Multi-tracerstudies van het zuurstof- en glucosemetabolisme in de hersenen met behulp van een time-of-flight positronemissietomografie-computertomografiescanner

Samenvatting

Kwantitatieve metingen van het zuurstof- en glucosemetabolisme door PET zijn gevestigde technologieën, maar details van praktische protocollen worden schaars beschreven in de literatuur. Dit artikel presenteert een praktisch protocol dat met succes is geïmplementeerd op een state-of-the-art positronemissietomografie-computertomografiescanner.

Samenvatting

De auteurs hebben een paradigma ontwikkeld met behulp van positronemissietomografie (PET) met meerdere radiofarmaceutische tracers die metingen van het cerebrale metabolisme van glucose (CMRGlc), het cerebrale metabolisme van zuurstof (CMRO₂), cerebrale bloedstroom (CBF) en cerebraal bloedvolume (CBV) combineert, culminerend in schattingen van aërobe glycolyse in de hersenen (AG). Deze in vivo schattingen van oxidatief en niet-oxidatief glucosemetabolisme zijn relevant voor de studie van het menselijk brein in gezondheid en ziekte. De nieuwste positronemissietomografie-computertomografie (PET-CT) scanners bieden time-of-flight (TOF) beeldvorming en kritische verbeteringen in ruimtelijke resolutie en vermindering van artefacten. Dit heeft geleid tot aanzienlijk verbeterde beeldvorming met lagere radiotracer-doses.

Geoptimaliseerde methoden voor de nieuwste PET-CT-scanners omvatten het toedienen van een sequentie van ^{ingeademd 15}O-gelabeld koolmonoxide (CO) en zuurstof (O₂), intraveneus ¹⁵O-gelabeld water (H₂O) en ¹⁸F-deoxyglucose (FDG) - allemaal binnen scansessies van 2 uur of 3 uur die kwantitatieve metingen met hoge resolutie van CMRGlc, CMRO₂ opleveren, CBF, CBV en AG. Dit methodendocument beschrijft praktische aspecten van scannen die zijn ontworpen voor het kwantificeren van het hersenmetabolisme met tracerkinetische modellen en arteriële bloedmonsters en geeft voorbeelden van beeldvormingsmetingen van het metabolisme van de menselijke hersenen.

Inleiding

Het menselijk brein is een zware verbruiker van zuurstof en glucose voor de stofwisseling. Een deel van het glucosemetabolisme in het gezonde menselijk brein vindt plaats buiten het zuurstofgebruik, bekend als aërobe glycolyse (AG) in de hersenen, waarvan de doeleinden intensief worden onderzocht 1,2,3,4,5. Eerdere studies in diermodellen en mensen rapporteren een verband tussen AG en ontwikkeling en veroudering, synaptische en neurietontwikkeling, geheugen, amyloïde afzetting bij de ziekte van Alzheimer en functie en ziekte van witte stof 1,6,7,8,9,10,11,12,13 . Er is dus voortdurende belangstelling voor het bestuderen van AG en andere aspecten van het hersenmetabolisme om het menselijk brein beter te begrijpen naarmate het ouder wordt en letsel en ziekte oploopt.

Op dit moment vereisen methoden voor het evalueren van AG in vivo van de menselijke hersenen PET-beeldvorming met meerdere zuurstof- en glucoseradiotracers om elk van de cerebrale metabolische snelheid van glucose (CMRGlc)¹⁴, cerebrale metabolische snelheid van zuurstof (CMRO₂)¹⁵, cerebrale bloedstroom (CBF)¹⁶ en cerebrale bloedvolume (CBV)¹⁷ te meten.. Naast beeldvorming vereist het kwantitatief meten van het hersenmetabolisme met PET andere complexiteiten, waaronder het evalueren van de arteriële inputfunctie, meestal via invasieve arteriële canulatie en bemonstering; ervoor zorgen dat de deelnemers de instructies voor het inademen van de radiotracer nauwkeurig opvolgen terwijl de beweging van het hoofd wordt beperkt; veilig en effectief omgaan met radiotracers met een zeer korte halfwaardetijd (2 min); het beheren van grote datasets; en het uitvoeren van geavanceerde analytische methoden om metabole parameters nauwkeurig te berekenen. Ook opmerkelijk zijn de beperkingen van het gebruik van [¹⁸F]FDG voor de schatting van CMRGlc ^5,14.

Dit protocol behandelt praktische zaken die in onze ervaring het meest relevant zijn voor het succesvol meten van kwantitatief hersenmetabolisme. Dit protocol bevat een beschrijving van essentiële procedures en waarschuwingen om veelvoorkomende fouten te voorkomen. Het stelt een zorgvuldige bespreking uit van meer algemene principes van metabolisme, neurowetenschappen, beeldvorming, tracerkinetiek en methoden voor het afleiden van radiotracer PET-beeldvorming. Het beoogde publiek omvat beginners op het gebied van metabole metingen met behulp van PET, maar ook meer ervaren PET-onderzoekers en clinici die geïnteresseerd zijn in het gebruik van ¹⁵O radiotracers. Dit protocol gaat uit van vertrouwdheid met menselijke beeldvormingsonderzoeken, invasieve medische procedures, radiotracers en kwantitatieve inferentiemethoden. Er bestaan talrijke, uitstekende referenties over PET-beeldvorming van de hersenen in het algemeen¹⁸, en voor ¹⁵O-zuurstof PET meer specifiek¹⁹. Voor [¹⁸F]FDG, evenals andere praktische zaken van het uitvoeren van PET, biedt Turku PET Centre waardevol referentiemateriaal en links naar de uitgebreide primaire onderzoeksliteratuur²⁰.

De protocolsecties beginnen met relevante overwegingen met betrekking tot de selectie van deelnemers die essentieel zijn voor naleving en succesvol scannen. Vervolgens schetst het protocol aspecten die betrekking hebben op ondersteunend scannen met MRI voor neuroanatomie. Vervolgens beschrijft het protocol klinische laboratoriumorders die maatregelen bevatten die belangrijk zijn voor de kwantificering van het zuurstof- en glucosemetabolisme. Vervolgens somt het protocol zaken op die te maken hebben met het cyclotron en de levering van radiofarmaceutica. Beschrijvingen nemen slechts het perspectief in van onderzoekers die werken op het zorgpunt in de beeldvormingsfaciliteit, waarbij overwegingen worden weggelaten die vereist zijn voor cyclotronfaciliteiten en personeel. Vervolgens beschrijft het protocol het voorbereiden en beheren van arteriële lijnen. Het opzetten en onderhouden van verkeersaders vereist het voldoen aan nalevingscriteria die specifiek zijn voor instellingen, en het protocol schetst succesvolle workflows. Vervolgens biedt het protocol de essentiële operationele procedures voor het scannen met PET, inclusief details over de positionering van de deelnemer, CT voor verzwakkingscorrectie, toediening van radiofarmaceutica en het uitvoeren van arteriële metingen. Veneuze bemonstering bespreekt mogelijke alternatieven voor arteriële bemonstering bij metingen van CMRGlc met [¹⁸F]FDG. Een hoofdstuk over de reconstructie van PET-beelden en de opslag van gegevens, details, softwareparameters en praktische zaken op het gebied van informatietechnologie. In het gedeelte over ontslag en follow-up van deelnemers worden essentiële mededelingen voor de veiligheid van de deelnemers opgemerkt. Ook belangrijke kalibratiewerkzaamheden komen aan bod. Veel geschikte analysemethoden en kinetische modellen zijn goed beschreven in gepubliceerde wetenschappelijke rapporten en hun talrijke antecedenten; Dit protocol leidt de lezer dus grotendeels naar referenties van gepubliceerde benaderingen. Representatieve resultaten illustreren de succesvolle implementatie van protocollen. In het discussiegedeelte worden de voordelen en beperkingen van het protocol, het potentieel ervan in de menselijke neurowetenschappen en zaken met betrekking tot veiligheid uitgewerkt.

Protocol

OPMERKING: De Institutional Review Board en het Radioactive Drug Research Committee van de Washington University School of Medicine hebben alle onderzoeken goedgekeurd op basis van het hieronder beschreven protocol. Alle menselijke deelnemers gaven geïnformeerde schriftelijke toestemming voorafgaand aan deelname aan onderzoeken op basis van het onderstaande protocol. Zie de Materiaaltabel voor details met betrekking tot alle apparatuur, materialen en reagentia die in dit protocol worden gebruikt.

