Dit artikel bespreekt het proces dat wordt gebruikt om Taohong Siwu, een traditionele Chinese geneeskunde, te formuleren en te bereiden als een dispergeerbare tablet. We voerden single-factor en orthogonale experimenten uit om de voorgeschreven hulpstoffen te screenen, het formuleringsproces te optimaliseren en dispergeerbare Taohong Siwu-tabletten te produceren.
Methodenartikel
Vorming van dispergeerbare Taohong Siwu-tabletten
In dit artikel
Samenvatting
Samenvatting
Hier optimaliseren we het proces dat wordt gebruikt om dispergeerbare Taohong Siwu-tabletten te formuleren en te bereiden en bieden we een basis voor het uitbreiden van hun klinische toepassing. Met dispersie-uniformiteit en desintegratietijd als de indices voor onderzoek, gebruikten we een single-factor test om de hulpstofcategorieën voor Taohong Siwu-tabletten te matchen en te filteren. De formulering werd geoptimaliseerd door een orthogonaal testontwerp. Het gehalte en de oplossnelheden van de effectieve stoffen in dispergeerbare Taohong Siwu-tabletten wanneer bereid met geoptimaliseerde voorschriften werden bepaald door ultrahoge kwaliteit vloeistofchromatografie (UPLC) en het optimale bereidingsproces werd bepaald.
De optimale samenstelling voor dispergeerbare Taohong Siwu-tabletten was 17% Taohong Siwu-extractpoeder, 1% magnesiumstearaat, 49% microkristallijne cellulose, 20% verknoopt polyvinylpyrrolidon en 13% natriumcarboxymethylzetmeel. Wanneer dispergeerbare Taohong Siwu-tabletten werden bereid door directe compressie en het geoptimaliseerde receptpoeder binnen 3 minuten gelijkmatig werd gedispergeerd, bereikte de oplossnelheid binnen 50 minuten meer dan 90%. Wanneer bereid volgens de geoptimaliseerde methoden, dispergeerbare Taohong Siwu-tabletten snel uiteenvallen in water met een goede dispersie-uniformiteit en controleerbare kwaliteit.
Inleiding
Taohong Siwu-afkooksel is een recept dat bestaat uit perzikpit, saffloer, engelwortel, witte pioenroos, ligusticum chuanxiong en rehmannia 1,2 dat kan worden gebruikt om de bloedstroom te bevorderen en detumescentie en pijn te verminderen 3,4. Eerder onderzoek heeft aangetoond dat Taohong Siwu Tang moeilijk te behouden is en gemakkelijk wordt beïnvloed door meeldauw en andere factoren. Bovendien is het veelgebruikte klinische afkooksel onhandig om te vervoeren, terwijl de afkookselprocedure bewerkelijk is en onderhevig aan variaties in kwaliteit. Daarom is er een dringende behoefte aan het ontwikkelen van een nieuwe formulering voor Taohong Siwu-tabletten.
Dispergeerbare tabletten zijn tabletten die snel in water kunnen worden gedesintegreerd en in uniforme suspensies kunnen worden verdeeld5. In de traditionele Chinese geneeskunde (TCM) wordt het belangrijkste medicijn in dispergeerbare tabletten normaal gesproken bereid uit de grondstoffen van het TCM-poeder, extracten en andere geschikte hulpstoffen6. In vergelijking met conventionele vloeibare preparaten en gewone tabletten worden dispergeerbare tabletten, als een nieuwe doseringsvorm, sneller opgenomen in het menselijk lichaam, vertonen ze een betere stabiliteit, zijn ze gemakkelijk in te nemen en te vervoeren en vertonen ze een reeks gunstige kenmerken, zoals snelle desintegratie, hoge biologische beschikbaarheid en goede dispersie-uniformiteit 7,8.
De orthogonale testontwerpmethode maakt gebruik van een orthogonale tabel om de testomstandigheden wetenschappelijk te selecteren, een redelijk testplan te regelen en vervolgens de wiskundige concepten van bereik en variantie te gebruiken om de testresultaten te analyseren en een optimaal plan 9,10 te genereren. In deze studie zijn we vooral geïnteresseerd in bepaalde belangrijke kenmerken: de uniformiteit van dispersie, netheid en vergelijkbaarheid. Orthogonale experimentele ontwerpen kunnen ook worden aangepast om een fractioneel en factorieel ontwerp op te nemen. In de huidige studie gebruiken we een orthogonaal experimenteel ontwerp om de typen hulpstoffen, hulpstofverhoudingen en gegevens over het laden van geneesmiddelen voor dispergeerbare Taohong Siwu-tabletten te screenen en te optimaliseren. Vergeleken met traditionele afkooksels van de Chinese geneeskunde, zijn de dispergeerbare Taohong Siwu-tabletten bereid volgens de hierin beschreven methodologie gemakkelijk in te nemen, gemakkelijk te bewaren en zeer resistent tegen meeldauw.
Protocol
1. Bereiding van het Taohong-extract
- Meet 39,6 g bereide rehmanniawortel (Rehmannia glutinosa [Gaetn.] Libosch. ex Fisch. et Mey.), 29,7 g perzikpit (Prunus persica [L.] Batsch), 19,8 g saffloer (Carthamus tinctorius L.), 29,7 g engelwortel (Angelica sinensis [Oliv.] Diels), 29,7 g witte pioenrooswortel (Cynanchum otophyllum Schneid) en 19,8 g ligusticum chuanxiong (Ligusticum chuanxiong hort), in totaal 168,3 g medicinale materialen11, en plaats deze ingrediënten in een afkookselpan.
