Method Article

Een pakket van gevestigde analytische hulpmiddelen om de solid-state verandering van lipide-gebaseerde hulpstoffen te onderzoeken

DOI:

10.3791/63993

⸱

August 9th, 2022

 ,  , 
1Research Center Pharmaceutical Engineering, GmbH, 2Institute of Pharmaceutical Sciences, Department of Pharmaceutical Technology and Biopharmacy, University of Graz

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Deze publicatie toont de toepassing van röntgendiffractie en differentiële scanningcalorimetrie als gouden standaarden voor het onderzoeken van de vaste toestand van lipide-gebaseerde hulpstoffen (LLBE's). Het begrijpen van de solid-state verandering in LLE's en het effect ervan op de prestaties van farmaceutische producten daarvan is de belangrijkste factor voor het vervaardigen van robuuste op lipiden gebaseerde doseringsvormen.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Lipide-gebaseerde hulpstoffen (LLE's) zijn laag-toxisch, biocompatibel en op natuurlijke basis, en hun toepassing ondersteunt de duurzaamheid van de farmaceutische productie. De grootste uitdaging is echter hun onstabiele solid-state, die de stabiliteit van het farmaceutische product beïnvloedt. Kritische fysische eigenschappen van lipiden voor hun verwerking - zoals smelttemperatuur en viscositeit, reologie, enz. - zijn gerelateerd aan hun moleculaire structuur en hun kristalliniteit. Additieven, evenals thermische en mechanische stress die betrokken zijn bij het productieproces, beïnvloeden de vaste toestand van lipiden en dus de prestaties van farmaceutische producten daarvan. Daarom is het begrijpen van de verandering in de vaste toestand cruciaal. In dit werk wordt de combinatie van poeder x-ray diffractie en differentiële scanning calorimetrie (DSC) geïntroduceerd als de gouden standaard voor de karakterisering van de vaste toestand van lipiden. Röntgendiffractie is de meest efficiënte methode om polymorfisme en kristalgroei te screenen. De polymorfe opstelling en de lamellenlengte worden respectievelijk gekenmerkt in de brede en kleine hoekgebieden van röntgendiffractie. Het small-angle X-ray scattering (SAXS) gebied kan verder worden gebruikt om kristalgroei te onderzoeken. Faseovergang en scheiding kunnen worden aangegeven. DSC wordt gebruikt om het thermische gedrag van lipiden te screenen, de mengbaarheid van additieven en/of actieve farmaceutische ingrediënten (API) in de lipidenmatrix te schatten en fasediagrammen te leveren. Er worden vier casestudy's gepresenteerd waarin LLE's worden gebruikt als coatingmateriaal of als een inkapselingsmatrix om respectievelijk lipide-gecoate meerdeeltjessystemen en lipide nanosuspensions te bieden. De lipide solid-state en de potentiële verandering tijdens opslag worden onderzocht en gecorreleerd aan de verandering in de API-release. Kwalitatieve microscopische methoden zoals gepolariseerde lichtmicroscopie en scanningelektronenmicroscopie zijn complementaire hulpmiddelen om kristallisatie op microniveau te onderzoeken. Verdere analysemethoden moeten worden toegevoegd op basis van het geselecteerde productieproces. De relatie structuur-functie-verwerkbaarheid moet zorgvuldig worden begrepen om robuuste en stabiele farmaceutische producten op basis van lipiden te ontwerpen.

Introduction

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Lipiden zijn een klasse van materialen die alifatische koolwaterstoffen met lange keten en hun derivaten bevatten. Ze bestrijken een breed scala aan chemische structuren, waaronder vetzuren, acylglycerolen, sterolen en sterolesters, wassen, fosfolipiden en sfingolipiden1. Het gebruik van lipiden als farmaceutische hulpstoffen begon in 1960 voor het inbedden van geneesmiddelen in een wasmatrix om formuleringen met aanhoudende afgifte te bieden2. Sindsdien hebben op lipiden gebaseerde hulpstoffen (LLE's) uitgebreide aandacht gekregen voor diverse toepassingen, zoals gemodificeerde medicijnafgifte, smaakmaskering, inkapseling van geneesmiddelen en verbeterde biologische beschikbaarheid van geneesmiddelen. LLBE's kunnen worden toegepast in een breed scala aan farmaceutische doseringsvormen via veelzijdige productieprocessen, namelijk hot-melt coating, sproeidrogen, vaste lipide extrusie, 3D-printen, tabletteren en hogedrukhomogenisatie, onder anderen. Doseringsvormen zoals tabletten, oraal desintegrerende films, meerpartijenstelsels, nano- en microdeeltjes, pellets en 3D-geprinte vormen zijn het resultaat 2,3,4.