1. Selectie van deelnemers

1. Inclusie criteria
   1. Neem alleen volwassen deelnemers op. Zorg ervoor dat deelnemers de onderzoeksprocedures kunnen volgen, inclusief instructies voor het inademen van radiofarmaceutische gassen, en in staat zijn om geïnformeerde toestemming of instemming te geven met de juiste surrogaattoestemming. Zorg ervoor dat deelnemers gedurende maximaal 2-3 uur met pauzes beeldvorming in rugligging kunnen ondergaan en gedurende 60 minuten continu zonder pauzes.
2. Uitsluitingscriteria
   1. Sluit deelnemers uit die contra-indicaties hebben voor onderzoek naar radioactieve geneesmiddelen, zoals zwangerschap op het moment van PET. Sluit deelnemers met contra-indicaties voor MRI uit, aangezien MRI vereist is voor anatomische beeldregistratie, ruimtelijke normalisatie en gedeeltelijke volumecorrectie.
   2. Sluit deelnemers uit met enige contra-indicatie voor canulatie van de radiale slagader wanneer canulatie van de radiale slagader moet worden uitgevoerd. Sluit deelnemers uit met significante bloedarmoede of die onlangs bloedproducten hebben gedoneerd, aangezien invasieve arteriële bemonstering resulteert in een totaal bloedvolumeverlies dat meer dan 100 ml kan bedragen.
   3. Sluit deelnemers met significante longziekten uit, aangezien hun vermogen om met succes in te ademen en uit te wisselen met het label [¹⁵O]O₂ en [¹⁵O]CO in de longen kan worden aangetast. Sluit personen uit met aanhoudende medische aandoeningen die verder gaan dan de ernstige, waarvan wordt verwacht dat ze het cerebrale metabolisme en de bloedstroom aanzienlijk zullen veranderen.
      OPMERKING: Dit is afhankelijk van de specifieke doelen en streefcijfers van een bepaald project, bijvoorbeeld als het project gericht is op gezond ouder worden, kunnen grote beroertes of sikkelcelanemie tot de uitsluitingscriteria behoren.
   4. Sluit deelnemers uit die geen bloedglucosespiegel lager dan 165 mg/dL kunnen bereiken voorafgaand aan de toediening van [¹⁸F]FDG.

2. MRI voor neuroanatomie

1. Plan een MRI voorafgaand aan de PET-scan. Zorg voor een MRI-protocol voor een 3T-scanner met een magnetisatie-voorbereide rapid gradient echo (MPRAGE)-pulssequentie met isotrope resolutie van 0,8-1,0 mm en, idealiter, prospectieve methoden voor bewegingscorrectie²¹.
   OPMERKING: Prospectieve bewegingscorrectie biedt extra optimalisatie van de T1w-anatomie voor gebruik bij fusie met PET-beeldvorming, maar het is onwaarschijnlijk dat het weglaten van prospectieve bewegingscorrectie grote gevolgen heeft voor de huidige PET-beeldvorming bij deelnemers die vasthouden aan het vermijden van hoofdbewegingen. Hoogwaardige T1w-anatomie is belangrijk voor gedeeltelijke volumecorrectie van PET^22,23.
2. Verkrijg neuroanatomische MRI voor regionale verkavelingen en segmentaties, atlasregistraties en gedeeltelijke volumecorrecties. Controleer een succesvolle neuroanatomische MRI voordat u een deelnemer inplant en onderwerpt aan invasieve arteriële lijnen en radiofarmaceutica.

3. Bestellingen van laboratoria

1. Bestel arteriële bloedgassen, hemoglobine, hematocriet en plasmaglucose bij klinisch gecertificeerde laboratoria. Bestel kwantitatieve oxyhemoglobine, carboxyhemoglobine en methemoglobine voor rokers en mensen met medische aandoeningen die verband houden met veranderde hemoglobines.
2. Meet pulsoximetrie met behulp van gevalideerde apparaten, zoals apparaten die zijn ontworpen voor kritieke medische zorg.

4. Levering van radiofarmaceutica

OPMERKING: Het meten van het zuurstofmetabolisme in de hersenen en AG met PET vereist een cyclotronfaciliteit die in staat is om ¹⁵O radiofarmaceutica te produceren en af te leveren, die een halfwaardetijd van 122 s hebben. Het vervoer van radiofarmaceutica tussen de cyclotron-installatie en de PET-scanner moet voldoende en betrouwbaar snel zijn om een adequate dosering te bieden op het moment van toediening van de radiotracer.

1. Zorg ervoor dat alle radioactiviteitsdosiskalibrators stroom hebben en neem de tijd om het instrument voldoende op te warmen (meestal ten minste 60 minuten).
2. Plaats voor gasvormige radiofarmaceutica een afgeschermde gasfles en de ingebouwde pico-ampèremeter dosiskalibrator in de buurt van het PET-portaal van de PET-scanner. Zorg voor veilige bevestigingen van gesteriliseerde uitbreidbare balgen, roetfilter, plastic polymeerslang met grote diameter, klem en wegwerpmondstuk. Zie figuur 1.
3. Volledige kwaliteitsborgingsprocedures voor nylon gasleidingen, 1/8 inch binnendiameter, onder uitlaat, van de cyclotron voor levering van [¹⁵O]CO en [¹⁵O]O₂. Volledige kwaliteitsborging van gezuiverde waterstofbronnen en verwerkingseenheden voor het genereren van radiofarmaceutisch [¹⁵O]H₂O als een derivaat van [¹⁵O]O₂, voor daaropvolgende injectie. Zie figuur 1.

5. Arteriële lijnen

1. Plaatsing en beheer
   1. Kan de radiale slagader nuleren door overleg met een arts met een speciale opleiding voor routinematige plaatsing van arteriële lijnen, bijvoorbeeld interventionele radiologie, anesthesiologie of intensive care-geneeskunde.
      1. Stel een ultrasoon apparaat met een sonde ter beschikking die geschikt is voor het in beeld brengen van de radiale slagader.
      2. Voorzie de interventionele arts van de verbruiksartikelen van zijn voorkeur voor het plaatsen van de arteriële lijn, meestal een kit met een voerdraad die de Seldinger-techniek implementeert.
      3. Doe er alles aan om de angiokatheter in de niet-dominante hand van de deelnemer in te brengen.
   2. Evalueer en beheer de deelnemer tijdens canulatie van de radiale slagader met behulp van de diensten van een ervaren verpleegkundige of een gelijkwaardige beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
      1. Zorg voor collaterale arteriële circulatie van de hand door middel van echografie.
      2. Bereid het steriele veld voor en beheer het tijdens arteriële canulatie.
      3. Assisteer de interventionele arts bij steriele canulatieprocedures.
      4. Vul stijve drukleidingen voor en voer de normale zoutoplossing onder druk toe tot 300 mm Hg.
   3. Voer continu arterieel lijnbeheer uit tijdens het 2-3 uur-protocol, inclusief routinematige monitoring van arteriële drukgolfvormen en manipulatie van arteriële lijncircuits. Voor continue arteriële bemonstering schakelt u de in-line afsluitkranen over van het leveren van tegendruk voor de radiale slagader naar het extraheren van arterieel bloed door peristaltisch pompen naar spoelen en het behouden van toegang tot de radiale slagader. Bij het aanzuigen van lijnsegmenten die nooit in de radiale slagader stromen, spoel dan met gehepariniseerde oplossingen (tot 10 E/ml) om de doorgankelijkheid te behouden.
      OPMERKING: Minimaliseer het gebruik van heparine indien mogelijk voor het behoud van de radiale arteriekatheter, gezien het onzekere bewijs van de werkzaamheid ervan en om het risico op het veroorzaken van door heparine geïnduceerde trombocytopenie te voorkomen.
   4. Gebruik een kneedbare, maar stijve armplaat om de radiale slagaderkatheter en lijnen vast te zetten. Zorg ervoor dat herhaalde manipulaties van de kranen de radiale arteriekatheter niet verstoren.
   5. Bevestig de normale golfvormen van de arteriële druk voorafgaand aan elke toediening van radiotracer om de doorgankelijkheid van de radiale arteriekatheter te garanderen.
2. Gammadetectoren voor arteriële monsters
   NOTITIE: Gebruik een gammadetectiesonde en een peristaltische pomp voor het meten van de arteriële invoerfunctie. Hoewel met de hand getekende monsters haalbaar zijn voor [¹⁸F]FDG en andere radiotracers met een langere halfwaardetijd, wordt het gebruik van een reeks van vier snelle ¹⁵O-scans aanzienlijk vergemakkelijkt door geautomatiseerde bemonstering met behulp van een peristaltische pomp en een gammadetector die compact genoeg is om naast de hand van de deelnemer te plaatsen.
   1. Plaats de arteriële lijnassemblages zo dicht mogelijk bij de radiale arteriekatheter om metingen uit te voeren met minimale dispersie en vertraging bij de gammadetectiesonde. Zorg ervoor dat het pad van de canulatieplaats door lijnassemblages naar de gammadetectiesonde consistent is met de kalibratiegegevens die beschikbaar zijn voor de lijnassemblage.
   2. Lever continue stroom via een ononderbroken stroomvoorziening om de stabiliteit van fotomultiplicatoren voor toevalsgammadetectoren te garanderen. Gebruik voor toevalsdetectie 100 ns timingvensters en zorg ervoor dat de nominale detectiegevoeligheid ten minste 2,4 cps ^{kBq-1 ml-1} is met <1% lineariteit tot 10 kcps.
      OPMERKING: Met vloeistof gevulde golfgeleiders voor toevalsdetectie zijn kwetsbaar en vereisen voorzichtigheid bij het hanteren en transporteren van opslagruimtes naar de PET-suite.