- Voer afkooksel drie keer uit.
- Voeg voor elke ronde 1.683 ml water toe en kook de ingrediënten gedurende 1,5 uur.
- Combineer het filtraat en filter de resulterende vloeistof met gaas. Concentreer de vloeistof in een roterende verdamper tot een eindvolume van 400 ml.
- Giet het concentraat gelijkmatig in een verdampingsschaal en plaats het in een waterbad van 90 °C om het overtollige water te drogen.
- Plaats het verdikte extract in een vacuümdroogoven op 85 °C en droog gedurende 8 uur om een droog extract te verkrijgen.
- Maal vervolgens het gedroogde extract tot poeder in een vijzel en zeef vervolgens met een zeef met 80 mazen.
OPMERKING: Het resulterende droge extract was in de vorm van een roze kruidenpoeder dat de vier medicinale ingrediënten bevatte.
2. Screening van de fillers
- Gebruik lactose, voorgelatineerd zetmeel en microkristallijne cellulose als vulstoffen.
- Gebruik cross-linked polyvinylpyrrolidon (PVPP) als desintegrerend middel en magnesiumstearaat als smeermiddel.
OPMERKING: Drie formules werden gebruikt om recepten voor testen te genereren. - Bereid formule 1 voor: 0,5 g medicinaal poeder en 3,4 g microkristallijne cellulose (MCC) om het vulmiddel te produceren en 1 g PVPP en 0,1 g magnesiumstearaat om het smeermiddel te produceren.
- Bereid formule 2: 0,5 g medicinaal poeder, 3,4 g voorgelatiniseerd zetmeel als vulstof, 1 g PVPP als desintegrerend middel en 0,1 g magnesiumstearaat als smeermiddel.
- Bereid formule 3 voor: 0,5 g medicinaal poeder, 3,4 g lactose als vulmiddel, 1 g PVPP als desintegrerend middel en 0,1 g magnesiumstearaat als smeermiddel.
- Meng elk recept grondig en ga door een 80-mesh scherm. Plaats het gelijkmatig gemengde poeder in een enkele ponstabletmachine en pons er een tablet uit.
- Test elke tablet afzonderlijk. Breng de tablet in een bekerglas met 1 L gedestilleerd water van 37 °C.
- Plaats het bekerglas in een oplostester (Materiaaltabel).
- Start de oplostester en time de reactie. Wanneer de tabletten volledig zijn gedesintegreerd, stopt u de timer en observeert u of de tabletten gelijkmatig zijn verdeeld.
OPMERKING: We beschouwden de desintegratietijd en dispersie-uniformiteit als indicatoren in de daaropvolgende experimenten. De gegevens die voortvloeien uit elk recept zijn vermeld in tabel 1.
3. Desintegrerende selectie
- Meng de drie hulpstoffen in paren om drie verschillende voorschriften te maken en test de combinaties.
- Bereid formulering 1 voor met PVPP en laag gesubstitueerde hydroxypropylcellulose (L-HPC) (1:1).
- Bereid formulering 2 met L-HPC en carboxymethylzetmeelnatrium (CMS-NA) (1:1).
- Bereid formulering 3 voor met PVPP en CMS-Na (1:1).
- Meng elk recept grondig en ga door een 80-mesh scherm. Plaats het gelijkmatig gemengde poeder in een enkele ponstabletmachine.
- Onderzoek het uiterlijk en de vorm van de tabletten. Plaats de tabletten op een witte achtergrond en observeer of het uiterlijk van de kleur uniform is. Meet de desintegratietijd volgens stap 2.7-2.9.
OPMERKING: De resultaten zijn weergegeven in tabel 2.
4. Optimalisatie van de vul- en desintegratiedosering
- Optimaliseer de specifieke dosering van de vulstoffen (stap 2) en desintegranten (stap 4) door een orthogonaal experiment uit te voeren met behulp van de dosering van microkristallijne cellulose als factor A, de dosering van verknoopt polyvinylpyrrolidon als factor B, de dosering van natriumcarboxymethylcellulose als factor C en de blancofout als factor D.
- Bereid de hulpstoffen volgens tabel 3. Weeg de hulpstoffen afzonderlijk en meng de drie formuleringen gelijkmatig.
- Haal de formuleringen door een zeef met een zeefdiameter van 0,18 mm.
- Druk de formuleringen in tabletten. Meet de desintegratietijd volgens stap 2.7-2.9.
OPMERKING: Tabel 3 en tabel 4 tonen de opstelling op factorniveau en de orthogonale experimentindeling. - Importeer de verkregen gegevens in spreadsheetsoftware voor gegevensanalyse.
OPMERKING: Tabel 5 toont de resultaten van de variantieanalyse en figuur 1 toont de trends voor elke testindex.
5. Screening van de drugslading
OPMERKING: Na de vul- en desintegratietests werd vastgesteld dat de optimale inhoud van microkristallijne cellulose, verknoopt polyvinylpyrrolidon, natriumcarboxymethylzetmeel en magnesiumstearaat respectievelijk 4,4 g, 1,8 g, 1,2 g en 0,1 g bedroeg.
