Methodenartikel

Een in vitro oplossing bepaling van multi-index componenten in de Tibetaanse geneeskunde Rhodiola korrels

DOI:

10.3791/64670

⸱

4 november 2022

 ,  ,  ,  ,  ,  , 
1School of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, 2School of Ethnic Medicine, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, 3Tibet Rhodiola Pharmaceutical Holding Co. Ltd

In dit artikel

Samenvatting

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Hier testen we het oplossen van Rhodiola-korrels (RG) in vitro, tekenen we oplossingscurven van salidroside, galluszuur en ethylgallaat in ultrapuur water en passen we de curven aan verschillende wiskundige modellen aan. Dit protocol biedt informatie en richtsnoeren voor in vivo bio-equivalentie en in vivo in vitro correlatiestudies van RG.

Samenvatting

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

De samenstelling van het Tibetaanse geneesmiddel Rhodiola granulaat (RG) is complex en de algehele kwaliteit van RG is moeilijk te bepalen. Daarom is het vaststellen van een methode om de meercomponenten in vitro oplossing van RG te bepalen van groot belang voor de kwaliteitscontrole. Deze studie maakt gebruik van de tweede paddle-methode van de vierde algemene regel 0931 uit de Chinese Farmacopee (editie 2020), conform apparaat 2 van de United States Pharmacopeia (USP). Het oplosapparaat werd ingesteld op een rotatiesnelheid van 100 tpm met ultrapuur water als oplosmedium. Op elk tijdstip werd een monstervolume van 1 ml verzameld. Bovendien werd het cumulatief oplossen van galluszuur, salidroside en ethylgalluszuur in RG op verschillende tijdstippen bepaald door high-performance vloeistofchromatografie (HPLC). Ten slotte werden de oplossingscurven getekend en werden de krommen aangepast aan de GompertzMod, de Gompertz, de Logistische en de Weibull-vergelijkingen. De resultaten toonden aan dat de cumulatieve oplossing van galluszuur in RG meer dan 80% was na 1 min, de cumulatieve oplossing van salidroside en ethylgalluszuur was meer dan 65% na 5 min, en de cumulatieve oplossing van elke indexcomponent nam af na 30 min. De curve fitting toonde aan dat de GompertzMod-vergelijking het best passende model was voor elke indexcomponent van RG. Kortom, de oplossingstestmethode die in dit protocol wordt beschreven, is eenvoudig, nauwkeurig en betrouwbaar. Het kan het oplosgedrag van de indexcomponenten in RG in vitro karakteriseren, wat een methodologische referentie biedt voor kwaliteitscontrole van RG en kwaliteitsevaluatie van andere etnische verbindingen.

Inleiding

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

In China blijft de prevalentie van hart- en vaatziekten stijgen en de morbiditeit en sterftecijfers van hart- en vaatziekten staan op de eerste plaats onder Chinese inwoners1. Angina pectoris van coronaire hartziekte wordt veroorzaakt door luminale stenose als gevolg van coronaire atherosclerose, wat leidt tot relatief onvoldoende coronaire bloedtoevoer en myocardiale ischemie en hypoxie2. In de afgelopen jaren is het genezende effect van de traditionele Chinese geneeskunde bij de behandeling van coronaire hartziekten door veel artsen erkend3.