6. Scannen

1. Minimaliseer hoofdbewegingen
   1. Leer de deelnemer voorafgaand aan het scannen over het belang van het vermijden van hoofdbewegingen tijdens het scannen.
2. Positionering van de deelnemer aan het onderzoek
   1. Zorg ervoor dat PET-CT-hardware- en softwareconfiguraties scannen mogelijk maken met het hoofd naar voren of met de voeten naar voren van de deelnemer aan het onderzoek. Geef waar mogelijk de voorkeur aan een positionering met de voeten eerst voor PET, zodat de ledematen en romp van de deelnemer buiten het PET-portaal liggen, het hoofd van de deelnemer gecentreerd blijft in het PET-portaal en het CT-portaal onbezet blijft (Figuur 1).
   2. Leid en positioneer de deelnemer om op de verlaagde portaaltafel te liggen in overeenstemming met alle reeds bestaande protocollen voor PET-CT-scannen bij mensen, zoals het zorgen voor recente urinelediging, het dragen van geschikte kledingstukken en het verwijderen van brillen, sieraden of haarornamenten die niet compatibel zijn met de scanner.
   3. Zorg voor de integriteit van alle arteriële en veneuze leidingen wanneer de portaaltafel in de scannerboring beweegt. Zorg voor een continue verbinding van arteriële leidingen met onder druk staande zoutbronnen. Zorg ervoor dat de peristaltische pompen, gammadetectiesondes en alle andere apparaten die niet door de scannerboring kunnen gaan, worden losgekoppeld en vervolgens opnieuw worden aangesloten.
   4. Zorg voor het comfort van de deelnemer, met name voldoende kussens voor de positionering van hoofd, nek, wervelkolom, heupen en beenflexie. Zorg voor een comfortabele positionering van het hoofd bij het vrij positioneren van schuimrubberen hoofdsteunen en bevestig vervolgens het voorhoofd van de deelnemer aan de portaaltafel met elastische, zelfklevende, zelfverwijderbare verpakking als herinnering aan de deelnemer om hoofdbeweging te vermijden. Zorg voor voldoende dekens voor thermisch comfort. Bevestig het begrip van de deelnemer van de noodzaak om hoofdbewegingen te vermijden tijdens CT- en PET-scanning.
      OPMERKING: De hoofdsteunen en elastische omhulling beperken de beweging van het hoofd aanzienlijk, zelfs bij cognitief gehandicapte deelnemers.
   5. Zorg ervoor dat de portaaltafel door de scannerboring gaat totdat de ledematen en romp van de deelnemer buiten het CT-portaal liggen en het hoofd van de deelnemer gecentreerd is in het CT-portaal. Lijn de canthomeatale lijn van de deelnemer uit met verticale lasermarkeringen bij binnenkomst in het CT-portaal en kantel de kin vervolgens iets inferieur. Voer CT uit zoals hieronder beschreven. Bevestig op CT dat deze positionering de hele grote hersenen en het cerebellum binnen het PET-gezichtsveld vastlegt.
   6. Zorg ervoor dat de portaaltafel door de scannerboring loopt totdat het hoofd van de deelnemer gecentreerd is in het PET-portaal. Zorg voor voldoende toegang tot arteriële en veneuze lijnen, evenals voldoende polsextensie om de canulatie van de radiale slagader op te vangen. Zorg ervoor dat de uitlaatopeningen aan het plafond onbedoeld uitgeademde radiotracer-gassen aan de rand van het PET-portaal effectief kunnen verwijderen. Voer CT en PET uit zoals hieronder beschreven in stap 6.3-6.5.
   7. Houd de deelnemer routinematig in de gaten tijdens het PET en beoordeel het comfort van de deelnemer met minimale verbale communicatie tijdens het scannen.
      OPMERKING: Plaatsing met de voeten eerst vergemakkelijkt de toediening van radiotracergassen met verbeterde communicatie en verbeterde manipulaties van inademingsslangen. Voor de meeste portaaltafels kan positionering met de voeten eerst echter onverenigbaar zijn met het gebruik van thermoplastische hoofdretentiemaskers. Positionering met de voeten eerst kan ook onverenigbaar zijn met apparaten die het hoofd beschermen tegen emissies die afkomstig zijn van het lichaam dat inferieur is aan het hoofd. Dergelijke schilden kunnen anders willekeurige soorten die afkomstig zijn van het lichaam verminderen.
3. CT voor dempingscorrectie
   1. Zorg voor een CT van het hoofd met een lage stralingsdosis die geschikt is voor dempingscorrectie. Als de deelnemer een pauze nodig heeft tijdens het scannen en de scanner verlaat, herhaalt u de CT-scan voordat u de PET-sessie hervat om consolegebaseerde reconstructie van daaropvolgende PET-beeldvorming mogelijk te maken. Nuttige CT-parameters zijn onder meer buisstroom 75 mA, rotatietijd 0,5 s, spiraalsteek 1,5 en buisspanning 120 kVp, met door de leverancier aanbevolen convolutiekernen en reconstructie tot 512 x 512 x 88 matrix, 0,98 x 0,98 x 3,00 mm³ resolutie.
4. Toediening van gasvormige radiofarmaca
   1. Instrueer de deelnemers over de procedure van inademing voorafgaand aan de eerste gastoediening, met de nadruk op in- en uitademen door de buis en niet ademen door hun neus.
   2. Bereid de afgeschermde gasopslagcontainer voor die is uitgerust met een pico-ampèremeter dosiskalibrator. Sluit in de gascontainer de uitbreidbare balgen aan op de stijve nylonlijn met smalle diameter van de cyclotron en op een halfstijve plastic polymeerbuis met grote diameter die alleen tijdens toediening wordt vastgeklemd. Plaats een virusopvangend deeltjesfilter in lijn met de buis met grote diameter volgens de infectiebeheersingsvereisten die zijn opgesteld voor de Covid-19-pandemie. Bevestig een plastic wegwerpmondstuk aan het uiteinde van de slang.
   3. Verzoek om de cyclotron-installatie om gasvormige radiofarmaceutica in de gascontainer te leveren.
   4. Bereid je voor op het toedienen van alle gasvormige radiofarmaca als bolussen. De procedure voor inademing is in alle gevallen identiek.
      1. Bewaak de activiteit van elk gas dat aan de expandeerbare balg wordt geleverd tot de piekactiviteit en wacht vervolgens tot de activiteit onder de maximale dosis daalt die is toegestaan door het Radioactive Drug Research Committee (55 mCi). Bewaak activiteiten met behulp van pico-ampèremeter dosiskalibratoren. Initiëren van scanneracquisitie van emissies.
      2. Begin onmiddellijk voor het begin van de inademing met scannen om ervoor te zorgen dat het begin van de tijdactiviteitscurve wordt verkregen. Verkrijg 6-7 minuten emissies met 3 s frames x 23, 5 s frames x 6, 10 s frames x 20 en vervolgens 30 s frames voor de rest van de scan.
      3. Instrueer de deelnemer om volledig uit te ademen en het masker van de deelnemer te laten zakken.
      4. Plaats het mondstuk in de mond van de deelnemer. Vraag de deelnemer om met zijn lippen een goede afdichting rond het mondstuk te vormen en vervolgens zoveel mogelijk in te ademen. Vraag de deelnemer om zijn adem een paar seconden in te houden om de opname van het gasvormige radiofarmaceutica door zijn longen te vergemakkelijken.
      5. Vraag de deelnemer om opnieuw uit te ademen door de buis en het resterende gasvormige radiofarmaceutisch middel terug in de balg te blazen. Klem de buis weer vast en haal deze op bij de deelnemer.
      6. Bewaak de gasactiviteit in de balg vanaf het begin van de inademing tot het einde van de uitademing. Bereken de totale toegediende dosis aan de hand van het verschil in activiteiten. Streef ernaar dat de totale toegediende dosis hoger is dan 20 mCi.
   5. Dien één dosis [¹⁵O]CO toe. Bewaak arteriële metingen voor nominale tijdactiviteitscurves. Als arteriële metingen technisch onvoldoende zijn, dien dan een vervangende dosis van [¹⁵O]CO toe. Laat intravasculaire [¹⁵O]CO een stabiele toestand bereiken, waarbij ongeveer 1-2 minuten^{en 17} nodig zijn.
   6. Dien twee opeenvolgende doses van [¹⁵O]O₂ toe. Bewaak arteriële metingen voor nominale tijdactiviteitscurves.
      OPMERKING: Deze procedure is robuust, zelfs bij licht cognitief gehandicapte deelnemers. Deelnemers die niet in staat zijn om deze procedure uit te voeren, vanwege ernstige cognitieve stoornissen of zwakte van het gezicht, worden echter uitgesloten om het risico van onvoldoende toediening van radiotracers en lekkage van gas in de omgevingslucht tijdens uitademing te minimaliseren. Raadpleeg voor continue toediening en gebruik van maskers voor het opruimen van gasvormige radiotracers alternatieve methoden die zijn gerapporteerd en waarnaar wordt verwezen door Iguchi et ^al.24 Herhaling van dosering [¹⁵O]O₂ in tweevoud wordt aanbevolen vanwege de lagere signaal-ruisverhoudingen (ongunstige ruisequivalenten) die doorgaans worden verkregen met [¹⁵O]O₂.
5. Toediening van geïnjecteerde radiofarmaca
   1. Verzoek dat de cyclotron-faciliteit intraveneuze radiofarmaceutica aflevert in de scannerruimte.
   2. Bereid je voor op het toedienen van alle intraveneuze radiofarmaca als bolussen. De procedure voor intraveneuze injectie is in alle gevallen vergelijkbaar.
      1. Bewaak de dosis in een goed tegengestelde dosismeter totdat deze onder de maximaal toegestane daalt (25 mCi voor [¹⁵O]H,₂O en 6 mCi voor [¹⁸F]FDG).
      2. Begin onmiddellijk voorafgaand aan de intraveneuze injectie met scannen om ervoor te zorgen dat het begin van de tijdactiviteitscurve wordt verkregen. Verkrijg voor [¹⁵O]H₂O 6-7 minuten emissie met 3 s frames x 23, 5 s frames x 6, 10 s frames x 20 en vervolgens 30 s frames voor de rest van de scan. Verkrijg voor [¹⁸F]FDG 60 minuten emissie met 3 s frames x 23, 5 s frames x 24, 20 s frames x 9, 60 s frames x 13, 300 s frames x 7, en een 351 s frame x 1.
      3. Injecteer onmiddellijk de intraveneuze dosis. Meet de resterende radioactiviteit in de spuit om de toegediende dosis te berekenen aan de hand van verschillen. Zorg ervoor dat de totale toegediende dosis niet lager is dan de minimaal toegestane dosis (15 mCi voor [¹⁵O]H,₂O en 4 mCi voor [¹⁸F]FDG).
      4. Bewaak arteriële metingen voor nominale tijdactiviteitscurves. Voor [¹⁵O]H₂O, als de arteriële metingen technisch onvoldoende zijn, dien dan een vervangende dosis toe.
         OPMERKING: Toediening van [¹⁵O]H₂O is in sommige opzichten eenvoudiger dan de toediening van gassen, omdat de eerste intraveneus kan worden geïnjecteerd. Vanwege de korte halfwaardetijd van [¹⁵O]H₂O vereist dit echter nog steeds een zorgvuldige orkestratie, afhankelijk van de locatie van de PET-scanner en waar [¹⁵O]H₂O wordt geproduceerd en verkregen.