- Terwijl u de relatieve inhoud van het vulmiddel, desintegrant en smeermiddel constant houdt, bereidt u recept 1 met 1 g medicinaal poeder, recept 2 met 1,5 g medicinaal poeder, recept 3 met 2 g medicinaal poeder en recept 4 met 2,5 g medicinaal poeder.
- Meng het poeder, het vulmiddel, het desintegrerende middel en het smeermiddel dat in elk recept wordt gebruikt grondig en ga door een zeef met 80 mazen.
- Druk op de tabletten en plaats een tablet in de desintegratietijdtester.
- Start het instrument en de tijd; Stop de timer nadat de tablet volledig is gedesintegreerd.
OPMERKING: Het voorschrijfschema is weergegeven in tabel 6.
6. Kwaliteitsevaluatie van de Taohong Siwu dispergeerbare tabletten
- Evaluatie van het uiterlijk
OPMERKING: Volgens de vereisten van de 2020-editie van de Algemene Regel 010112 van de Chinese Farmacopee moet het uiterlijk van de tablet compleet en glad zijn en moet de kleur uniform zijn.- Selecteer willekeurig zes stukken uit elk van de drie batches om te observeren of het oppervlak van het dispergeerbare vel glad is en de kleur uniform is.
- Gewichtsvariatie
- Neem voor de evaluatie van het natte gewicht 20 tabletten uit elke batch en bepaal nauwkeurig het totale gewicht. Bepaal het gemiddelde tabletgewicht.
- Weeg elke tablet afzonderlijk.
- Vergelijk het gewicht van elke tablet met het gemiddelde gewicht.
OPMERKING: Het verschil tussen het gemiddelde gewicht en het gewicht van een afzonderlijke tablet mag niet groter zijn dan 0,30 g ± 7,5%. Het verschil in gewicht mag niet groter zijn dan dat van twee tabletten en het gewicht van geen enkele tablet mag de limiet met een factor één overschrijden.
- Desintegratie- en dispersie-uniformiteitstests
OPMERKING: Volgens de bepalingen van algemene regel 0921 van de Chinese Farmacopee12 hebben we de desintegratietijd voor elke partij tabletten bepaald.- Hang een gondel aan een beugel met de roestvrijstalen schacht aan het bovenste uiteinde. Dompel het apparaat onder in een bekerglas van 1 liter en stel de positie van de gondel zo in dat het scherm zich op 25 mm van de onderkant van het bekerglas bevindt wanneer het naar het laagste punt zakt.
- Vul het bekerglas met water van 37 °C ± 1 °C en stel de hoogte van het waterniveau zodanig in dat de zeef zich 15 mm onder het wateroppervlak bevindt wanneer de gondel naar het hoogste punt stijgt. Zorg ervoor dat de bovenkant van de gondel op geen enkel punt in oplossing wordt ondergedompeld.
- Neem zes tabletten van elke testbatch en plaats ze in een glazen buis in de gondel.
- Activeer de oplostester.
OPMERKING: Elke tablet moet binnen 15 minuten volledig worden gedesintegreerd. - Als één tablet niet volledig is gedesintegreerd, neem dan nog eens zes tabletten om opnieuw te testen. Alle tablets moeten voldoen aan de vereiste voorschriften.
7. Karakterisering
- Chromatografische condities
- Gebruik een chromatografische kolom met een kolom van 2,1 mm x 100 mm (bijv. ACQUITY UPLC BEH C18 1,7 μm).
- Gebruik een mobiele fase van 100% acetonitril (A) en 0,5% fosforzuur waterige oplossing (B).
- Gebruik voor gradiëntrelytie het volgende elutieprogramma: 0-4 min (10%-30%), 4-10 min (30%-60%), 10-15 min (60%-85%), 15-17 min (85%-50%), 17-20 min (50%-110%), 20-22 min (10%-10%).
- Gebruik een debiet van 0,2 ml/min, een detectiegolflengte van 260 nm, een kolomtemperatuur van 30 °C en een injectievolume van 2 μl.
- Voorbereiding van de oplossing
- Bereid een amygdaline referentie-oplossing. Los de amygdaline op in methanol in een concentratie van 0,2 mg·ml−1.
- Bereid een testoplossing voor.
- Verpletter voor elk monster vijf tabletten met een vijzel en plaats in een maatkolf van 25 ml met 25 ml 80% methanol, volumetrisch op schaal.
- Ultrasoon elk monster bij 150 W en 40 kHz gedurende 30 minuten om op te lossen.
- Koel elk monster af tot kamertemperatuur en voeg vervolgens 80% methanol toe tot een totaal volume van 25 ml.
- Filter ten slotte het monster met een microporeus membraan (0,22 μm). Gebruik het substraat als het product om te testen.
- Lineaire relatieanalyse
- Neem 1 ml van de referentieoplossing en filtreer met een microporeus filtermembraan (0,22 μm).
- Breng 0,5 μl, 1 μl, 1,5 μl, 2 μl, 2,5 μl en 3 μl van de referentieoplossing over in de chromatografiekolom en voer chromatografie uit zoals beschreven in rubriek 7.1.
- Injecteer het monster en noteer het piekgebied.
- Voer lineaire regressie uit met behulp van het piekgebied (y) en het injectievolume (x) als de variabelen.