LBE's bezitten de status "Algemeen erkend als veilig", lage toxiciteit, goede biocompatibiliteit en verbeterde patiënttolerantie. Hun natuurlijke oorsprong en brede beschikbaarheid stellen hen in staat om groene en duurzame farmaceutische productie mogelijk te maken. Niettemin is het gebruik van LLE's in verband gebracht met onstabiele doseringsvormen. Veranderingen in de eigenschappen van op lipiden gebaseerde producten na opslag zijn op grote schaal gemeld. De vaste toestand van LLE's en het bestaan van lipidepolymorfisme worden beschouwd als de belangrijkste redenen voor de instabiliteit van op lipiden gebaseerde doseringsvormen 5,6,7,8.

De mechanische en fysische eigenschappen van lipiden zijn nauw verbonden met hun kristallisatie-eigenschappen en de structuur van hun kristalnetwerk, dat verschillende hiërarchieën van structurele organisatie vertoont. Wanneer lipiden worden gebruikt bij de vervaardiging van farmaceutische producten, wordt de kristalstructuur beïnvloed door de toegepaste procesparameters, zoals temperatuur, organische oplosmiddelen, afschuiving en mechanische krachten, die op hun beurt de prestaties van het farmaceutische product beïnvloeden 5,7,9,10,11,12 . Om deze structuur-functierelatie te begrijpen, is het belangrijk om de fundamenten van lipidekristallisatie en kristalstructuur en analytische methoden te kennen om ze te screenen.

Op moleculair niveau wordt de kleinste eenheid van een lipidekristal een 'eenheidscel' genoemd. Een regelmatige driedimensionale herhaling van eenheidscellen bouwt de kristalroosters, met sterkere moleculaire interacties naast hun laterale richtingen dan de longitudinale, wat de gelaagde constructie van lipidekristallen verklaart. De herhaalde dwarsdoorsnede verpakking van koolwaterstofketens staat bekend als subcel 1,12,13 (figuur 1). Lamellen zijn de laterale verpakking van lipidemoleculen. In het kristalpakket zijn de interfaces tussen verschillende lamellen gemaakt van methyleindgroepen, terwijl de polaire glycerolgroepen aan de binnenste delen van de lamellen14 worden geplaatst. Om elke vetzuurketen in de lamellen te onderscheiden, wordt de term folder gebruikt, die een sublaag vertegenwoordigt die bestaat uit enkele vetzuurketens. Acylglycerolen kunnen worden gerangschikt in dubbele (2L) of drievoudige (3L) folderketenlengtes14. De oppervlakte-energie van de lamellen drijft ze epitaxiaal op elkaar te stapelen, om nanokristallieten te leveren. Verschillende verwerkingsfactoren zoals koeltemperatuur en -snelheid beïnvloeden het aantal gestapelde lamellen en daarmee de kristallietdikte (~ 10-100 nm). Aggregatie van kristallieten leidt tot de vorming van sferuliten op microschaal, en de aggregatie van sferuliten biedt het kristalnetwerk van LLE's met gedefinieerd macroscopisch gedrag13.

Solid-state overgangen beginnen op moleculair niveau. De geometrische overgang van de ene subcel naar de andere wordt polymorfisme genoemd. Drie belangrijke polymorfen van α-, β'- en β-vorm worden meestal gevonden in acylglycerolen, geordend volgens verhoogde stabiliteit. Kantelen van de lamellen ten opzichte van eindgroepen treedt op tijdens polymorfe overgangen 1,13. Opslag en smeltgemedieerde polymorfe overgangen worden ervaren door LLE's. Opslagovergangen treden op wanneer de metastabiele vorm wordt opgeslagen onder zijn smelttemperatuur, terwijl smeltgemedieerde overgangen plaatsvinden als de temperatuur stijgt boven het smeltpunt van een metastabiele vorm die smelten en opeenvolgende kristallisatie van de stabielere vorm veroorzaakt.

Verder kunnen ook fasescheiding en kristalgroei optreden. Fasescheiding wordt aangedreven door initiële multifasische kristallisatie en groei van één fase of meer. Deeltjes-deeltjesinteracties, waaronder sintering, moleculaire interacties, microstructurele kenmerken en vreemde componenten, kunnen ook kristalgroei veroorzaken 1,5.

Het monitoren van de solid-state overgangen van LLE's en hun impact op de prestaties van doseringsvormen is van groot belang. Onder andere differentiële scanning calorimetrie (DSC) en röntgendiffractie, met name gelijktijdige kleine en groothoek X-ray scattering (SWAXS), zijn twee gouden standaarden voor het beoordelen van lipide solid-state.