7. Arteriële metingen

1. Nadat u de deelnemer aan het onderzoek in de scanner hebt geplaatst, bereidt u alle apparaten voor die nodig zijn voor arteriële metingen van radiofarmaceutische activiteiten.
   1. Zorg voor de integriteit van de verbindingen tussen de angiokatheter van de radiale slagader, starre drukleidingen, afsluitkranen, zak onder druk voor de toevoer van normale zoutoplossing, verlengkathetersets voor gammadetectoren en verlengkathetersets voor peristaltische pompen. Zorg voor de juiste aanzuiging, zodat er geen luchtbellen in de radiale slagader kunnen worden gebracht en dat er geen luchtbellen het peristaltisch pompen voor het afzuigen van arterieel bloed verstoren.
      1. Gebruik voor de gammadetector microbore-katheterverlengingssets met niet meer dan 48 cm lengte en niet meer dan 0.6 ml aanzuigvolume.
      2. Stel voor de peristaltische pomp de maximaal toegestane occlusiedruklimiet in.
      3. Als de peristaltische pomp een infuuspomp is die werkt met omgekeerde stroomrichtingen, selecteer dan het minimale debiet om het vat open te houden (KVO).
2. Sluit onmiddellijk voorafgaand aan de toediening van radiofarmaceutica de kraan van de drukzak en de drukmonitor en laat de pomp draaien op 300 ml/u. Bevestig de extractie van bloed uit de radiale slagader en de doorgang ervan door verlengkathetersets voor gammadetectoren en verlengkathetersets voor de pomp. Bevestig continue metingen van radiofarmaceutische activiteit in de gammadetectoren gedurende de boluspassage van radiofarmaceutica door de arteriële circulatie²⁵.
3. Controleer de gelijktijdige verwerving van tijdactiviteitscurven van de PET-scanner.
4. Blijf pompen met 300 ml/h en controleer metingen van radiofarmaceutische activiteit in de gammadetectoren gedurende ten minste 300 s na inademing van [¹⁵O]CO, 120 s na inhalatie van [¹⁵O]O₂, 120 s na injectie van [¹⁵O]H₂O en 300 s na injectie van [¹⁸F]FDG.
   1. Ga voor [¹⁸F]FDG door met het rondpompen van bloed met verlaagde pompsnelheden die niet lager zijn dan 20 ml/uur tot het einde van de PET-scanning.
5. Configureer na elke arteriële meting de arteriële lijnen opnieuw om de radiale arteriekatheter door te spoelen; Spoel vervolgens het leidingcircuit door dat de gammadetectoren en de pomp voedt. Stel voor het geïsoleerde circuit door de pomp de pompsnelheden in op 300 ml/h. Gebruik eventueel een tweede zak gehepariniseerde zoutoplossing onder zwaartekracht om extra stromen te bieden voor het verwijderen van bloed uit de pomp.
   OPMERKING: Gezien het langdurige beeldvormingsprotocol en de herhaalde bemonstering van het arteriële bloed, kan het risico op lijnocclusie hoog zijn, wat voortdurende waakzaamheid van het onderzoeksteam en de verpleegkundige vereist. Gebruik strikte steriliteitsmaatregelen en handhaaf een gesloten circuit dat alleen door kranen wordt geconfigureerd.

8. Veneuze bemonstering

1. Stel voorafgaand aan het scannen twee plaatsen vast voor intraveneuze toegang, contralaterale canulatie naar canulatie van de radiale slagader voor radiofarmaceutische injectie en ipsilaterale cannulatie naar cannulatie van de radiale slagader voor veneuze bemonstering. Geef de voorkeur aan antecubitale toegang.
2. Bereid voor het scannen spuiten en spuitdoppen voor; Markeer spuiten en doppen onuitwisbaar, sluit alle spuiten af en weeg de spuiten met dop af met een analytische balans tot op 0,0001 g nauwkeurig. Registreertijden van veneuze bemonstering aan het begin en einde van de afname van ten minste 2 ml bloed. centrifugeer bij kamertemperatuur (20-25 °C) 1 ml bloed bij een RCF van 3.300 × g gedurende ten minste 60 s om plasma te extraheren. Tel de activiteiten in volbloed en plasma met behulp van een putteller die is gekalibreerd voor 68 Ge.
   OPMERKING: Veneuze bemonstering is het meest geschikt voor metingen van [¹⁸F]FDG 30-60 minuten na injectie. Veneuze monsters die tijdens ¹⁵O-scanning worden verkregen, zijn technisch zeer uitdagend en moeilijk te controleren en ze correleren niet goed met arteriële monsters.

9. Reconstructie en opslag van PET-afbeeldingen

1. Reconstrueer afbeeldingen van de PET-CT, waarbij de voorkeur wordt gegeven aan 3D gewoon-Poisson geordende subsets van verwachtingsmaximalisatie (OSEM) met 4-8 iteraties van vijf subsets, TOF, vertraagde randoms, modelgebaseerde absolute scatter scaling, verzwakkingscorrectie, all-pass filtering (geen filtering), zonder point-spread functiemodellen, vervalcorrectie tot het begin van het scannen, herschalen naar Bq mL-1, matrixgrootte van 220, zoom 2 en isotrope voxels van 1,65 mm lengte.
   OPMERKING: Zoom 2 verkleint het transversale gezichtsveld van beeldreconstructie met de helft, waardoor de omgevingsruimte tussen het hoofd van de deelnemer en de PET-detectorringen wordt genegeerd. Vermelde parameters zijn startwaarden voor [¹⁵O]O_2-gas , dat zeer gevoelig is voor verstrooiingsvariabiliteit en modelgebaseerde absolute verstrooiingsschaling vereist; historisch gezien heeft de keuze van modellen voor verstrooiing een sterke invloed gehad op de kwaliteit van de reconstructie van ¹⁵O-tracers. Bovendien worden interacties van door de leverancier geïmplementeerde verstrooiingsmodellen met andere modellen, zoals puntspreidingsfunctiemodellen, momenteel slecht begrepen. Bijgevolg implementeert dit protocol alleen verstrooiingsmodellen zonder puntspreidingsmodellen.
2. Bekijk gereconstrueerde PET-gegevens op de scannerconsole om te zorgen voor een adequate toediening van de radiotracer en minimale beweging.
   1. Sla DICOM-bestanden op voor gereconstrueerde PET-, CT-, normgegevens en listmode-gegevens.
      OPMERKING: Listmode-gegevens zijn essentieel voor geoptimaliseerde reconstructies, die rekenkundig duur zijn en doorgaans niet op de scannerconsole kunnen worden uitgevoerd. Listmode-gegevens zijn erg groot (>40 GB per PET-sessie) en er moeten voldoende opslagapparaten worden gereserveerd.