Traditionele Chinese geneeskunde speelt een belangrijke rol bij het verlichten van klinische symptomen en het verbeteren van de kwaliteit van leven van patiënten4. Rhodiola korrels (RG) worden geëxtraheerd en geraffineerd uit de Tibetaanse Plateau medicinale plant Rhodiola rosea L. De belangrijkste componenten van RG zijn salidroside, rhodiosine en flavonoïden 5,6. RG heeft het effect van het aanvullen van Qi7 en het activeren en bevorderen van de bloedcirculatie om pijn te verlichten. Klinisch wordt het gebruikt voor de behandeling van borstobstructies veroorzaakt door Qi-deficiëntie en bloedstasis, coronaire hartziekten, angina pectoris8. Inhoudsbepaling alleen weerspiegelt niet volledig de intrinsieke kwaliteit van de geneesmiddelen, omdat zowel de desintegratie als het oplossen in vitro de biologische beschikbaarheid en werkzaamheid van de geneesmiddelen kunnen beïnvloeden 9,10. De inspectiemethoden voor het oplossen van de Chinese geneeskunde omvatten de roterende mandmethode, de peddelmethode en de kleine bekermethode. Het nadeel van de roterende korfmethode is dat alleen het buitenste deel van de roterende korf tijdens het draaien in contact komt met het oplosmedium, wat niet het echte oplosgedrag weerspiegelt. De peddelmethode kan de bovenstaande tekortkoming verhelpen, waardoor deze geschikter is dan de mandmethode voor sommige solide Chinese medicijnpreparaten11. Op dit moment is er geen rapport over de in vitro ontbindingsanalyse van RG. Om de kwaliteit van RG beter te controleren, werd het oplosgedrag van de drie indexcomponenten (galluszuur, salidroside en ethylgallaat) in RG onderzocht. Deze studie levert gegevens voor de kwaliteitscontrole van RG en een methodologische referentie voor kwaliteitsevaluatie van andere etnische samengestelde preparaten.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Protocol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

1. Bereiding van de oplossing

  1. Bereid de referentiestof-stockoplossing: Weeg 10,6 mg salidroside, 5,24 mg galluszuur en 5,21 mg ethylgalluszuur afzonderlijk af op een elektronische analytische balans en voeg ze afzonderlijk toe aan een maatkolf van 5 ml. Voeg vervolgens methanol van HPLC-kwaliteit toe om op te lossen en te verdunnen tot 5 ml. Schud ten slotte goed om de referentiestof-stamoplossing te verkrijgen met massaconcentraties van respectievelijk 2,120 mg/ml, 1,048 mg/ml en 1,042 mg/ml.
    OPMERKING: De stamoplossing van de referentiestof bevat 2,120 mg/ml salidroside, 1,048 mg/ml galluszuur en 1,042 mg/ml ethylgallaat als de stamoplossing van elke oplossing in de daaropvolgende standaardcurve.
  2. Bereid de oplossing van het testmonster voor. Extraheer 2,8 g RG (materiaalopgave) met 10 ml methanol van HPLC-kwaliteit met behulp van een ultrasone reinigingsmachine (vermogen: 200 W, frequentie: 40 kHz) gedurende 30 minuten en filter het vervolgens met een filter van 0,22 μm voor de systeemaanpassingstest.
  3. Bereid een gemengde referentieoplossing die 0,590 mg/ml salidroside, 2,030 mg/ml galluszuur en 1,930 mg/ml ethylgallaat bevat.
    OPMERKING: Elke standaard (2.950 mg salidroside, 10.150 mg galluszuur en 9.650 mg ethylgalluszuur) wordt opgelost in een maatkolf van 5 ml in methanol van HPLC-kwaliteit als het oplosmedium.
  4. Verkrijg de theoretische inhoud van elk karakteristiek onderdeel van RG voor ultrazuivere waterextractie.
    1. Plaats 2,8 g RG in een erlenmeyer van 500 ml, voeg 200 ml ultrapuur water toe en extraheer ultrasoon (vermogen: 200 W, frequentie: 40 kHz) gedurende 60 minuten. Filter het vervolgens met een filter van 0,22 μm.
    2. Bepaal de inhoud van de testoplossing volgens de lineaire vergelijking die in het volgende experiment is verkregen.

2. Chromatografische toestand

  1. Stel de chromatografische omstandigheden in zoals weergegeven in tabel 1 voor hoogwaardige vloeistofchromatografie. Voor meer informatie over het gebruikte instrument raadpleegt u de Materiaaltabel.