OPMERKING: De verkregen regressievergelijking was y = 18115x − 2386,6 (R² = 0,9993), wat aangeeft dat amygdaline een goede lineaire relatie vertoont in het bereik van 0,0492-0,3101 mg. Figuur 2 toont de standaardcurve.
- Precisie testen
- Injecteer zesmaal achtereenvolgens 2 μl van de referentieoplossing (bereid zoals beschreven in punt 5.2.1) in de chromatograaf.
- Noteer het piekgebied en bereken de rsd-waarde (relative standard deviation).
OPMERKING: De gemeten RSD-waarde voor het piekoppervlak van amygdaline was 2,7%, wat aangeeft dat het instrument een goede precisie vertoonde.
- Herhaalbaarheidsexperimenten
- Om de herhaalbaarheid te evalueren, maalt u 30 dispergeerbare tabletten tot een fijn poeder en mengt u de resulterende poeders samen.
- Verdeel het samengevoegde poeder in zes batches met een gewicht van ongeveer 1 g per stuk.
- Bereid de testoplossing zoals beschreven in punt 7.2.2.
- Injecteer 2 μL van elk monster, noteer het piekgebied en bereken de RSD-waarde.
OPMERKING: De gemeten RSD-waarde van het piekgebied was 1,8%, wat aangeeft dat de methode een goede herhaalbaarheid vertoonde.
- Stabiliteitsexperimenten
- Injecteer met dezelfde testoplossing 2 μl oplossing bij 0 uur, 2 uur, 4 uur, 6 uur, 8 uur, 12 uur en 14 uur.
- Noteer het piekgebied en bereken de RSD-waarde.
OPMERKING: De gemeten RSD-waarde van het piekoppervlak van amygdaline was 2,8%, wat aangeeft dat de testoplossing gedurende 24 uur bij kamertemperatuur stabiel was.
- Testen van monsterherstel
- Neem zes monsters van dispergeerbare tabletten en bereid testoplossingen volgens de in rubriek 7.2.2 beschreven methode.
- Voeg 1 ml van de controlestof toe aan dezelfde injectiefles, meet de inhoud van het monster volgens de in rubriek 7.1 beschreven omstandigheden en bereken de terugwinningssnelheid.
OPMERKING: De analyse toonde aan dat het gemiddelde herstelpercentage van amygdaline (n = 6) 101% was en dat de RSD-waarde 2,8% was, wat aangeeft dat de methode een goede nauwkeurigheid vertoonde.
- Bepaling van de monsterinhoud
- Gebruik drie partijen dispergeerbare tabletten om testoplossingen te bereiden volgens de methode in rubriek 7.2.2.
- Injecteer 2 μL van elk monster onder de chromatografische omstandigheden beschreven in rubriek 7.1.
- Noteer het piekgebied en meet de inhoud.
OPMERKING: Het gemiddelde gehalte aan amygdaline in de drie batches dispergeerbare tabletten was 0,257 mg/tablet.
- Ontbindingsbepaling
- Neem zes batches dispergeerbare tabletten en meet de oplossnelheid volgens de kleine bekermethode voor oplossingsbepaling die wordt beschreven in de 2020-editie van Chinese Farmacopee12.
- Gebruik 0,1 M zoutzuur (250 ml) als oplosmedium en voer de test uit bij 37 °C ± 0,5 °C en 100 tpm gedurende 50 minuten.
- Laat de monsters onmiddellijk door een microporeus membraan (0,22 μm) lopen.
- Injecteer en test volgens de chromatografische omstandigheden beschreven in rubriek 7.1.
- Noteer het piekgebied en de oplossnelheid.
OPMERKING: De oplossnelheden van de zes partijen monsters waren respectievelijk 98%, 99%, 96%, 97%, 97% en 98%.
Resultaten
In deze studie gebruikten we een traditionele methode om vloeibare extracten van Taohong Siwu-afkooksel te bereiden en bereidden we een kruidenpoeder door concentratie en droging. Door het kruidenpoeder, desintegrerend en smeermiddel ongewijzigd te houden, screenden we r-lactose, gepregelatiniseerd zetmeel en microkristallijne cellulose als vulstoffen om de desintegratietijd te bepalen. Hoewel de desintegratietijd met lactose als desintegrerend middel beter was dan die met voorgegelatiniseerd zetmeel en microkristallijne cellulose, voldeden de hardheid en oppervlakteafwerking niet aan de vereiste normen; Zo werd microkristallijne cellulose geselecteerd als vulstof.