10. Ontslag en opvolging van de deelnemers

1. Lijn verwijderen
   1. Verwijder de radiale arteriële katheter met behulp van een steriele techniek en oefen handmatig directe druk op de radiale slagader uit (dit moet worden gedaan door een gekwalificeerde beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg).
   2. Oefen gedurende 15 minuten druk uit met behulp van de gepatenteerde hemostasetechniek om het risico op occlusie van de radiale slagader te minimaliseren.
   3. Inspecteer de kathetertip op stolsels of breuken.
   4. Nadat u ervoor heeft gezorgd dat er voldoende hemostase is bereikt, brengt u een drukverband aan met steriel gaasje en elastische zelfklevende verpakking. Inspecteer de hand op veranderingen in kleur, temperatuur, gevoel of functie.
2. Instructies voor thuiszorg
   1. Instrueer de deelnemers om gedurende 2 uur na ontslag drukverbanden te houden.
      1. Instrueer de deelnemers om de canulatieplaats om 2 uur te onderzoeken op bloedingen of blauwe plekken en vervolgens vrij verkrijgbare zwachtels te plaatsen.
      2. Instrueer de deelnemers om de aangedane pols/arm gedurende 24 uur niet te buigen of nat te maken en gedurende 48 uur inspannende activiteiten waarbij de pols/arm betrokken is, te vermijden.
   2. Instrueer de deelnemers om hun aangedane pols/arm gedurende 48 uur na ontslag te inspecteren op tekenen van infectie, letsel of bloeding.
   3. Bied indien nodig meerdere methoden om contact op te nemen met het onderzoeksteam.
   4. Zorg voor geruststelling voor de vaak voorkomende complicaties van milde blauwe plekken en voorbijgaand ongemak.
   5. Neem 24-48 uur na ontslag contact op met de deelnemer aan het onderzoek om er zeker van te zijn dat er geen extra complicaties zijn opgetreden.

11. Kalibraties

1. Kruiskalibratie
   1. Gebruik staafreferentiebronnen van ⁶⁸Ge of ²²Na voor absolute kalibratie van puttellers.
   2. Kalibreer vervolgens met oplossingen van 10-37 MBq [¹⁸F]FDG in 30-670 ml water met 2% acetonitril of een vergelijkbaar organisch oplosmiddel. Gebruik flessen met harde media (polyethyleentereftalaat of polyethyleen met hoge dichtheid) die de radioactiviteit inperken met een verwaarloosbare gammaverzwakking. Gebruik flessen met een kleiner volume om minder activiteit op te vangen voor kruiskalibreren in de scannerboring. Kalibreer alle andere gammadetectie-instrumenten met behulp van aliquots die uit de fles zijn gehaald.
2. Katheter kalibratie
   1. Voer kalibratiestudies uit van dispersie en vertraging als gevolg van het gebruik van katheters en lijnen tussen de radiale slagader en de gammadetectiesonde.
      1. Gebruik verlopen bloedproducten van de plaatselijke bloedbank, een bad met gecontroleerde temperatuur en een gecontroleerde variatie van de hematocriet van bloedproducten.
      2. Stel compartimentele apparaten samen om snel af te wisselen tussen niet-geëtiketteerde en [¹⁸F]FDG-gelabelde bloedproducten, die worden afgeleverd bij de assemblage van katheters, lijnen, gammadetectorsonde en peristaltische pomp. Lever zware "step-function"-inputs aan de assemblage en meet radioactiviteit in de loop van de tijd.
      3. Schat de convolutiekern op dispersie en vertraging. Parametriseer korrels om te variëren met hematocriet. Voer alle kalibraties uit met de bron van bloedproducten bij 37 °C. Hergebruik de kern voor alle studies bij mensen waarbij dezelfde assemblage wordt gebruikt.
         OPMERKING: Deze kalibraties houden alleen rekening met dispersie en vertraging door externe lijnassemblages, niet door interne anatomie.

Resultaten

Enkele van de technisch meest uitdagende aspecten van dit protocol zijn het configureren, beheren en met succes verzamelen van gegevens van arteriële lijnen, terwijl tegelijkertijd radiotracers met een korte halfwaardetijd worden toegediend en de scanner wordt gebruikt. Figuur 1 geeft een overzicht in vogelvlucht van de huidige opzet die een overzicht geeft van de organisatie en operationele workflows die nodig zijn van studiecoördinatoren, interventionalisten, verpleegkundigen, technologen en onderzoekers. De hierboven beschreven radiofarmaceutica kunnen gemakkelijk worden opgenomen in niet-kwantitatieve kaarten van specifieke activiteiten (Figuur 2), inclusief de berekening van de verhoudingen van de gestandaardiseerde opnamewaarde (SUVR). Tijdsactiviteitscurven van de hele hersenen (Figuur 3) helpen bij het identificeren van significante hoofdbewegingen, die discontinuïteiten van de activiteitscurve zouden veroorzaken, en bieden karakteristieke kenmerken van tracers, na vervalcorrectie, zoals het verwachte plateau van [¹⁵O]CO op 120 s en de daaruit voortvloeiende renale excretie, het plateau van [¹⁵O]O₂ na boluspassage wanneer het wordt geëxtraheerd door hersenweefsel en gemetaboliseerd tot radioactief gelabeld [¹⁵O]H₂O, de monotone afname van geïnjecteerd [¹⁵O]H₂O naarmate het distributievolume door het lichaam toeneemt, en de progressieve opname en fosforylering van [¹⁸F]FDG via hexokinase in de hersenen gedurende de levensduur van ¹⁸F. Gedetailleerde modelschattingen van metabole [¹⁵O]H₂O werden oorspronkelijk beschreven door Mintun et al¹⁵.

Een eenvoudigere polynomiale fenomenologie, die overwegingen van intravasculaire dispersies weglaat en de nadruk legt op robuuste kenmerken in emissiegegevens, werd bepleit door Herscovitch et al^26,27. De voorbeelden van dit werk maken alleen gebruik van deze laatste fenomenologie voor het zuurstofmetabolisme. Arteriële inputfuncties die worden geregistreerd door gammadetectie van katheters die de distale radiale slagader canuleren, vertonen een aanzienlijke dispersie en vertraging die moet worden gedeconvolueerd. We hebben de voorkeur gegeven aan Bayesiaanse methoden voor het schatten van parameters van modellen van reeksen van gammaverdelingen en exponentieel stijgende stabiele termen²⁸. Figuur 4 toont de resultaten voor [¹⁵O]CO, [¹⁵O]O₂, [¹⁵O]H₂O en [¹⁸F]FDG. Resultaten voor [¹⁵O]O₂ illustreren ook het ontstaan van [¹⁵O]H₂O van het metabolisme. Figuur 5 toont statistische parameterkaarten van CBV, CBF, CMRO₂, CMRGlc en AG, die we definiëren als de molaire balans van klassieke glycolyse: CMRGlc - CMRO₂/6.