3. Test van het aanpassingsvermogen van het systeem

  1. Onderzoek de lineaire relatie.
    1. Verdun de referentiestamoplossingen van galluszuur en ethylgallaat met 5, 10, 25, 50 en 125 keer en de referentiestamoplossingen van salidroside met 2, 4, 8, 16 en 32 keer om de gradiëntconcentratieoplossing te verkrijgen voor het tekenen van een standaardcurve.
      OPMERKING: Pas de verdunningsverhouding van de standaardcurve aan volgens het voorlopige experiment van de monsterbehandeling. In het voorlopige experiment werden de stamoplossingen van de drie standaarden eerst 5, 10, 25, 50 en 125 keer verdund en vervolgens werd de eerste standaardcurve uitgezet. Toen echter de concentratie van het testmonster werd gedetecteerd, bleek dat de concentraties salidroside niet binnen het lineaire bereik van deze standaardcurve vielen en daarom werden de concentraties aangepast om ze in de curve op te nemen. Samenvattend werden de bovenstaande voorbereidende experimenten gebruikt om de uiteindelijke verdunningsconcentraties van de drie testmonsters te bepalen voor latere experimentele studies.
  2. Precisietests: injecteer zesmaal daags 10 μl van de gemengde referentieoplossing in het HPLC-systeem en voer de monsters uit onder dezelfde HPLC-omstandigheden als beschreven in stap 2.1. Noteer het piekgebied van elk onderdeel.
  3. Stabiliteitstestexperimenten: Injecteer 10 μl van de bereide monsteroplossing en bepaal de piekgebieden van de HPLC volgens de chromatografische omstandigheden na respectievelijk 0 uur, 6 uur, 10 uur, 12 uur, 14 uur, 16 uur, 18 uur, 20 uur en 24 uur.
    OPMERKING: De piekgebieden worden automatisch geregistreerd door het HPLC-systeem.
  4. Reproduceerbaarheidstest: Neem zes monsters van dezelfde partij RG om de oplossing van het testmonster te bereiden volgens de methode in stap 1.2. Injecteer 10 μL van elk monster in het HPLC-systeem. Voer de voorbeelden uit zoals beschreven in stap 2.1 en bepaal de reproduceerbaarheid.
    OPMERKING: De herhaalbaarheid werd geëvalueerd door de concentratieverschillen tussen de zes monsters te vergelijken.
  5. Herstelexperiment
    1. Bereid zes porties van dezelfde partij RG voor de testoplossing. Voeg vervolgens ongeveer 50% van de referentiestof van elke indexcomponent toe aan de testoplossing om de terugwinningssnelheid te berekenen. Voer deze monsters uit in het HPLC-systeem onder dezelfde omstandigheden als beschreven in stap 2.1.
    2. Bereken het herstelpercentage.
      OPMERKING: Terugwinningssnelheid = (C - A) / B x 100, waarbij A de hoeveelheid component is die in de testoplossing moet worden gemeten, B de hoeveelheid toegevoegde referentiestof en C de gemeten waarde van de oplossing die de referentiestof en het RG-monster bevat. Raadpleeg stap 2.1 voor de chromatografische omstandigheden om de bovenstaande stappen uit te voeren (d.w.z. stappen 3.1-3.5).