DSC wordt vaak gebruikt om de enthalpieveranderingen van het materiaal van belang geassocieerd met de warmtestroom te meten als functie van tijd en temperatuur. De methode wordt veel gebruikt voor de screening van thermisch gedrag van lipiden, zoals mogelijke routes van smelten en kristallisatie, overeenkomstige temperatuur en enthalpie van verschillende polymorfe vormen, evenals kleine en hoofdfracties van lipidesamenstellingen. Deze gegevens kunnen worden gebruikt om de heterogeniteit, meerdere fasen en lipidepolymorfisme weer te geven 5,7,13.

Röntgendiffractietechnieken zijn de krachtigste methoden voor structuurbepaling in vaste toestand. Met geordende nanostructuur met herhaalde lamellen kan de reflectie van röntgenstraling van lipidekristallen worden onderzocht met behulp van de wet van Bragg:

d = λ/2sinθ (vergelijking 1)

waarbij λ de röntgengolflengte van 1,542 Å is, θ de diffractiehoek van de verstrooide bundel en d de interplanaire afstand van herhaalde lagen, gedefinieerd als lamellenlengte in lipiden. Het kleine hoekgebied van de röntgenfoto kan perfect worden gebruikt om het langeafstandspatroon te detecteren en de lamellenlengte (d) te berekenen. Hoe groter de herhaalde afstand d, hoe kleiner de verstrooiingshoek (1-15°, kleinhoekgebied) aangezien d omgekeerd evenredig is met zonde θ. De subcelschikking van lipiden kan worden gekarakteriseerd als het korteafstandspatroon in het groothoekgebied van de röntgendiffractie. Zowel de lange als de korte afstandspatronen van lipiden (lamellenlengte en subcelschikking) kunnen worden gebruikt om de monotrope polymorfe transformatie aan te geven. De α-vorm (zeshoekig) kan bijvoorbeeld worden gewijzigd in β (triclinisch) als gevolg van een verandering in de hoek van de kanteling van de ketens, met wijzigingen in de lamellenlengte (lange afstandspatroon, in het kleinehoekgebied, 1-15 °) en in de dwarsdoorsnedepakmodus (korteafstandspatroon, in het groothoekgebied, 16-25 °) (figuur 2).

De informatie verkregen uit het SAXS-gebied kan verder worden gebruikt om de kristalgroei te onderzoeken door de dikte (D) te meten via de Scherrervergelijking15:

D = Kλ/FWHMcosθ (vergelijking 2)

Waarbij FWHM de breedte in radialen is van het diffractiemaximum gemeten op een halve hoogte tussen de achtergrond en de piek, algemeen bekend als volledige breedte bij half-maximum (FWHM); θ is de diffractiehoek; λ is de röntgengolflengte (1,542 Å) en K (Scherrerconstante) is een dimensieloos getal dat informatie geeft over de vorm van het kristal (in geval van afwezigheid van gedetailleerde vorminformatie is K = 0,9 een goede benadering). Houd er rekening mee dat de Scherrer-vergelijking kan worden gebruikt om gemiddelde kristalgroottes tot ongeveer 100 nm te schatten, omdat de piekverbreding omgekeerd evenredig is met de kristallietgrootte. Daarom is de toepassing ervan nuttig voor het bepalen van de dikte van nanoplaatjes en, indirect, het aantal geaggregeerde lamellen. Voorbeelden van het gebruik van deze bekende aanpak voor het screenen van de kristaleigenschappen van lipiden in de ontwikkeling van farmaceutische formuleringen en de bijbehorende instabiliteit in productprestaties zijn te vinden in 5,12,16,17,18.

Het monitoren van de solid-state van LLE's binnen elke ontwikkelingsfase door middel van gevestigde analytische technieken biedt een effectieve strategie voor het ontwerpen van hoogwaardige productieprocessen en stabiele op lipiden gebaseerde farmaceutische producten.

Deze publicatie presenteert de kritische toepassing van een uitgebreide solid-state analyse van LLE's voor het monitoren van de veranderingen in solid-state en de correlatie met de verandering in het afgifteprofiel van actieve farmaceutische ingrediënten (API) uit de farmaceutische doseringsvorm. Multiparticulate systemen op basis van lipide-gecoate API-kristallen via hot-melt coating en nano-lipide suspensies geproduceerd via hogedrukhomogenisatie worden als casestudy's beschouwd. De focus van deze publicatie ligt op de toepassing van poeder x-ray diffractie en DSC als analytische hulpmiddelen. De eerste twee voorbeelden tonen respectievelijk het effect van polymorfe transformatie en kristalgroei op de verandering in API-afgifte van gecoate monsters. Het laatste voorbeeld onthult de correlatie tussen de stabiele vaste toestand van lipide en de stabiele prestaties van het farmaceutische product in lipide-gecoate meerdelige systemen en in nano-lipidensuspensies.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Protocol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