Om een geschikte desintegrant te selecteren, hebben we drie voorschriften opgesteld met hetzelfde kruidenpoeder, vulmiddel en smeermiddel: recept 1 (verknoopt polyvinylpyrrolidon en laag gesubstitueerde hydroxypropylcellulose), recept 2 (laag gesubstitueerde hydroxypropylcellulose en natriumcarboxymethylzetmeel) en recept 3 (verknoopt polyvinylpyrrolidon en natriumcarboxymethylzetmeel); De verhouding was telkens 1:1. Uitgaande van uiterlijk, desintegratietijd en dispersie-uniformiteit als de inspectie-indicatoren, vonden we dat de gecombineerde desintegratietijd en dispersie-uniformiteit van verknoopt polyvinylpyrrolidon en natrium optimaal was. Vervolgens voerden we orthogonale tests uit om de optimale vul- en desintegratie-inhoud te identificeren. De beste resultaten werden verkregen met 4,4 g microkristallijne cellulose (MCC, Factor A), 1,8 g verknoopt polyvinylpyrrolidon (PVPP, Factor B) en 1,2 g natriumcarboxymethylzetmeel (CMS-Na, Factor C). Nadat we de optimale dosering en verhoudingen van vulmiddel en desintegratiemiddel hadden geïdentificeerd, identificeerden we vervolgens de optimale hoeveelheid kruidenpoeder door de desintegratietijd, dispersie-uniformiteit en hardheid van verschillende verhoudingen te onderzoeken. Figuur 3 laat zien dat de vier voorschriften de dispersie-uniformiteitsbeoordeling hebben doorstaan. Bij een grotere medicijnbelasting zagen we echter een langere desintegratietijd en een vermindering van het harnas. Het uiteindelijke recept werd geïdentificeerd als 1,5 g medicinaal poeder, 4,4 g microkristallijne cellulose, 1,8 g verknoopt polyvinylpyrrolidon, 1,2 g natriumcarboxymethylzetmeel en 0,1 g magnesiumstearaat. De uiteindelijke specificatie was 0,30 g per tablet en vier tabletten per toediening (driemaal daags); Dit kwam overeen met 1,068 g van het ruwe medicijn.
Inhoudsbepaling en oplosingstests toonden aan dat het gehalte aan amygdaline in elke dispergeerbare tablet 0,257 mg was. In de oplostest waren de oplossnelheden van de zes partijen dispergeerbare tabletten na 50 minuten respectievelijk 98%, 99%, 96%, 97%, 97% en 98%, wat aangeeft dat de oplossnelheid van dispergeerbare Taohong Siwu-tabletten goed was.
Figuur 1: De gemiddelde trend voor de testindices. De gemiddelde trendgrafiek voor de testindicatoren. Factor A in de figuur is de inhoud van Taohong Siwu-medicijnpoeder, factor B is de inhoud van PVPP, factor C is de inhoud van CMS-Na en factor D is de lege foutgroep. De getallen in elke factor vertegenwoordigen verschillende inhoud (zie tabel 3 voor details). De waarde op de y-as vertegenwoordigt de K-waarde en lagere K-waarden geven betere resultaten aan. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 2: Laetrile standaardcurve. De standaardcurve van amygdaline, waarbij de x-as het injectievolume vertegenwoordigt en de y-as het piekgebied vertegenwoordigt. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 3: Resultaten van de screening van de drugsbelasting. Deze figuur toont de resultaten van de medicijnbelasting; De linker y-as is de tijd, de rechter y-as is de hardheid en de vier voorschriften op de x-as vertegenwoordigen verschillende medicijnbelastingsvolumes. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
| serienummer | geneeskrachtig poeder (g) | PVPP (g) | McC (g) | gepregelatineerd zetmeel (g) | lactose (g) | Termijn voor desintegratie (en) | Buitenkant |
| 1 | 0.5 | 1 | 3.4 | 26 | schoon | ||
| 2 | 0.5 | 1 | 3.4 | 54 | schoon | ||
| 3 | 0.5 | 1 | 3.4 | 16 | gemeenschappelijk |
Tabel 1: Resultaten van de selectie van vulstoffen. Het belangrijkste geneesmiddelgehalte en de PVPP-dosering in de drie recepten bleven ongewijzigd; recept 1 gebruikte MCC als vulmiddel, recept 2 gebruikte voorgelatineerd zetmeel als vulmiddel en recept 3 gebruikte lactose als vulmiddel. Hiervan had lactose als vulstof de kortste desintegratietijd, maar de glans was niet op peil.
| Desintegrerend recept | Buitenkant | Termijn voor desintegratie (en) | Dispersie uniformiteit (s) |
| PVPP + L-HPC | schoon | 39 | 39 |
| L-HPC + CMS-Na | schoon | 40 | 52 |
| PVPP + CMS-Na | schoon | 42 | 40 |
Tabel 2: Desintegrante combinatiescreening. Onder omstandigheden waarbij het hoofdgeneesmiddel en het vulmiddel ongewijzigd bleven, werden verschillende desintegrerende combinaties getest in termen van hun desintegratietijdslimiet en dispersie-uniformiteit. Voorschrift 1 was PVPP + L-HPC, voorschrift 2 was L-HPC + CMS-Na en voorschrift 3 was PVPP + CMS-Na, waarbij de combinatie van PVPP + CMS-Na de kortste desintegratietijdslimiet had.
| Niveau | A g) | B g) | C g) | D g) |
| 1 | 3.4 | 0.6 | 0.4 | blanco |
| 2 | 4.4 | 1.2 | 0.8 | blanco |
| 3 | 5.4 | 1.8 | 1.2 | blanco |
Tabel 3: Factorniveaus voor orthogonale ontwerpen. De dosering van het belangrijkste medicijn van elk recept bleef ongewijzigd. Factor A is de dosering van filler MCC, factor B is de dosering van PVPP, factor C is de dosering van CMS-Na en factor D is de blanco fout.