4. In vitro oplosingstest

  1. Voer de oplostest uit met behulp van de paddle-methode van de tweede methode van algemene regel 0931 van de Chinese Farmacopee (editie 2020)12.
    OPMERKING: Bemonsteringstechniek en -apparatuur: Het oplosapparaat voor het oplossen van geneesmiddelen (tabel met materialen) heeft een oplosbeker, een peddel, een temperatuurregelsysteem en een snelheidsaanpassingssysteem. Voordat het oplossingsexperiment wordt gestart, wordt het water voorverwarmd tot een ingestelde temperatuur en vervolgens wordt de bijbehorende snelheid ingesteld. Begin met het opnemen van de tijd onmiddellijk na het toevoegen van RG.
  2. Voeg 100 ml ultrapuur water toe aan de oplosbeker van het oplosapparaat en houd de temperatuur op 37 °C ± 0,5 °C. Stel het toerental in op 100 tpm.
    OPMERKING: Het oplosapparaat heeft een verwarmingsapparaat waarmee de temperatuur in het systeem kan worden ingesteld. Er was geen significant verschil in de oplossnelheid van salidroside in water, kunstmatig maagsap (16,4 ml verdund zoutzuur [234 ml geconcentreerd zoutzuur verdund tot 1000 ml met water] met ongeveer 800 ml water en 10 g pepsine, goed geschud en verdund met water tot 1.000 ml) en kunstmatig darmsap (fosfaatbuffer [pH 6,8] met trypsine)13. Het meest direct beschikbare water (ultrapuur) werd gekozen als oplossingsmedium.
  3. Voeg 2,8 g RG toe aan een oplosbeker en begin onmiddellijk met het registreren van de duur van het oplossen. Verzamel in totaal 1 ml van het monster met een injector (zie materiaaltabel) na 1 min, 5 min, 10 min, 20 min, 30 min en 60 min en vul het volume in de oplosbeker met het oplosmedium onmiddellijk bij dezelfde temperatuur aan.
    OPMERKING: De bemonsteringsbuis in de oplosbeker kan geen kleine monstervolumes verzamelen, dus de injector wordt gebruikt om het monster te verzamelen. De monsters moeten snel worden verzameld om te voorkomen dat de opgegeven verzameltijdstippen ontbreken.
  4. Filter de verzamelde monsters onmiddellijk door een microporeus membraan van 0,22 μm en neem het daaropvolgende filtraat. Bepaal de inhoud van elke component op elk tijdstip met HPLC (volgens stap 2.1) en bereken de cumulatieve oplossing.
    1. Om de cumulatieve oplossing te berekenen, berekent u de oplossing van elk tijdstip (Xn):
      Xn = A / B x 100, waarbij A de hoeveelheid componenten is die op elk tijdstip wordt gemeten en B de theoretische inhoud van elke component.
    2. Bereken vervolgens de cumulatieve oplossing (Y):
      Y = X n + (X 1 + ... + X n-1) x V 2 / V 1, waarbij V1 het totale volume van het oplosmedium is en V 2 het volume opgeloste stof dat na elke bemonstering wordt toegevoegd.
      OPMERKING: Vanwege de lage responswaarden van salidroside en galluszuur in het chromatogram werd de cumulatieve oplossing van salidroside en ethylgallaat op het tijdstip van 1 minuut niet uitgezet in de oploscurve.

5. Passend bij het ontbindingsmodel

  1. Importeer de cumulatieve oplosgegevens op elk tijdstip in de gegevensanalysesoftware.
  2. Gebruik de plug-in voor het oplossen van geneesmiddelen in de software voor gegevensanalyse om te passen in de GompertzMod-vergelijking, de Gompertz-vergelijking, de Logistische vergelijking en de Weibull-vergelijking14. Hoe groter de waarde van R2, hoe beter het curve-fitting effect is.
    1. Start de software, selecteer het Book1-venster om het venster Origin Data Editing te openen.
    2. Voer in de eerste kolom A(X)-Long Name Time in en typ Time in en voer elke oplossingsbepalingstijd in. Voer gegevens in de tweede kolom B(Y)-Long Name in, definieer gegevens als de cumulatieve oplossing, voer het cumulatieve oplossingspercentage van elke oplossingsbepalingstijd in.
    3. Selecteer na het invoeren van gegevens de kolom A(X) en B(Y) en selecteer de plug-in Drug Dissolution Analysis in de softwaremenubalk en klik op Fit Dissolution Data > Concatenate Fit > OK. De software genereert de passende resultaten van elk model.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Resultaten

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

In deze studie lagen de precisie, stabiliteit, herhaalbaarheid en monsterherstel van RG allemaal binnen het methodologische bereik gespecificeerd in de Chinese Farmacopee (Volume 4, 2020)12, wat aangeeft dat de methode haalbaar was. Na herhaalde foutopsporing werd vastgesteld dat de elutiegradiënt die in deze studie werd gebruikt een goede resolutie had (figuur 1) voor de drie indexcomponenten in RG. De drie indexcomponenten in RG hadden een goede lineaire relatie bin...