1. Differentiële scanning calorimetrie (DSC)

  1. Voorbereiding van het instrument
    1. Gebruik een differentiële scanning calorimeter uitgerust met een intracooler, een autosampler en de software voor instrumentbesturing en data-analyse.
    2. Schakel de stikstofgastoevoer in en stel de druk in tussen 0,2-0,5 bar en schakel het DSC-instrument en de automatische monsterwisselaar in.
    3. Open de software en activeer de stand-bymodus door op de knop Ja te klikken. Laat het apparaat gedurende ten minste één uur in evenwicht houden
    4. Spoel de oven met stikstof, klik op het pictogram Nieuwe methode en ga naar Methodedefinitie. Activeer de optie Temperatuurmodulatie in het overzichtsvenster.  Ga naar het tabblad Header en selecteer de methode door op "sample" te klikken.
    5. Ga naar het tabblad Temperatuurprogramma, selecteer Purge 2 MFC en op Protective MFC, beide bij 50 mL/min.
    6. De volgende meetmethode invoegen: Stand-by bij 20 °C, verwarmingscyclus bij 5 K/min van 20 °C tot boven de smelttemperatuur van lipiden, isothermisch vasthouden bij deze temperatuur gedurende 5 minuten, koelcyclus tot 0 °C bij 5 K/min tot -20 °C, laatste noodresettemperatuur bij een temperatuur van 10 graden °C boven de hoogste temperatuur van het programma; en de eindtemperatuur bij 20 °C.
    7. Ga naar het tabblad Kalibratie en selecteer het juiste temperatuur- en gevoeligheidsbestand. De methode opslaan
  2. Monstervoorbereiding en -meting
    1. Weeg 3-4 mg van elk monster in aluminium smeltkroezen. Noteer het exacte gewicht dat in elke smeltkroes is geladen en sluit de aluminium kroes af met een doorboord deksel.
    2. Plaats de smeltkroezen in de autosampler-lade en activeer de autosampler-modus in de software en belastingsgerelateerde methode voor elk monster.
    3. Vul de monsterpositie, monsternaam en het gewicht van elk monster en de positie van de referentiekroes in het venster Monsterladeweergave in en start de metingen.
  3. Data-analyse
    1. Open de onbewerkte gegevens met behulp van de software voor gegevensanalyse en plot de temperatuur versus warmtestroom, door op de knop "X-time / X-temperature" te klikken
    2. Klik in het pop-outvenster op "Isothermische segmenten verbergen". Selecteer aan de linkerkant van het scherm alleen de curven die moeten worden geanalyseerd (klik bijvoorbeeld op de "Aanvullende" gegevens).
    3. Controleer het thermische gedrag van lipiden als endotherme en exotherme gebeurtenissen van geabsorbeerde of vrijgegeven energie in de vorm van respectievelijk warmte, als functie van de temperatuur.
    4. Klik op de curve, gevolgd door Evaluatie en Oppervlakte, om de enthalpie van fusie te berekenen als het gebied onder de curve van endothermen.
    5. Selecteer de integratiegrenzen door de verticale lijnen rond 2 tot 3 graden Celsius te verplaatsen voor en na het begin en eindpunt van de piek.
    6. Selecteer een lineaire basislijn voor de piekintegratie. Het gebied tussen de curve en de basislijn is evenredig met de verandering in enthalpie. Klik op Toepassen om de berekening te voltooien. Bereken op dezelfde manier de enthalpie van kristallisatie als het gebied onder de curve van exothermen
    7. Bepaal het begin van de smelttemperatuur (Aan) door op de te analyseren curve te klikken en vervolgens op Evaluatie en begin.
    8. Selecteer de kwantificeringsgrenzen door de verticale lijnen naar het meest rechte gedeelte van de curve te verplaatsen. Dit is meestal ongeveer 5-10°C voor en na de piek. Bepaal vervolgens de smelttemperatuur door op de te analyseren curve te klikken, gevolgd door Evaluatie en Piek. De verkregen waarde is het piekmaximum.