Figuur 1: Samenvatting van de opzet en operationele workflows. (A) Schematische weergave van essentiële instrumenten en onderdelen die nodig zijn in de scannerruimte. Voor PET-CT-scanners met lange scannerboringen verbetert de plaatsing van de deelnemers met de voeten eerst de toediening van gasvormige radiofarmaca door de manoeuvreerbaarheid van gastoevoerapparaten te vergroten en de verbale en non-verbale communicatie met de deelnemer te verbeteren. Het gastoevoersysteem (cyaan en blauw) bestaat uit nylon slangen met een smalle diameter van de cyclotron, onder uitlaat voor het transport van gasvormige radiofarmaceutica; een opslagkamer voor afgeschermd gas met uitbreidbare balgen en een dosiskalibrator met pico-ampèremeter; een roetfilter dat geschikt is voor het opvangen van virale deeltjes; en een terminal van plastic polymeerslang met grote diameter, voorzien van een klem en een plastic mondstuk. Alle onderdelen die worden blootgesteld aan ademhalingsdruppels zijn wegwerpbaar of compatibel met sterilisatieprocedures. Instrumenten en onderdelen voor arteriële bloedmetingen (rood en donkergrijs) zorgen voor een zoutoplossing onder druk voor het behoud van de canulatie van de radiale slagader, compacte gammadetectie voor het samenvallen van 511 keV-annihilatiefotonen, een peristaltische pomp voor arteriële bloedafname en een container voor het verzamelen van afgenomen bloed. Radiofarmaceutica voor intraveneuze injectie vereisen synthesemodules voor het genereren van [¹⁵O]H₂O uit door cyclotron gevoed [¹⁵O]O₂ gas, of pneumatische buistoediening van de cyclotron radiofarmacie (groen). Intraveneuze toediening van radiofarmaca vereist dosimetrie van klinische kwaliteit (magenta). Metingen van de activiteit in volbloed en plasma vereisen een putteller, analytische balans en microcentrifuge (rood). (B) Geannoteerde en gedetailleerde weergaven van het gasleveringssysteem. Afkorting: PET-CT = positronemissietomografie-computertomografie. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 2: Representatieve statische beelden voor [¹⁵O]CO, [¹⁵O]O₂, [¹⁵O]H₂O en [¹⁸F]FDG, bedekt met ~25% transparantie op CT-venster voor slaapbeen. Scans van ¹⁵O radiotracers positioneerden de deelnemer met de voeten naar voren met alleen elastische zelfklevende verpakking die het hoofd aan de portaaltafel bevestigde. De scan van [¹⁸F]FDG volgde op een pauze van het scannen en bracht de deelnemer vervolgens terug naar ongeveer de oorspronkelijke positie met de voeten eerst. Afkortingen: CO = koolmonoxide; FDG = fludeoxyglucose; CT = computertomografie. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 3: Representatieve traceractiviteitscurven van de hele hersenen. (A) [¹⁵O]CO, (B) [¹⁵O]O₂, (C) [¹⁵O]H₂O en (D) [¹⁸F]FDG. Het hele brein werd gedefinieerd door het maskeren van anatomische MPRAGE. De komst van een bolus toegediende tracer gaat vooraf aan of valt samen met de timing van de eerste PET-frames in panelen A en B. Afkortingen: CO = koolmonoxide; FDG = fludeoxyglucose; PET = positronemissietomografie; MPRAGE = magnetisatie-voorbereide snelle acquisitie gradiënt-echo. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 4: Representatieve traceractiviteitscurves, continu bemonsterd vanuit de radiale slagader en deconvoluties van dispersies en vertragingen in lijnassemblages. Voorbeelden beschrijven (A) [¹⁵O]CO, (B) [¹⁵O]O₂, (C) [¹⁵O]H₂O en (D) [¹⁸F]FDG. Blauwe cirkels zijn gegevens die worden gemeten door een toevalsdetectiesonde rond een katheter met smalle lussen die arterieel bloed doorlaat. Toevaltelling van de sonde omvat de basislijn scintillatie van LYSO-kristallen die reageren op omgevingsfotonen (breedspectrum randoms die binnen het timingvenster van het apparaat van 100 ns vallen). Arteriel bloed stroomt van de radiale slagader door de sonde door distale werking van een peristaltische pomp. De paarse stippellijn is de empirische schatting van de kernel voor dispersie en vertraging zoals beschreven in protocolsectie 11.2. De gele lijn beschrijft de traceractiviteitscurve gecorrigeerd voor dispersie en vertraging. Gesimuleerd gloeien schat de parameters van een gegeneraliseerde gammaverdeling voor de gele lijn die consistent is met de geschatte kern en gegevens van toevalsdetectie. De gemonteerde gegevens worden weergegeven als een rode lijn. Paneel (B) geeft ook [¹⁵O]H₂O aan van het metabolisme van [¹⁵O]O₂ waarvan wordt aangenomen dat het lineaire kenmerken heeft, beschreven door Mintun et ^al.15. Afkortingen: CO = koolmonoxide; FDG = fludeoxyglucose; PET = positronemissietomografie; LYSO = lutetium-yttrium oxyorthosilicaat. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 5: Kaarten van CBV, CBF, CMRO₂, CMRGlc en AG. CBV is vereist voor de kwantitatieve schatting van CMRO2, CMRGlc en AG. De activiteit van veneuze sinussen is echter verwarrend voor CMRGlc en AG. Bijgevolg zijn veneuze sinussen verwijderd uit CMRO₂ en CMRGlc door middel van maskering. Het contrast tussen het cerebellum en de neocortex komt overeen met eerdere studies van AG. Afkortingen: CBV = cerebraal bloedvolume; CBF = cerebrale bloedstroom; CMRO₂ = cerebrale stofwisseling van zuurstof; CMRGlc = cerebrale stofwisseling van glucose; AG = aërobe glycolyse. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 6: Voorbeelden van statische emissies van [¹⁵O]H₂O van deelnemers aan gezonde controlestudies, gescand op drie generaties PET-scanners. Alle reconstructies gebruikten 3D OP-OSEM met vertraagde randoms, verzwakkingscorrectie en all-pass filtering (geen filtering). Alle reconstructies zijn afkomstig van scannerconsoles met parameters die geschikt zijn voor efficiënte klinische workflows. Er zijn geen extra numerieke verwerking, correcties of vervaging gebruikt. Met het oog op de vergelijkbaarheid worden alle scannerresultaten weergegeven na transformatie van stijve lichamen en trilineaire interpolatie naar de MNI152-atlas met een resolutie van 1,0 mm³ . (A) Een PET-only scanner met BGO-kristalscintillatoren, OP-OSEM met 4 iteraties en 16 subsets, 2,0 x 2,0 x 2,4 mm³ voxels, 6 minuten emissies, transmissiescan met Ge/Ga voor het in kaart brengen van verzwakking en simulaties van enkelvoudige verstrooiing. (B) Een PET-MR-scanner met LYSO-kristalscintillatoren, OP-OSEM met 4 iteraties en 16 subsets, 2,1 x 2,1 x 2,0 mm³ voxels, 10 minuten emissies, extern verkregen CT voor het in kaart brengen van verzwakking en modelgebaseerde absolute scatter scaling. (C) Een PET-CT-scanner met LYSO-kristalscintillatoren, time-of-flight-detectie, OP-OSEM met 8 iteraties en 5 subsets, 1,65 x 1,65 x 1,65 mm³ voxels, 6 minuten emissies, geïntegreerde CT voor het in kaart brengen van verzwakking en modelgebaseerde absolute scatter scaling. Afkortingen: PET = positronemissietomografie; CT = computertomografie; MR = magnetische resonantie; OP-OSEM = gewone-Poisson geordende deelverzamelingen van verwachtingsmaximalisatie; BGO = bismut germanaat; LYSO = lutetium-yttrium oxyorthosilicaat. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Discussie

PET-beeldvorming van zuurstof- en glucosemetabolisme met behulp van geïnhaleerde [¹⁵O]CO- en [¹⁵O]O_2-gassen, intraveneuze injectie van [¹⁵O]H₂O en intraveneuze injectie van [¹⁸F]FDG hebben significante historische priors op basis van beeldvorming die is verzameld van oudere generaties PET-scanners 14,15,16,17,26,27. Deze gegevens waren gewoonlijk gebaseerd op transmissiescanning met germanium/galliumbronnen voor het in kaart brengen van verzwakking, luminescentie-beperkte bismutkiemanaat (BGO) scintillator-arrays, hoogactieve dosering en 2D-acquisities met geringde septa om beperkte scintillatorluminescentie en gefilterde back-projection reconstructies mogelijk te maken die rekenkundig goedkoop zijn. Nieuwere scanners, waaronder de scanner die in dit protocol wordt beschreven, gebruiken CT met hoge resolutie voor verzwakkingscorrectie, zeer luminescente lutetium-yttriumoxyorthosilicaat (LYSO) scintillator-arrays die zijn gerangschikt in ruimtelijk dichte scintillatorconfiguraties, 3D-acquisities die de efficiëntie van fotondetectie vermenigvuldigen, TOF-detectie-elektronica die de ruimtelijke lokalisatie van annihilatiegebeurtenissen verbetert, en computationeel geavanceerde reconstructiemethoden met 3D gewoon-Poisson geordende subsets van maximalisatie van de verwachtingen (OP-OSEM). Nieuwe scanners bieden een superieure beeldkwaliteit bij een lagere stralingsdosis^29,30. Vergelijkbare voorbeelden van drie generaties PET-scanners worden beschreven in figuur 6.

Dit protocol maakt gebruik van verschillende aanvullende wijzigingen om de kwaliteit van de informatie van PET-scanning van nieuwere scanners te verbeteren: positionering met de voeten eerst, zorgvuldig getimede dosistoedieningen en geautomatiseerde metingen van de arteriële invoerfunctie²⁵. Deze maken het mogelijk om arteriële inputfuncties en hersenemissiegegevens te verzamelen voor vier verschillende tracers van zuurstof- en glucosemetabolisme binnen een scansessie van 2-3 uur. Deze gegevens kunnen vervolgens worden ingediend bij traditionele en nieuwe kinetische modelleringsmethoden, evenals algoritmen voor gedeeltelijke volumecorrectie, om kwantitatieve schattingen van het hersenmetabolisme met hoge resolutie en hoge nauwkeurigheid te produceren. Belangrijk is dat dit protocol niet alleen kwantitatieve metingen van het zuurstof- en glucosemetabolisme in de hersenen mogelijk maakt, maar ook de berekening van de AG van de hersenen. Met name de superieure beeldkwaliteit van state-of-the-art scanners maakt realistischere beeldafgeleide arteriële invoerfuncties mogelijk, evenals nieuwe analytische benaderingen die voorheen werden beperkt door ruis of gevoeligheid voor timingverschillen tussen arteriële bemonstering en hersenemissies¹⁹.