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Discussie

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

De oplostest is een ideale in vitro methode om de desintegratie en oplossing van vaste orale preparaten in het maagdarmkanaal te simuleren15. Het is een belangrijke index voor het evalueren en controleren van de kwaliteit van vaste orale preparaten. Daarom speelt de oplostest een essentiële rol bij de ontwikkeling van vaste orale preparaten van geneesmiddelen16. Met name met de ontwikkeling van de traditionele Chinese geneeskunde (TCM) kwaliteitscontroletechnologie...

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Openbaarmakingen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

De auteurs hebben niets te onthullen.

Dankbetuigingen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Dit werk werd gefinancierd door het National Key Research and Development Program van China (2017YFC1703904), het samenwerkingsproject van de universiteit (Chengdu University of TCM) - onderneming (Tibet Rhodiola Pharmaceutical Holding Co. LTD) (1052022040101); het regionale innovatie- en samenwerkingsproject van de afdeling Wetenschap en Technologie van de provincie Sichuan (2020YFQ0032); en het Key R&D and Transformation Program van de afdeling Science & Technology van de provincie Qinghai (2020-SF-C33).

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel
NaamBedrijfCatalogusnummerOpmerkingen
Chromatografische kolomZORBAX Eclipse  XDB-C184.6 mm x 250 mm, 5 µm
DrugdissolutietesterShanghai Huanghai Pharmaceutical Inspection Instrument Co., Ltd.RCZ-6B3
Elektronische analytische weegschaalShanghai Liangping Instruments Co., Ltd.FA1004
Ethylgallaat (HPLC, ≥98%)Chengdu Desite Biotechnology Co., Ltd.DSTDM006301
FunctietekensoftwareOriginLab Corporation, Northampton, MA, USA2022
Gallzuur (HPLC, ≥98%)Chengdu Desite Biotechnology Co., Ltd.DSTDM000802
HogedrukvloeistofchromatografieAgilent Technologies Singapore (International) Pte. Ltd.Agilent 1260 Infinity figure-materials-1
HPLC-kwaliteit methanolThermo Fisher Scientific (China) Co., Ltd.216565
InjectorChengdu Xinjin Shifeng Medical Apparatus & Instrument Co., Ltd.0.7 (22 G)
Millipore-filterTianjin Jinteng Experimental Equipment Co., Ltdφ13 0.22 Nylon66
Rhodiola-korrelsTibet Nodikang Pharmaceutical Co., Ltd.210501
Salidrosid (HPLC, ≥98%)Chengdu Desite Biotechnology Co., Ltd.DST200425-037
Ultrapuur water systeemMerck Millipore Ltd.Milli-Q
Ultrasone reinigingsmachineNingbo Xinyi Ultrasonic Equipment Co., LtdSB-8200 DTS