2. Klein- en groothoek X-ray scattering (SWAXS)

  1. Voorbereiding van het instrument
    1. Gebruik een röntgenverstrooiingssysteem, stel een puntfocuscamera samen die is bevestigd aan een röntgengenerator met verzegelde buis en is uitgerust met een besturingseenheid en bijbehorende software.
    2. Gebruik cooper (λ = 1,54 Å) bij 50 kV en 1 mA als röntgenbron en twee lineair geplaatste gevoelige detectoren om zowel klein- als groothoek X-ray scattering gebieden te dekken.
    3. Zorg voor veiligheidseisen om te beschermen tegen blootstelling aan röntgenstralen.
    4. Schakel het koelwatersysteem in op de besturingseenheid, de vacuümpomp, de gaskleppen en het stroom- en veiligheidsbesturingssysteem.
    5. Schakel de spanningsbesturings- en spoelkleppen voor de detectoren in bij een gasstroom tussen 10-20 ml / min.
    6. Schakel de röntgenbuis en de stand-byoptie in en wacht ongeveer 10 minuten. Schakel de stand-bymodus uit en schakel de röntgenbuis in op volledig vermogen (>50kV) en wacht ten minste 30 minuten.
    7. Start de besturingssoftware en klik op RESET TPF. Kies Tugsten filter en stel positie in. Ga naar Positie om de positie van het wolfraamfilter te bepalen
  2. Monstervoorbereiding en -meting
    1. Zorg ervoor dat de monsters beschikbaar zijn als fijn poeder. Maal de monsters indien nodig voorzichtig op lage temperaturen om een fijn poeder te verkrijgen.
    2. Vul de monsters in speciale glazen haarvaten met een uitwendige diameter van ongeveer 2 mm, zodat luchtbeknelling in de haarvaten wordt vermeden. Sluit het glazen capillair af met was en plaats het voorzichtig in de capillaire houder.
    3. Schakel de motor in voor monsterrotatie en sluit de vacuümklep totdat de druk lager is dan 5 mbar.
    4. Bepaal in de software de meetinstelling door een positieresolutie van 1024 te selecteren. Stel de belichtingstijd vast op 1200 s.
    5. Stel de energielimieten in door op de tik extra te klikken, klik vervolgens op energie en resolutie en klik op opnieuw opstarten. Stel de energielimieten in op een geschikt bereik tussen 400-900.
    6. Open het veiligheidsluik en start de metingen. Zorg ervoor dat het meetvenster maximaal 80 tellingen per seconde weergeeft. Als dit niet wordt gegeven, past u de filterpositie aan.
  3. Data-analyse
    1. Exporteer de gegevens als p00-bestanden. De gegevens bestaan uit de intensiteit van transmissie en absorptie versus het kanaalnummer en de diffractiehoek.
    2. Breng de gegevens voor evaluatie over naar statistische software en corrigeer de gegevens door de intensiteiten te normaliseren met behulp van de verstrooiingsmassa gemeten met het wolfraamfilter.
    3. Maak een plot van genormaliseerde intensiteit versus twee keer de diffractiehoek [(2Θ) 2xtheta].
    4. Gebruik de functie van "schermlezer" om diffractiepieken in SAXS- en WAXS-regio's te vinden.
    5. Pas bragg's vergelijking toe om de diffractiepieken met maximale intensiteit te berekenen in korte en lange d-afstand voor respectievelijk WAXS- en SAXS-regio's.
    6. Bereken de verhoudingen van de piekpositie van het SAXS-gebied om de kristalsymmetrie van de lipiden (bijv. Lamellair, zeshoekig, kubisch) te achterhalen.
    7. Gebruik de belangrijkste diffractiepiek van het SAXS-gebied om de kristallietdikte (D) te kwantificeren. Pas de piek in een Gaussiaanse functie via klassieke kleinste kwadraten en verkrijg de FWHM door te klikken op Analyse, Pieken en basislijnen, Piekanalysator, Dialoogvenster Openen.
    8. Selecteer in het pop-outvenster de optie "Fit Peaks Pro". Selecteer een constante basislijn met y = 0 en selecteer de belangrijkste diffractiepiek van het SAXS-gebied en klik op "Fit control" om de peak fit-parameters te selecteren.
    9. Kies de functie GaussAmp. Stel de parameters y_0, xc_1 en A_1 in als vast en verkrijg de FWHM van de fit. Gebruik de Scherrer-vergelijking om de kristallietdikte te berekenen.