Met name de beeldvormingskwaliteit is moeilijker te verbeteren met ¹⁵O radiotracers dan met [¹⁸F]FDG. De kortstondige halfwaardetijd van ^{122 van 15}O veroorzaakt een ernstig verlies van informatie. Het gebruik van gasvormige radiotracers kan echter ook relevant zijn, aangezien gassen zich kunnen ophopen in de omgevingsruimte tussen het hoofd van de deelnemer en de detectieringen van de PET-CT. Daar kunnen emissies van radiotracergassen belangrijke bronnen van randoms en verstrooiing vormen, waardoor door de leverancier geïmplementeerde verstrooiingscorrectiemethoden worden verstoord die relatieve schaling van verstrooiingsbronnen gebruiken in vergelijking met regio's waarvan is vastgesteld dat ze lucht zijn. Zelfs intraveneus geïnjecteerd [¹⁵O]H₂O kan problemen opleveren als aanzienlijke hoeveelheden worden uitgeademd als [¹⁵O]H₂O damp. Methoden voor het opruimen van gasvormige radiotracers zijn gerapporteerd²⁴, maar niet geïmplementeerd in dit werk. Conventionele verstrooiingscorrectiemodellen kunnen ontoereikend zijn voor het afbeelden van ¹⁵O-radiotracers, en de beste prestaties voor deze tracers waren afhankelijk van verstrooiingsmodellen die rekening houden met de absolute bronnen van vernietigingsfotonen in het gezichtsveld, zonder herschaling, in combinatie met nauwkeurige kaarten van verzwakking. Zelfs kleine weglatingen van hardware, zoals spiegels die zijn bevestigd aan kopspoelen van PET-MR-scanners, waarop ^{gewoonlijk 15}O-gassen condensaten vormen, kunnen substantiële artefacten produceren in emissiereconstructies. Gerelateerde artefacten die voortkomen uit niet-overeenkomende kaarten van verzwakking na beweging van deelnemers zijn ook gerapporteerd³¹. Aangezien de interacties van verstrooiingsmodellen met puntspreidingskarakteristieken van gasvormige radiotracers nog slecht gekarakteriseerd zijn, zijn in dit werk puntspreidingsmodelleringsmethoden weggelaten die anders essentieel zijn voor PET met hoge resolutie. Het optimaliseren van reconstructieparameters voor listmode voor elke tracer is de beste praktijk, maar dit werk biedt voorbeelden met behulp van eenvoudige consolereconstructies die identiek zijn toegepast op alle tracers, zoals beschreven in protocolsectie 9.1. Voorbeelden demonstreren noodzakelijkerwijs frametimingschema's die zijn aangepast aan de variabiliteit van tracer-kinetische tijdschalen. De voorbeelden benadrukken eenvoud, vergelijkbaarheid van telstatistieken en effectieve ruimtelijke resoluties die beschikbaar zijn voor elke tracer, en het minimaliseren van vertekening die zou kunnen ontstaan bij het optimaliseren van reconstructieparameters voor elke tracer. Voor vergelijkbaarheid met bestaande studies van ¹⁵O, gebruiken de representatieve resultaten van dit werk 8 iteraties van 5 subsets, waarvan eerder werd gemeld dat ze geschikt waren voor moderne PET-CT met time-of-flight-acquisities^30,32. Time-of-flight kan een verbeterde beeldresolutie opleveren met 4 iteraties van 5 subsets, en deze optimalisaties worden actief onderzocht voor de tracers die in dit werk worden beschreven.

De langere scannerboring van moderne PET-CT-scanners bemoeilijkt onderzoekers die radiotracergassen leveren. Beperkte portaalgeometrieën maken het moeilijker om de mond van de deelnemer te bereiken bij het toedienen van gassen, het communiceren van instructies aan de deelnemers en ervoor te zorgen dat gastoedieningsapparaten geen radiotracers in de omgevingsruimte lekken. Daarbij toont de positionering van de deelnemers met de voeten eerst voordelen aan. De meeste scannerhardware maakt het positioneren van de voeten eerst onverenigbaar met de plaatsing van neuroshielding-apparaten, die doorgaans een loden afscherming plaatsen die de nek van de deelnemer omringt en het hoofd van de deelnemer van het lichaam scheidt. Neuroshielding vermindert het aantal willekeurige personen dat vanuit het lichaam het gezichtsveld binnenkomt. De relatieve voordelen van neuroshielding in vergelijking met het vermijden van radiotracers uit de omgeving worden momenteel slecht begrepen.

Kwantificeren van hersenmetabolisme
Dit artikel demonstreert de resultaten van analyses met behulp van traditionele modellen voor hemodynamica beschreven door Raichle et al. (CBF)¹⁶ en Martin et al. (CBV)¹⁷, en voor metabolisme beschreven door Mintun et al. (CMRO₂)¹⁵ en Huang et al. (CMRGlc)¹⁴. Deze analyses maken gebruik van de arteriële inputfuncties en emissiegegevens die zijn gemeten met behulp van het protocol dat in dit artikel wordt beschreven. Alternatieve middelen om de arteriële inputfunctie te meten, zoals een beeldafgeleide methode, worden actief nagestreefd en getest tegen de invasieve methode. Traditionele modellen maken ook volledig gebruik van dynamische beeldvorming om kinetische modelparameters te schatten. We hebben de voorkeur gegeven aan het gebruik van polynomiale representaties van CBF en CMRO₂^26,27. We hebben de voorkeur gegeven aan de methoden van Huang et al. voor het schatten van CMRGlc, maar met behulp van Bayesiaanse parameterschatting^28,33. AG werd meer recentelijk opgevat als een maat voor glucose die glycolytische routes binnengaat, maar bijdraagt aan andere cellulaire functies dan oxidatieve fosforylering⁴. Berekening van hersen-AG vereist dan eenvoudigweg conversie van CMRGlc en CMRO₂ naar molaire equivalenten en aftrekking van een zesde van de laatste van de eerste.

Gedeeltelijke volumecorrectie
We voeren gewoonlijk regionale gedeeltelijke volumecorrectie uit op SUVR-afbeeldingen met behulp van het symmetrische geometrische overdrachtsmatrixalgoritme (sGTM)³⁴. Dit is gebaseerd op de gegevens met hoge resolutie die zijn verkregen door MRI, die alleen anatomische sequenties kunnen bevatten, hoewel het huidige protocol ook Human Connectome Project (HCP)-achtige sequenties verkrijgt voor preciezere regionale verkaveling. We hebben zowel anatomische (bijv. Desikan-Killiany³⁵) als functionele (bijv. Schaeffer³⁶ of Glasser³⁷) atlassen gebruikt. De voormalige atlassen hebben vaak grotere interessegebieden die meer geschikt zijn voor PET-afbeeldingen die met een lagere resolutie zijn verkregen en die op grotere schaal zijn gebruikt in eerder PET-onderzoek. De nieuwere atlassen zijn echter functioneel en cytoarchitectonisch beter gedefinieerd en kunnen nu beter toepasbaar zijn met PET-beeldvorming met een hogere resolutie, zoals die verkregen met de Siemens Vision-scanner. SUVR-beelden voor ¹⁵O-scans worden berekend zoals eerder beschreven en verwezen naar waarden voor het hele brein⁴. CMRGlc en CMRO₂ van het hele brein worden vervolgens berekend met behulp van de kinetische modellering zoals hierboven beschreven om de SUVR-afbeeldingen om te zetten in absolute kwantitatieve waarden. Hieruit kan vervolgens een gedeeltelijk volume gecorrigeerde regionale AG worden berekend. Hoewel onze voorbeelden voor dynamische emissiebeeldvorming geen gedeeltelijke volumecorrectie aantonen voor de eenvoud van de presentatie, worden gedeeltelijke volumecorrectiemethoden die rekening houden met dynamische beeldvorming nu actief onderzocht.