| Nummering | A g) | B g) | C g) | D (blanco) | Termijn voor desintegratie (en) |
| 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 69 |
| 2 | 1 | 2 | 2 | 2 | 123 |
| 3 | 1 | 3 | 3 | 3 | 40 |
| 4 | 2 | 1 | 2 | 3 | 43 |
| 5 | 2 | 2 | 3 | 1 | 31 |
| 6 | 2 | 3 | 1 | 2 | 39 |
| 7 | 3 | 1 | 3 | 2 | 78 |
| 8 | 3 | 2 | 1 | 3 | 59 |
| 9 | 3 | 3 | 2 | 1 | 34 |
| K1 | 232 | 190 | 167 | 134 | |
| K2 | 113 | 213 | 200 | 240 | |
| K3 | 171 | 113 | 149 | 142 | |
| K1 | 77.333 | 66.333 | 55.667 | 44.667 | |
| K2 | 37.667 | 71 | 66.667 | 80 | |
| K3 | 57 | 37.667 | 49.667 | 47.333 | |
| R | 39.667 | 33.333 | 17 | 35.333 | |
| primair en secundair | RA>RD>RB>RC |
Tabel 4: Orthogonale experimentele opstelling en experimentele resultaten.
| Bron van variantie | som van kwadraatafwijkingen | vrijheidsgraden | gemiddeld kwadraat | F-waarde | Salience |
| Een | 236.667 | 2 | 1180.333 | 1.016 | >0.05 |
| B | 1828.667 | 2 | 914.333 | 0.787 | >0.05 |
| C | 446 | 2 | 223 | 0.192 | >0.05 |
| D (fout) | 2322.667 | 2 | 1161.333 |
Tabel 5: Resultaten van variantieanalyses.
| Recept | Geneeskrachtig poeder (g) | McC (g) | PVPP (g) | CMS-Na (g) | Magnesiumstearaat (g) |
| 1 | 1 | 4.4 | 1.8 | 1.2 | 0.1 |
| 2 | 1.5 | 4.4 | 1.8 | 1.2 | 0.1 |
| 3 | 2 | 4.4 | 1.8 | 1.2 | 0.1 |
| 4 | 2.5 | 4.4 | 1.8 | 1.2 | 0.1 |
Tabel 6: Formuleringen voor medicijnbelasting. De dosering van MCC, PVPP en CMS-Na voor elk recept bleef ongewijzigd. De dosering van het belangrijkste geneesmiddel in recept 1 was 1 g, in recept 2 was 1,5 g, in recept 3 was 2 g en in recept 4 was 2,5 g.
| Partijnummer | Buitenkant | Gemiddeld plaatgewicht (g) | Gewichtsverschil (g) | Gemiddelde hardheid (N) | Termijn voor desintegratie (en) | Dispersie uniformiteit (s) |
| 20220710 | schoon | 0.1978 | gekwalificeerd | 22 | 39 | 43 |
| 20220711 | schoon | 0.186 | gekwalificeerd | 21 | 35 | 41 |
| 20220712 | schoon | 0.1948 | gekwalificeerd | 18 | 29 | 32 |
Tabel 7: Kwaliteitsevaluatie voor de dispergeerbare Taohong Siwu tabletten. Voor de drie partijen monsters werden een uiterlijkanalyse, een analyse van het gemiddelde gewicht, een controle van het gewichtsverschil, een hardheidscontrole, een controle van de desintegratietijdslimiet en de dispersie-uniformiteitscontrole uitgevoerd.
Discussie
In deze studie testten we het effect van filler, desintegrant en medicinale poederdosering op de desintegratietijd en dispersie-uniformiteit van dispergeerbare tabletten met behulp van een orthogonaal ontwerp. We ontdekten dat de voorkeursformulering snel desintegreerde. Bij het selecteren van de meest geschikte vulstof ontdekten we dat hoewel lactose de kortste desintegratietijd vertoonde, de hardheid van deze tabletten niet voldoende was. Bovendien was het oppervlak van de tabletten niet glad genoeg en waren er aanwijzingen voor poederverlies en losse tabletten. Als zodanig voldeed lactose niet aan de vereisten van een geschikt vulmiddel; Daarom hebben we gekozen voor microkristallijne cellulose als optimale vulstof. Microkristallijne cellulose is een polymeer in de vorm van poeder of korte staven met een sterke vloeibaarheid en zonder een vezelachtige structuur13. Bovendien is microkristallijne cellulose geurloos, niet-toxisch, gemakkelijk te desintegreren en niet-reactief met medicijnen. Dit polymeer is een belangrijke hulpstof in de farmaceutische industrie en kan medicijncomponenten efficiënt binden om het vormen van geneesmiddelen te bevorderen14. Bovendien kan dit polymeer de afbraak van geneesmiddelcomponenten vergemakkelijken en tegelijkertijd de sterkte van het geneesmiddel verbeteren en wordt het voornamelijk gebruikt als een hulpstof, vulmiddel of modifier voor medicijnafgifte voor de bereiding van medicijntabletten, medicijnkorrels en medicijncapsules15,16.