3. Oplossingstesten

  1. API-release van gecoate meerpartijensystemen
    1. Gebruik USP-apparaat 2 (paddle) voor oplossingsstudies.
    2. Vul de oplostestvaten met een fosfaatbuffer pH van 6,8 en verwarm tot 37 °C.
    3. Weeg drievoud van monsters van gecoate deeltjes die overeenkomen met een enkele dosis API en plaats de monsters in oplostestvaten.
    4. Start de paddle met een snelheid van 100 rpm.
    5. Stel de automatische monsternemer in om monsters van 1 ml te nemen op de volgende bemonsteringspunten: 30 min, 60 min, 90 min, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 10 h, 12 h, 18 h en 24 h.
    6. Analyseer de monsters via een geschikte HPLC-methode 5,7,17.
    7. Analyseer de gegevens door de cumulatieve API-release versus tijd te plotten.
    8. Voer de experimenten uit voor opgeslagen monsters onder langdurige (25 °C, 60% relatieve vochtigheid) en versneld (40 °C en 70% relatieve vochtigheid).
  2. API-afgifte van vaste lipide-nanodeeltjes (SLN)
    1. Bereid gesimuleerde longvloeistof (SLF) door 0,02% (g/g) dipalmitoylphosphatidylcholine te mengen in dulbecco's fosfaatbufferzoutoplossing (D-PBS), met de volgende samenstelling: KCl (2.683 mM), KH2PO4 (1.47 mM), NaCl (136.893 mM), Na2HPO4· 2H2O (8.058 mM), CaCl2· 2H2O (0,884 mM) en MgCl2· 6H2O (0,492 mM). Verwarm het voor op 37 °C.
    2. Gebruik dialysecassettes met een cellulosemembraanzak met een gecontroleerde afsnijding van 7.000 Da in drievoud voor elk monster.
    3. Wijs één dialysecassette toe voor elke bemonsteringstijd: 0,5 uur, 1,5 uur, 3 uur, 5 uur, 7 uur en 24 uur. Hydrateer de dialysecassettes gedurende 2 minuten door ze onder te dompelen in SLF. Droog vervolgens hun oppervlak voorzichtig af met zachte papieren handdoeken.
    4. Injecteer 3 ml van het monster (lipide-nanosuspensie), overeenkomend met 600 μg dexamethason, in elke cassette.
    5. Dompel elke cassette onder in 200 ml SLF bij 37 °C (gootsteenomstandigheden) en roer het systeem bij 125 tpm.
    6. Neem 200 mg monsters uit de cassette met behulp van een spuit op elk bepaald bemonsteringstijdstip.
    7. Bepaal de API-inhoud met behulp van de ontwikkelde HPLC-MS-methode18.
    8. Bereken de API die vrijkomt uit SLN door massabalans, volgens18, kort als het verschil tussen de totale hoeveelheid API in SLN en de resterende hoeveelheid API na bemonstering.
    9. Herhaal het proces voor opgeslagen monsters.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Results

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Correlatie tussen polymorfe overgang van lipide en API-afgifte in lipide-gecoate API-kristallen:
API-kristallen gecoat met glycerolmonostearaat worden gemeten via DSC en röntgenfoto's direct na het coaten en na 3 maanden opslag onder versnelde omstandigheden (40 °C, 75% relatieve vochtigheid)7. Glycerylmonostearaat is een multifasisch systeem dat 40%-55% monoglyceriden, 30%-45% diglyceriden en 5%-15% glyceriden bevat, voornamelijk tristearine19....

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Discussion

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Poeder x-ray diffractie en DSC werden in dit manuscript beschreven als gouden standaarden voor de solid-state analyse van LLE's. Poeder x-ray diffractie heeft het uitstekende voordeel dat de metingen in situ worden verwerkt, met minimale solid-state manipulatie van monsters tijdens de metingen. Bovendien kunnen de met hetzelfde gevulde haarvaten na initiële metingen onder verschillende omstandigheden worden opgeslagen om de verandering in vaste toestand tijdens de opslag te onderzoeken. In dit werk hebben we ons...

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Disclosures

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Auteurs maken alle belangenconflicten openbaar.

Acknowledgements

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Het Research Center Pharmaceutical Engineering (RCPE) wordt gefinancierd in het kader van COMET - Competence Centers for Excellent Technologies door BMK, BMDW, Land Steiermark en SFG. Het COMET-programma wordt beheerd door de FFG.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
CaCl2·2H2OSigma-Aldrich223506
Cassettes met een cellulosemembraan met een cut-off van 7000 Da, Thermo Scientific Slide-A-Lyzer 7KFisher Scientific Inco, USA
Besturingssoftware van röntgensysteemHECUS toegewijsde huisapparatuur
Besturingseenheid van röntgensysteemHECUS toegewijsde huisapparatuur
Differentiële scanningscalorimeter (DSC) aluminium crucibels en dekselsNetzsch, Duitsland
Differentiële scanningscalorimeter DSC 204 F1 Phoenix (NETZSCH, Duitsland).Netzsch, Duitsland
Dipalmitoylfosfatidylcholine (DPPC)Sigma-Aldrich850355P
Dissolutiepaddle-apparaat II, Erweka DT 828 LHErweka GmbH, Langen, Duitsland
Dynasan 116IOI OLEOTripalmitin
GeleolGattefosseGlyceryl monosterarate 
KCl Sigma-Aldrich529552
KH2PO4Sigma-AldrichP0662
Kolliphor P 188BASF Chem TradePoloxamer 188 
MgCl2·6H2OSigma-AldrichM2670
Na2HPO4·2H2OSigma-AldrichS9763
NaClSigma-AldrichS9888
Netzsch DSC 204F1 Software Versie 8.0.1Netzsch, Duitsland6.239.2-64.51.00
Origin Pro (OriginLab, Northampton, MA) (statistisch softwareOriginLab, Northampton, MA
Proteous AnalysesoftwareNetzsch, Duitsland
Tween 65Polysorbaat 65
Witepsol PMF 1683IOI OLEOTriglycerole ester van stearinezuur/palmitinezuur (gedeeltelijk veresterd)
Witepsol PMF 282IOI OLEODiglycerole ester van stearinezuur 
X-ray HECUS systeem bestaande uit een puntfocuscamera en twee lineair geplaatste gevoelige detectorenHECUS toegewijsde huisapparatuur