Generaliseerbaarheid en aanpasbaarheid van het protocol
Dit protocol beschrijft methodologische details die relevant zijn voor het verkrijgen van de hoogst haalbare nauwkeurigheid, precisie, reproduceerbaarheid en interpreteerbaarheid uit metingen van het zuurstof- en glucosemetabolisme door PET bij mensen. De hoogst bekende nauwkeurigheid en precisie van metingen behoren tot analyses op basis van principes en praktijken van tracerkinetiek, waaronder directe metingen van arteriële inputfuncties, bepaling van interessegebieden door co-registratie met structurele MRI met hoge resolutie en zeer veeleisend gebruik van rekenmiddelen voor statistische modellen. Met name invasieve canulatie van de radiale slagader, en het onderhoud ervan ten opzichte van serieel herhaalde emissiescans, is kostbaar en brengt eindige risico's op ernstig letsel met zich mee die de betrokkenheid van klinisch ervaren teams vereisen. Het gebruik van tracers op basis van ¹⁵O is nog een andere uitdaging voor cyclotrons en hun ondersteuningsteams. Deze bieden overeenstemming met historisch gerapporteerde metabole metingen bij mensen en zorgen ervoor dat interpretaties van kwantitatieve bevindingen zijn gebaseerd op eerder verzamelde informatie. Deze gedetailleerde en invasieve maatregelen bieden echter ook middelen voor validatie van minder invasieve, minder veeleisende methoden die voldoende kunnen zijn voor veel vragen over het menselijk metabolisme. Na de juiste validatie kan canulatie van de radiale slagader op passende wijze worden vervangen door beeldafgeleide bronnen van invoerfuncties³⁸ voor veel gespecialiseerde onderzoeken. Het vermijden van canulatie van de radiale slagader verhindert ook directe metingen van het primaire metabolische product van [¹⁵O]O₂, namelijk [¹⁵O]H₂O, dat kan worden geschat aan de hand van monsters van de radiale slagader die zijn gecentrifugeerd om [¹⁵O]H₂O van het metabolisme uit plasma en [¹⁵O]O₂ uit gecentrifugeerde rode bloedcellen. Er kunnen echter computationeel intensieve methoden worden gebruikt om het ontstaan van metabole [¹⁵O]H₂O in de arteriële circulatie parametrisch op te lossen, waarvan een lineair model is voorgesteld door Mintun et al¹⁵. Veel methodologieën die SUVR gebruiken, kunnen ook vatbaar zijn voor validatie na vergelijkingen met invasief verkregen gegevens. Momenteel streven actieve onderzoeksprogramma's naar validatie van oxygenatieschattingen op basis van het bloedoxygenatieniveau-afhankelijk effect, en gelijktijdige metingen met ¹⁵O kunnen verdere validatie bieden³⁹. Bovendien, hoewel alleen vermeld in dit protocol zonder voorbeelden, zullen gedetailleerde optimalisaties van beeldreconstructies van listmode waarschijnlijk de kwaliteit van metingen van het metabolisme verbeteren. Verder kunnen veel gespecialiseerde methoden, zoals bewegingscorrectie van listmode-gegevens en gedeeltelijke volumecorrecties, inspanning verdienen wanneer studievragen dit vereisen, bijvoorbeeld wanneer incidentele deelnemers overmatige hoofdbewegingen hebben of studies van corticale atrofie worden verward door gedeeltelijke volumemiddeling met cerebraal ruggenmergvocht.

Waarschuwingen bij het scannen van PET
Dit protocol stelt deelnemers bloot aan ioniserende gammastraling. De huidige schattingen van straling bij deelnemers die de hier beschreven totale PET-sessie hebben ondergaan (inclusief vier tot zes ¹⁵O-scans en één FDG-scan), resulteren in een gemiddelde totale effectieve dosis, inclusief alle toedieningen van radiotracers, van ongeveer 7 mSv (0,7 rem). Dit is vergelijkbaar met de stralingsdosis van andere radiotracers die in onderzoek en klinische praktijk worden gebruikt en vertegenwoordigt 14% van de totale stralingsdosis die in één jaar voor een stralingswerker is toegestaan. Alle deelnemers (en/of hun wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger) worden zowel schriftelijk als mondeling zorgvuldig geïnformeerd over de mogelijke stralingsrisico's voordat ze toestemming krijgen voor deelname aan de studie.

Waarschuwingen voor arteriële lijnen
Complicaties van arteriële canulatie zijn onder meer blauwe plekken (vaak), pijn, zwelling, hematoom (soms), bloeding op de plaats van inbreng, vasospasme, trombose (zelden) en reactie op gehepariniseerde zoutoplossing bij gebruik (zeer zelden). We maken routinematig gebruik van een interventionele radiologiedienst om arteriële lijnen te plaatsen en eventuele complicaties te behandelen als deze zich zouden voordoen.

Waarschuwingen voor MRI
De Amerikaanse Food and Drug Administration vereist dat alle medische apparaten die het magnetische veld van een MRI-scanner binnenkomen, gestandaardiseerde veiligheidstests ondergaan. Als het apparaat van een deelnemer het label MRI Safe heeft, kunnen we doorgaan met behulp van standaard door de FDA goedgekeurde scanomstandigheden zonder extra risico's voor de deelnemer. Als het apparaat van een deelnemer MRI-voorwaardelijk is, beoordelen we de fabrikant, het merk en het model van het apparaat en passen we vervolgens de MRI-scanprocedures dienovereenkomstig aan. Beeldvorming heeft ook het potentiële risico dat incidentele bevindingen aan het licht komen, die extra risico's met zich mee kunnen brengen, zoals angst, financieel verlies door extra onderzoek en, in zeldzame gevallen, complicaties als gevolg van daaropvolgende, klinisch geïndiceerde invasieve procedures.

Samenvatting van beperkingen
Onvermijdelijke beperkingen van het meten van het zuurstof- en glucosemetabolisme zijn specifiek voor de radiotracer zelf. ¹⁵O-tracers hebben een korte halfwaardetijd die veel van de meest veeleisende vereisten van dit protocol bepaalt, waaronder de aanwezigheid van zeer gespecialiseerde en toegankelijke cyclotronfaciliteiten. Gasvormige ¹⁵O-tracers introduceren de complexiteit van gasbeheer, zoals het opruimen van verlopen gassen²⁴ en gespecialiseerde methoden voor verstrooiingscorrecties. [¹⁸E.F]FDG ruilt de aanzienlijke uitdagingen van het volgen van metabolieten in [¹¹C]-glucosetracers in voor confounding door schattingen van geklonterconstanten. Dit protocol heeft ook beperkingen die voortvloeien uit de beperkende geometrie van geïntegreerde PET-CT-scanners. Hoewel de plaatsing van de deelnemer met de voeten eerst de opsluitingsproblemen verbetert, kan dit onverenigbaar zijn met het gebruik van neuroshielding-apparaten. Ten slotte is het gebruik van invasieve canulatie van de radiale slagader zelf een belangrijke beperking. De radiale slagader is een proxy voor de primaire arteriële toevoer van de hersenen. De radiale slagader kan echter afwijkende stroomkarakteristieken hebben van arteriële toevoer naar de hersenen. Bovendien veranderen invasieve en pijnlijke procedures de cognitieve toestand van de deelnemers aan de studie, waardoor de reikwijdte en generaliseerbaarheid van neuroimaging-onderzoeken die met dit protocol kunnen worden uitgevoerd, worden beperkt.

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel

Naam	Bedrijf	Catalogusnummer	Opmerkingen
3/16" buitendiameter 1/8" binnendiameter nylaflow slang	Nylaflow Slang, Zazareth, PA
4 x 4 inch gaas	McKesson MedSurg	16-4242
Analytische balans	Fisher Scientific/OHUAS	Pioneer Exal Model 90 mm platform #PA84
Bacterieel/Virale filter	Hudson RCI, Teleflex, Perak, Maleisië	REF 1605 (IPN042652)
BD SmartSite Naaldvrije klep	Becton Dickinson	2000E
Biograph mMR	Siemens, Erlangen, Duitsland
Biograph Vision 600 Edge	Siemens, Erlangen, Duitsland
Caprac doekteller	Mirion Medical (Capintec), Florham Park, NJ	vanaf 1991 of nieuwer	NaI geboord put kristal
Coban zelfklevende bandage	3M		vaak gebruikt in intensive care-afdelingen
verband, tegaderm, 4 x 4"	3M Health Care	#1626
ECAT EXACT HR+	CTI PET Systems, Knoxville, TN
Edwards TruWave 3 cc/84 inch (210 cm)	Edwards Lifescience	PX284R
extensiekatheter 48 cm lengte, 0,642 mL primend volume	Braun	V5424
heparinenatrium, oplossing 2 U/mL, 1.000 mL	Hospira Worldwide	#409762059
I.V. armbord flexibel 4 x 9 inch volwassene	DeRoyal	M8125-A
Keithley pico-ammeter	Tekronix
Magnetom Prisma fit	Siemens, Erlangen, Duitsland		3T
mannelijk-mannelijk adapter voor Luer kleppen	Argon Medical Co.	040184000A
MiniSpin Personal Microcentrifuge	Eppendorf, Hamburg, Duitsland	EP-022620151
Mondstuk 15 mm ID, 22 mm OD	Hudson RCI, Teleflex, Perak, Maleisië	REF 1565 (IPN042595)
MRIdium	Iradmed, Winter Springs, FL	3860+
Nalgene vierkante PET media fles met sluiting, 650 mL	Thermo Scientific	#3420400650	voor kruiskalibratie
drukinfusiezak met bulb, geschikt voor 1.000 mL	Health Care Logi	#10401
drukbewakingsbak polyethyleenkatheter; 2,5Fr (2,5 cm) angiocath; 0,015" 15 cm draad; 22G (2 cm) naald	Cook Medical	C-P MSY-250, G02854
RDS 11 MeV Cyclotron	Siemens, Erlangen, Duitsland		protonbombardement van 15N om 15O te genereren
natriumchloride IV-oplossing 0,9%, 1.000 mL	B. Braun Medical	E8000
steri-strips (sluiting, huidversterking LF 1/2x4")	McKesson MecSurg	#3010
Twilite II	Swisstrace, Zurich, Zwitserland
Ononderbroken Stroomvoorziening batterij back-up en overspanningsbeveiliging	APC	BR1500MS2