Desintegranten hebben goede waterabsorptie- en zwellingseigenschappen en kunnen de uniforme dispersie van dispergeerbare tabletten in water bevorderen. Op dit moment zijn de meest gebruikte desintegranten in dispergeerbare tabletten L-HPC, cross-linked PVPP en CMS-Na17. In dit experiment vertoonde de combinatie van cross-linked PVPP en CMS-Na de kortste desintegratietijd. De meeste dispergeerbare tabletten gebruiken twee of meer desintegranten. Combinaties van desintegranten kunnen het desintegratie-effect verbeteren en de kosten verlagen18. Bij het screenen van medicijnbelasting ontdekten we dat naarmate de medicijnbelasting toenam, de hardheid van de tabletten afnam; Dit effect kan verband houden met de aard van het geneesmiddelpoeder19. Ten slotte werd het proces dat werd gebruikt om de dispergeerbare tabletten (met vier ingrediënten) te bereiden, geoptimaliseerd door formulering. Dit werd gevolgd door de indexering van de desintegratietijd en dispersie-uniformiteit. De laatste ingrediënten waren medicinaal poeder (17%), microkristallijne cellulose (49%), verknoopt polyvinylpyrrolidon (20%), natriumcarboxymethylzetmeel (13%) en magnesiumstearaat (1%).
In vergelijking met traditionele Chinese geneeskunde afkooksels, kunnen dispergeerbare tabletten goede therapeutische effecten uitoefenen met een hoge biologische beschikbaarheid, goede stabiliteit en gemakkelijke draagbaarheid, vooral voor patiënten die het moeilijk vinden om afkooksels te nemen en problemen ondervinden met het slikkenvan 20,21. In de traditionele Chinese geneeskunde is het belangrijkste medicijn in dispergeerbare tabletten meestal geen enkele verbinding; integendeel, het medicijn bestaat uit een complex mengsel van ingrediënten. Bovendien hebben dergelijke poeders een relatief hoge viscositeit en zijn ze meestal in staat om vocht op te nemen. Gewone tabletten met Chinees kruidengeneesmiddelpoeder als het belangrijkste medicijn worden geassocieerd met een breed scala aan problemen, waaronder een lange desintegratietijd en slechte dispersie-uniformiteit, die het genezende effect beïnvloeden. Daarom hebben we in het huidige onderzoek een nieuwe formulering ontworpen, dispergeerbare tabletten, voor het Taohong Siwu-afkooksel om de problemen in verband met traditionele afkooksels op te lossen, waardoor het toepassingsgebied wordt uitgebreid en de absorptie in het lichaam wordt bevorderd22. In dit onderzoek hebben we een droog poeder uit medicinale materialen gehaald door de waterextractiemethode toe te passen. Traditionele afkookselmethoden omvatten complexe ingrediënten die kunnen worden geëxtraheerd op basis van de effectieve componenten en de kenmerken van de actieve ingrediënten. Bovendien kan het gehalte aan de actieve ingrediënten worden verhoogd in dispergeerbare tabletten. De scheiding van onzuiverheden in medicinale materialen en het behoud van hun actieve ingrediënten is een probleem dat zorgvuldig moet worden overwogen tijdens de bereiding. Het is ook belangrijk om gunstige omstandigheden te bieden voor de bereiding van daaropvolgende dispergeerbare tabletten. Traditionele afkooksels zoals het Taohong Siwu-afkooksel hebben over het algemeen een hoog suikergehalte. Kruidenpoeders kunnen gemakkelijk worden bereid, zodat ze vocht absorberen. Daarom is het belangrijk om voorzorgsmaatregelen te nemen bij het drogen tijdens de bereiding. Bovendien moeten de afgewerkte tabletten bestand zijn tegen vocht.
Opgemerkt moet worden dat deze studie slechts één indexcomponent in de inhoudsbepalingsexperimenten onderzocht; Dit is een opmerkelijke beperking van deze studie, hoewel ons werk een belangrijke basis biedt voor later diepgaand onderzoek. Het transformeren van een afkooksel van Taohong Siwuinto een dispergeerbare tablet die handig is voor patiënten, praktischer en haalbaarder, is ook in lijn met de zich ontwikkelende trends in traditionele Chinese geneeskundepreparaten.
Openbaarmakingen
De auteurs verklaren geen belangenverstrengeling te hebben.
Dankbetuigingen
Dit onderzoek werd ondersteund door de National Natural Science Foundation of China (Grant No. 82074059), het Open Fund for Key Laboratory of Xin'an Medical Ministry of Education, Anhui University of Traditional Chinese Medicine (No.2022XAYX07), het Anhui Provincial Key Laboratory of Traditional Chinese Medicine Compound Open Fund gefinancierd project (No.2019AKLCMF03), het Anhui Province Academic Leader Reserve Candidate Funding Project (No. 2022H287), en het Anhui Provincial Health Research Key Project (AHWJ2022a013)
Materialen
| Naam | Bedrijf | Catalogusnummer | Opmerkingen |
|---|---|---|---|
| Acetonitrile | OCEANPAK | A22T0218 | |
| Carboxymethylzetmeel natrium | Maclean | C12976293 | |
| Gekruist polyvinylpyrrolidon | Maclean | C12976293 | |
| Desintegratietijdslimiet tester | Tianjin Guoming Pharmaceutical Equipment Co., Ltd. | BJ-2 | |
| Elektrische verwarming constante temperatuur droogkast | Shanghai Sanfa Scientific Instrument Co., Ltd. | DHG-9202·2 | |
| Elektrisch thermostaat waterbad | Shanghai Sanfa Scientific Instrument Co., Ltd. | DK-S24 | |
| Elektronische weegschaal | Sartorius Scientific Instruments (Beijing) Co., Ltd. | SQP | |
| Intelligente oplosbaarheidstester | Tianda Tianfa Technology Co., Ltd. | ZRS-8L | |
| Lactose | Maclean | C12942141 | |
| Laag-gesubstitueerd hydroxypropylcellulose | Anhui Shanhe Pharmaceutical Excipients Co., Ltd. | 190219 | |
| Magnesiumstearaat | Maclean | C12894996 | |
| Methylalcohol | TEDIA High Purity Solvents | 22075365 | |
| Microkristallijne cellulose | Maclean | 13028716 | |
| Enkel punch tablet machine | Nantong Shengkaia Machinery Co., Ltd. | TDP-2A | |
| Tablet hardheidstester | Shanghai Huanghai Drug Testing Instrument Co., Ltd. | YPJ-200B | |
| Taohong Siwu Soep Extract | zelf gemaakt | ||
| Taoren, Honghua, etc. traditionele Chinese geneeskunde | The First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine | ||
| Waters Acquity H-Class Ultra High Liquid Chromatography |
Referenties
- Wang, J. Y., et al. Effects of Erchen decoction and Taohong Siwu decoction on Nox4/NF-κB/HIF-1αsignaling pathway in aorta of ApoE~(-/-) atherosclerosis mice. China Journal of Traditional Chinese Medicine and Pharmacy. , (2019).