References

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Sato, K. Crystallization behaviour of fats and lipids a review. Chemical Engineering Science. 56 (7), 2255-2265 (2001).
  2. Becker, K., Salar-Behzadi, S., Zimmer, A. Solvent-free melting techniques for the preparation of lipid-based solid oral formulations. Pharmaceutical Research. 32 (5), 1519-1545 (2015).
  3. Rosiaux, Y., Jannin, V., Hughes, S., Marchaud, D. Solid lipid excipients - Matrix agents for sustained drug delivery. Journal of Controlled Release. 188, 18-30 (2014).
  4. Siepmann, J., et al. Lipids and polymers in pharmaceutical technology: lifelong companions. International Journal of Pharmaceutics. 558, 128-142 (2019).
  5. Lopes, D., et al. Microphase separation in solid lipid dosage forms as the cause of drug release instability. International Journal of Pharmaceutics. 517 (1-2), 403-412 (2017).
  6. Reitz, C., Kleinebudde, P. Solid lipid extrusion of sustained release dosage forms. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 67 (2), 440-448 (2007).
  7. Salar-Behzadi, S., Corzo, C., Schaden, L., Laggner, P., Zimmer, A. Correlation between the solid state of lipid coating and release profile of API from hot melt coated microcapsules. International Journal of Pharmaceutics. 565, 569-578 (2019).
  8. Windbergs, M., Gueres, S., Strachan, C. J., Kleinebudde, P. Two-step solid lipid extrusion as a process to modify dissolution behavior. AAPS PharmSciTech. 11 (1), 2-8 (2010).
  9. Schertel, S., Salar-Behzadi, S., Zimmer, A. Impact of surface properties of core material on the stability of hot melt-coated multiparticulate systems. Pharmaceutics. 13 (3), 366(2021).
  10. Tang, D., Marangoni, A. G. Microstructure and fractal analysis of fat crystal networks. Journal of the American Oil Chemists' Society. 83, 377-388 (2006).
  11. Corzo, C., et al. Lipid-microparticles for pulmonary delivery of active pharmaceutical ingredients: Impact of lipid crystallization on spray-drying processability. International Journal of Pharmaceutics. 610, 121259(2021).
  12. Acevedo, N. C. Characterization of the nanostructure of triacylglycerol crystal networks. Structure-Function Analysis of Edible Fats. Marangoni, A. G. , AOCS Press. Urbana, USA. (2012).
  13. Marangoni, A. G. Structure-function analysis of edible fats. Structure-Function Analysis of Edible Fats. , (2018).
  14. Sato, K. Crystallization of lipids. Fundamentals and Applications in Food, Cosmetics, and Pharmaceuticals. Sato, K. , Wiley. Blackwell, NJ, USA. (2018).
  15. Acevedo, N. C., Marangoni, A. G. Toward nanoscale engineering of triacylglycerol crystal networks. Crystal Growth and Design. 10 (8), 3334-3339 (2010).
  16. Lopes, D. G., et al. Role of lipid blooming and crystallite size in the performance of highly soluble drug-loaded microcapsules. Journal of Pharmaceutical Sciences. 104 (12), 4257-4265 (2015).
  17. Salar-Behzadi, S., et al. Novel approach for overcoming the stability challenges of lipid-based excipients. Part 2: Application of polyglycerol esters of fatty acids as hot melt coating excipients. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 148, 107-117 (2020).
  18. Corzo, C., Meindl, C., Lochmann, D., Reyer, S., Salar-Behzadi, S. Novel approach for overcoming the stability challenges of lipid-based excipients. Part 3: Application of polyglycerol esters of fatty acids for the next generation of solid lipid nanoparticles. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 152, 44-55 (2020).
  19. Tylor, A. K. Glyceryl monostearate. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Rowe, R. C., Sheskey, P. J., Quinn, M. E. , Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association. UK, USA. 290-293 (2009).
  20. Lutton, R. S., Jackson, F. L. The polymorphism of 1- monostearin and 1-monopalmitin. Journal of the American Chemical Society. 70 (7), 2445-2449 (1948).
  21. Fang, W., Mayama, H., Tsujii, K. Spontaneous formation of fractal structures on triglyceride surfaces with reference to their super water-repellent properties. The Journal of Physical Chemistry. B. 111 (3), 564-571 (2007).
  22. Maleky, F., Marangoni, A. Nanoscale effects on oil migration through triacylglycerol polycrystalline colloidal networks. Soft Matter. 7, 6012-6024 (2011).
