    7. Doof na het volledige verbruik van verbinding 13 het reactiemengsel met 0,1 M NaOH (5 ml).
    8. Extraheer de organische laag met EtOAc (3 x 15 ml) en was vervolgens met pekel (15 ml).
    9. Droog de organische laag over 3,0 g watervrij Na2SO4 en concentreer in vacuo (<15 mbar) met behulp van een roterende verdamper.
    10. Zuiver het ruwe product met normale fasekolomchromatografie op silicagel (70-230 mesh, eluent, 8:2 v/v, hexaan:ethylacetaat (EtOAc), Rf = 0,2) om een zuivere verbinding (15) (382 mg, 95% opbrengst) te bieden.
  3. Synthese van (-)-epiallo-isomuscarinejodide (17)
    1. Breng verbinding 16 (20 mg, 0,15 mM, 1,0 equiv) en een magnetische roerstaaf over in een ovengedroogde kolf met ronde bodem onder N2-atmosfeer .
    2. Voeg 3 ml EtOAc-reactiekolf toe met een luchtdichte spuit.
    3. Voeg vervolgens methyljodide (0,4 ml, 3,0 mM) toe aan het reactiemengsel bij RT.
    4. Voeg 1,2,2,6,6-pentamethylpiperidine (PMP) (0,05 ml, 0,3 mM, 2,0 equiv) toe aan het reactiemengsel bij 0 °C.
    5. Houd vervolgens het reactiemengsel op RT en laat nog eens 16 uur roeren.
    6. Verdamp het oplosmiddel in vacuo (<15 mbar) met behulp van een roterende verdamper om het ruwe product te geven.
    7. Was driemaal door (3 x 5 ml) 10% MeOH in EtOAc toe te voegen aan het ruwe reactiemengsel.
    8. Was vervolgens het ruwe mengsel met n-pentaan (5 ml) en concentraat onder vacuüm (<15 mbar) met behulp van een roterende verdamper om zuiver (-)-epiallo-isomuscarinejodide (17) (32 mg, 68%) te bereiken.

4. Karakterisering van alle producten

  1. Karakteriseer alle nieuwe verbindingen door 1H, 13C NMR-spectroscopie en hoge-resolutie massaspectrometrie (HRMS)7,8,11.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Resultaten

Hier rapporteren we de synthese van enantiopure aziridine-2-carboxylaten. Het diastereomere mengsel van (R)-(1R,2 S,5 R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl1-((R)-1-fenylethyl)aziridine-2-carboxylaat (2) en (S)-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl1-(R)-1-fenylethyl)aziridine-2-carboxylaat (3) (4,1 g, 90%) werden in kwantitatieve opbrengst bereid uit 2,3 -dibroompropaan (-)-mentholylester en (1R)-fenylethylam...

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Discussie

Aziridines als stikstofhoudende drieledige heterocycli hebben een enorm potentieel voor synthetische start martials of tussenproducten om stikstofrijke organische moleculen te bereiden. Op basis van de groep die stikstof aan de ring draagt, worden ze geclassificeerd als "geactiveerde" en "niet-geactiveerde" aziridines waarvan de chemische reactiviteit en selectiviteit verschillend zijn. Er zijn echter zeer beperkte methoden beschikbaar om deze waardevolle aziridine in een optisch actieve vorm te bereiden.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Openbaarmakingen

De auteurs verklaren dat er geen sprake was van belangenverstrengeling in deze studie.