- Aslani, A., Ghasemi, A., Esfahani, S. K. Design, formulation and physicochemical evaluation of dimenhydrinate orally disintegrating tablets. Galen Medical Journal. 7, 936(2018).
- Chen, K. X., Jiang, H. L., Luo, X. M., Shen, J. H. Drug discovery in post-genome era: Trend and practice. Chinese Journal of Natural Medicines. 2, 257-260 (2004).
- Wang, M., Liu, Z., Hu, S., Duan, X., Han, L. Taohong Siwu decoction ameliorates ischemic stroke injury via suppressing pyroptosis. Frontiers in Pharmacology. 11, 590453(2020).
- Xin, R. H., Liang, G., Zheng, J. F. Design and content determination of Genhuang dispersible tablet herbal formulation. Pakistan Journal of Pharmaceutical Sciences. 30, 655-661 (2017).
- Yulin, D., Junxue, P., Rong, L., Jianlin, Y. Comparison of oral preparations of Chinese medicine dispersible tablets and traditional Chinese medicine. Chinese Journal of Ethnomedicine and Ethnopharmacy. 26 (8), 63-65 (2017).
- Yinghua, X., et al. Study on albendazole dispersible tablets based on solubilization effect. Journal of Hebei University of Science and Technology. 42 (6), 619-626 (2021).
- Mengzhu, Y., Kai, Y., Yi, H. Study on the prescription optimization and dissolution of Baicalin Dispersible Tablets. China Medical Herald. 10 (1), 122-123 (2013).
- Zhongan, X., et al. Introduction to the orthogonal experimental design method. Sci-Tech Information Development & Economy. (5), 1005(2002).
- Liu Ruijiang, Z. Y., Chongwei, W., Jian, T. Study on the design and analysis methods of orthogonal experiment. Experimental Technology and Management. 27 (9), 4(2010).
- Xianchun, D. Based on network pharmacology and transcriptomics to explore the main material basis and mechanism of ThaoHongSiWu Decoction in treating ischemic stroke. Anhui University of Chinese Medicine. , Hefei, China. (2019).
- Pharmacopoeia Commission of the Ministry of Health of the People's Republic of China. Pharmacopoeia of the People's Republic of China. , China Medical SciencePress. Beijing, China. (2020).
- Jiaqiang, Y., et al. Research progress on preparation and application of microcrystalline cellulose. China Pulp & Paper Industry. 42 (10), 8-13 (2021).
- Nakamura, S., Tanaka, C., Yuasa, H., Sakamoto, T. Utility of microcrystalline cellulose for improving drug content uniformity in tablet manufacturing using direct powder compression. AAPS PharmSciTech. 20 (4), 151(2019).
- Jinbao, L., et al. Effect of alkali pretreatment on preparation of microcrystalline cellulose. China Pulp & Paper. 39 (01), 26-32 (2020).
- Nsor-Atindana, J., et al. Functionality and nutritional aspects of microcrystalline cellulose in food. Carbohydrate Polymers. 172, 159-174 (2017).
- Wang, C., et al. Formulation and evaluation of nanocrystalline cellulose as a potential disintegrant. Carbohydrate Polymers. 130, 275-279 (2015).
- Huba, K., István, A. Drug excipients. Current Medicinal Chemistry. 13 (21), 2535-2563 (2006).
- Ping, Z., Jie, G. Talking about some problems of hardness and disintegration in traditional Chinese medicine tablets. Science and Wealth. 6 (181), 181(2020).
- Pabari, R. M., McDermott, C., Barlow, J., Ramtoola, Z. Stability of an alternative extemporaneous captopril fast-dispersing tablet formulation versus an extemporaneous oral liquid formulation. Clinical Therapeutics. 34 (11), 2221-2229 (2012).
- Fini, A., Bergamante, V., Ceschel, G. C., Ronchi, C., de Moraes, C. A. F. Fast dispersible/slow releasing ibuprofen tablets. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 69 (1), 335-341 (2008).
- Meidan, W. Study on compound Rhodiola relieving physical fatigue dispersible tablets. Jilin University. , Changchun, China. (2009).
Herprints en machtigingen