  23. Corzo, C., et al. Novel approach for overcoming the stability challenges of lipid-based excipients. Part 1: Screening of solid-state and physical properties of polyglycerol esters of fatty acids as advanced pharmaceutical excipients. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 148, 134-147 (2020).
  24. Gordillo-Galeano, A., Mora-Huertas, C. E. Solid lipid nanoparticles and nanostructured lipid carriers: A review emphasizing on particle structure and drug release. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 133, 285-308 (2018).
  25. Fan, Y., Marioli, M., Zhang, K. Analytical characterization of liposomes and other lipid nanoparticles for drug delivery. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 192, 113642(2021).
  26. Peyronel, F., Pink, D. A., Marangoni, A. G. Triglyceride nanocrystal aggregation into polycrystalline colloidal networks: Ultra-small angle X-ray scattering, models and computer simulation. Current Opinion in Colloid & Interface Science. 19 (5), 459-470 (2014).
  27. Acevedo, N. C., Marangoni, A. G. Functionalization of non-interesterified mixtures of fully hydrogenated fats using shear processing. Food and Bioprocess Technology. 7 (2), 575-587 (2014).
  28. Dong, Y. D., Boyd, B. J. Applications of X-ray scattering in pharmaceutical science. International Journal of Pharmaceutics. 417 (1-2), 101-111 (2011).
  29. Di Cola, E., Grillo, I., Ristori, S. Small angle X-ray and neutron scattering: Powerful tools for studying the structure of drug-loaded liposomes. Pharmaceutics. 8 (2), 10(2016).
  30. Lopez, C., Lesieur, P., Bourgaux, C., Ollivin, M. Thermal and structural behavior of anhydrous milk fat. 3. Influence of cooling rate. Journal of Dairy Science. 88 (2), 511-526 (2005).
  31. Kalnin, D., Garnaud, G., Amenitsch, H. Ollivon. Monitoring fat crystallization in aerated food emulsions by combined DSC and time-resolved synchrotron X-ray diffraction. Food Research International. 35 (10), 927-934 (2002).
  32. Bugeat, S., et al. Unsaturated fatty acid enriched vs. control milk triacylglycerols: Solid and liquid TAG phases examined by Synchrotron radian X-ray diffraction coupled with DSC. Food Research International. 67, 91-101 (2015).
  33. Brubach, J. B., et al. Structural and thermal characterization of glyceryl behenate by X-ray diffraction coupled to differential calorimetry and infrared spectroscopy. International Journal of Pharmaceutics. 336 (2), 248-256 (2007).
  34. Chong, C. L., et al. Thermal and structural behaviour of crude palm oil: Crystallisation at very low cooling rate. European Journal of Lipid Science and Technology. 109 (4), 410-421 (2007).
  35. Askin, S., et al. A simultaneous differential scanning calorimetry-X-ray diffraction study of olanzapine crystallization from amorphous solid dispersions. Molecular Pharmaceutics. 17 (11), 4364-4374 (2020).
  36. Clout, A., et al. Simultaneous differential scanning calorimetry - synchrotron X-ray powder diffraction: A powerful technique for physical form characterization in pharmaceutical materials. Analytical Chemistry. 88 (20), 10111-10117 (2016).
  37. Jendrzejewska, I., Goryczka, T., Pietrasik, E., Klimontko, J., Jampilek, J. X-ray and thermal analysis of selected drugs containing acetaminophen. Molecules. 25 (24), 5909(2020).
  38. Righetti, M. C. Crystallization of Polymers Investigated by Temperature-Modulated DSC. Materials. 10 (4), 442(2017).
  39. Sauer, B. B., Kampert, W. G., Neal Blanchard, E., Threefoot, S. A., Hsiao, B. S. Temperature modulated DSC studies of melting and crystallization in polymers exhibiting multiple endotherms. Polymer. 41 (3), 1099-1108 (2000).
  40. Ali, F., Kumar, R., Lal Sahu, P., Singh, G. N. Physicochemical characterization and compatibility study of roflumilast with various pharmaceutical excipients. Journal of Thermal Analysis and Calorimetry. 130, 1627-1641 (2017).

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Reprints and Permissions

Request permission to reuse the text or figures of this JoVE article

Request Permission

Tags

Lipid Based ExcipientsSolid State AlterationDifferential Scanning CalorimetryPowder X Ray DiffractionSmall Angle X Ray ScatteringPolymorphic TransformationCrystal GrowthPhase TransitionLipid CrystallinityPharmaceutical Stability

Related Articles