Dankbetuigingen

Dit onderzoek werd ondersteund door de National Research Foundation of Korea (NRF-2020R1A2C1007102 en 2021R1A5A6002803) met het Center for New Directions in Organic Synthesis en een HUFS Grant 2022.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel
NaamBedrijfCatalogusnummerOpmerkingen
(2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester, 98%Sigma-Aldrich57054-0
(2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol esterSigma-Aldrich57051-6
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochlorideTCI424331-25 gCAS Nr: 25952-53-8
1,4-DioxaanSAMCHUND0654-1 kgCAS Nr: 123-91-1
1-HydroxybenzotriazoolhydraatAldrich219-989-7-50 gCAS Nr: 123333-53-9
2,6-LutidineAlfa AesarA10478-AP, 500 mLCAS Nr: 108-48-5
AcetonitrilSAMCHUNA0127-18  LCAS Nr: 75-05-8
Acetonitrile-d3Cambridge Isotope Laboratories,15G-744-25 gCAS Nr: 2206-26-0
Aluminiumchloride hexahydraatAldrich231-208-1, 500 gCAS Nr : 7784-13-6
Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometerBrukerNA
Chloroform-dCambridge Isotope Laboratories, 100 gCAS Nr: 865-49-6
DichloormethaanSAMCHUNM0822-18 LCAS Nr: 75-09-2
Dimethylsulfoxide-d6Cambridge Isotope Laboratories,25 gCAS Nr: 2206-27-1
EthanolEMSURE 1009831000,1LCAS Nr: 64-17-5
EthylacetaatSAMCHUNE0191-18 LCAS Nr: 141-78-6
Hoge resolutie massaspectrum/MALDI-TOF/TOF Mass SpectrometryAB SCIEX4800 PlusHoge resolutie massaspectrum
JASCO P-2000JASCOP-2000Voor optische rotatie
LithiumaluminiumhydrideTCIL0203-100 gCAS Nr: 16853-85-3
L-Selectride, 1 M oplossing in THFAcros176451000, 100 mLCAS Nr: 38721-52-7
MethanolSAMCHUNM0585-18 LCAS Nr: 67-56-1
N-[(9H-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-β-alanineTCIF08825G-5 gCAS Nr: 35737-10-1
N-EthyldiisopropylamineAldrich230-392-0, 100 mLCAS Nr: 7087-68-5
n-HexaanSAMCHUNH0114-18 LCAS Nr: 110-54-3
NinhydrineAlfa AesarA10409-250 gCAS Nr: 485-47-2
p-AnisaldehydealdrichA88107-5 gCAS Nr: 123-11-5
FosformolybdinezuurhydraatTCIP1910-100 gCAS Nr: 51429-74-4
NatriumazidD.S.P703301-500 gCAS Nr: 26628-22-8
Natriumhydroxide 60% dispersie in minerale olieSigma-Aldrich452912-100 GCAS Nr: 7646-69-7
NatriumhydroxideDUKSANA31226-1 kgCAS Nr: 1310-73-2
NatriumsulfaatSAMCHUNS1011-1 kgCAS Nr: 7757-82-6
Dijklaagchromatografie (TLC)Merck100390
Tert-butyldimethylsilyltriflufoormethaansulfonaat, 98%Aldrich274-102-0, 25 gCAS NR: 69739-34-0
TetrahydrofuraanSAMCHUNT0148-18 LCAS Nr: 109-99-9
TriethylethylamineDAEJUNG8556-4400-1 LCAS Nr: 121-44-8
UV-lichtKorea Ace SciTN-4C254 nm
Zinkchloride, watervrij, 98+%Alfa AesarA16281-22100 gCAS Nr : 7646-85-7

Referenties

  1. Pitzer, K. S. Strain energies of cyclic hydrocarbons. Science. 101 (2635), 672(1945).
  2. Dudev, T., Lim, C. Ring strain energies from ab initio calculations. Journal of the American Chemical Society. 120 (18), 4450-4458 (1998).
  3. D'hooghe, M., Ha, H. -J. Synthesis of 4- to 7-Membered Heterocycles by Ring Expansion. , Springer. Berlin/Heidelberg, Germany. (2016).
  4. Ranjith, J., Ha, H. -J. Synthetic applications of aziridinium ions. Molecules. 26 (6), 1744(2021).
  5. Sweeney, J. B. Aziridines: epoxides' ugly cousins. Chemical Society Reviews. 31 (5), 247-258 (2002).
  6. Stankovic, S., et al. Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines. Chemical Society Reviews. 41 (2), 643-665 (2012).
  7. Lee, W. K., Ha, H. -J. Highlights of the chemistry of enantiomerically pure aziridine-2-carboxylates. Aldrichimica Acta. 36 (2), 57-63 (2003).
  8. Tranchant, M. J., Dalla, V., Jabin, I., Decroix, B. Reaction of vinyl triflates of α-keto esters with primary amines: efficient synthesis of aziridine carboxylates. Tetrahedron. 58 (42), 8425-8432 (2002).
  9. Ha, H. -J., Jung, J. -H., Lee, W. K. Application of regio- and stereoselective functional group transformation of chiral aziridine-2-carboxylate. Asian Journal of Organic Chemistry. 3 (10), 1020-1035 (2014).
  10. Kim, Y., et al. Preparation of 2,3-diaminopropionate from ring opening of aziridine-2-carboxylate. Tetrahedron Letters. 46 (25), 4407-4409 (2005).
  11. Srivastava, N., Macha, L., Ha, H. -J. Total synthesis and stereochemical revision of biemamides B and D. Organic Letters. 21 (22), 8992-8996 (2019).
  12. Zhang, F., et al. Biemamides A-E, inhibitors of the TGF-β pathway that block the epithelial to mesenchymal transition. Organic Letters. 20 (18), 5529-5532 (2018).
  13. Srivastava, N., Ha, H. -J. Highly efficient and stereoselective Mukaiyama Aldol reaction with chiral aziridine-2-carboxaldehyde and its synthetic applications. Asian Journal of Organic Chemistry. 11 (1), 2021005671(2021).
  14. Kempter, I., et al. Synthesis and structural characterization of the isomuscarines. Tetrahedron. 70 (10), 1918-1927 (2014).
  15. Pirrrung, M. C., DeAmicis, C. V. Total synthesis of the muscarines. Tetrahedron Letters. 29 (2), 159-162 (1988).

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Herprints en machtigingen

Tags

Enantiopure aziridinenaziridinesyntheseasymmetrische synthesebiemamidesyntheseaziridine-ringopeningstereoselectieve kristallisatieMukaiyama-reactieamino-acyclische verbindingenaziridinecarboxylaat
Bereiding van enantiopure niet-geactiveerde aziridines en synthese van biemamide B, D en epiallo-isomuscarine
Neem contact met ons op
Aanbevelen aan de bibliotheek

Privacy

Gebruiksvoorwaarden

Beleidsoverzicht

Copyright © 2026 MyJoVE Corporation. Alle rechten voorbehouden.