Referenties

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Smith, S. C., Zheng, Z. J. The impending cardiovascular pandemic in China. Circulation Cardiovascular Quality and Outcomes. 3 (3), 226-227 (2010).
  2. Wang, D., Wang, P., Zhang, R., Xi, X. Efficacy and safety of Xuefu Zhuyu decoction combined with Western medicine for angina pectoris in coronary heart disease: A protocol for systematic review and meta-analysis. Medicine. 99 (50), 23195(2020).
  3. Yang, X., et al. The role of traditional Chinese medicine in the regulation of stress in treating coronary heart disease. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2019, 3231424(2019).
  4. Yang, J., Tian, S., Zhao, J., Zhang, W. Exploring the mechanism of TCM formulae in the treatment of different types of coronary heart disease by network pharmacology and machining learning. Pharmacological Research. 159, 105034(2020).
  5. Pu, W. L., et al. Anti-inflammatory effects of Rhodiola rosea L.: A review. Biomedicine & Pharmacotherapy. 121, 109552(2020).
  6. Tao, H., et al. Rhodiola species: A comprehensive review of traditional use, phytochemistry, pharmacology, toxicity, and clinical study. Medicinal Research Reviews. 39 (5), 1779-1850 (2019).
  7. Li, M., et al. Exploring the biochemical basis of the meridian tropism theory for the qi-invigorating traditional Chinese medicine herb Panax ginseng. Journal of Evidence-Based Integrative Medicine. 26, 2515690(2021).
  8. Pang, Y., Liang, J. Q. Effect of Nordicam on hemodynamics in rats with myocardial ischemia-reperfusion injury. Journal of Chinese Medicinal Materials. 36 (2), 276-279 (2013).
  9. Nickerson, B., Kong, A., Gerst, P., Kao, S. Correlation of dissolution and disintegration results for an immediate-release tablet. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 150, 333-340 (2018).
  10. Kambayashi, A., Yomota, C. Exploring clinically relevant dissolution specifications for oral solid dosage forms of weak acid drugs using an in silico modeling and simulation approach. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 159, 105728(2021).
  11. Meng, S., Jiang, T. Y., Bu, C. J., Liu, J. Q. Research progress on the dissolution of traditional Chinese medicine preparations. Chinese Journal of Clinical Rational Drug Use. 8 (32), 180-181 (2015).
  12. Chinese Pharmacopoeia Committee. Pharmacopoeia of the People's Republic of China. 4, Chinese Medical Science and Technology Press. (2020).
  13. Lin, J. Z. Evaluation on Pre-Preparation of Rhodiola Extract. , Chengdu University of Traditional Chinese Medicine. (2013).
  14. Zhou, Y. B., et al. Calculation of drug solubility Weibull distribution parameters by Origin software. Herald of Medicine. 30 (06), 721-723 (2011).
  15. Hu, C. Q., Pan, R. X. Progress in evaluation/prediction of bioequivalence of solid oral preparations by dissolution test. Chinese Journal of New Drugs. 23 (01), 44-51 (2014).
  16. Zhang, H., Yu, L. X. Dissolution testing for solid oral drug products: Theoretical considerations. American Pharmaceutical Review. 7 (5), 26-30 (2004).
  17. Ren, J. L., et al. Analytical strategies for the discovery and validation of quality-markers of traditional Chinese medicine. Phytomedicine. 67, 153165(2020).
  18. Li, H., et al. Establishment of modified biopharmaceutics classification system absorption model for oral Traditional Chinese Medicine (Sanye Tablet). Journal of Ethnopharmacology. 244, 112148(2019).
  19. Song, X. Y., Li, Y. D., Shi, Y. P., Jin, L., Chen, J. Quality control of traditional Chinese medicines: a review. Chinese Journal of Natural Medicines. 11 (6), 596-607 (2013).
  20. Wu, X., et al. Quality markers based on biological activity: A new strategy for the quality control of traditional Chinese medicine. Phytomedicine. 44, 103-108 (2018).
  21. Wei, N. -N., Wang, X., Su, M. Progress of dissolution test methodologies. Chinese Journal of New Drugs. 22 (10), 1119-1124 (2013).
  22. Chi, Z., Azhar, I., Khan, H., Yang, L., Feng, Y. Automatic dissolution testing with high-temporal resolution for both immediate-release and fixed-combination drug tablets. Scientific Reports. 9 (1), 17114(2019).
  23. Haidar, S. H., et al. Bioequivalence approaches for highly variable drugs and drug products. Pharmaceutical Research. 25 (1), 237-241 (2008).

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Herprints en machtigingen

Toestemming aanvragen om de tekst of afbeeldingen van dit JoVE-artikel te hergebruiken

Toestemming aanvragen

Trefwoorden

Rhodiola GranulesIn Vitro DissolutionMulti Index ComponentsDissolution TestHigh Performance Liquid ChromatographyGallic AcidSalidrosideEthyl GallateDissolution CurveQuality Control

Gerelateerde artikelen