Methodenartikel

Een gerandomiseerde, schijngecontroleerde studie van craniale elektrische stimulatie voor fibromyalgiepijn en fysiek functioneren, met behulp van biomarkers voor hersenbeeldvorming

DOI:

10.3791/65790

⸱

5 januari 2024

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Atlanta Veterans Affairs Healthcare System, 2Emory University School of Medicine, 3Rollins School of Public Health, 4Spaulding Rehabilitation Hospital, Harvard Medical School, 5The Ohio State University Wexner Medical Center

In dit artikel

Samenvatting

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

De huidige studie is een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie om de werkzaamheid van craniale elektrische stimulatie (CES) te bepalen voor het verbeteren van pijn en functie bij fibromyalgie en om functionele connectiviteit in rust magnetische resonantiebeeldvorming (rs-fcMRI) verder te ontwikkelen als een klinisch hulpmiddel om de neurale correlaten en mechanismen van chronische pijn en pijnstillende respons te beoordelen.

Samenvatting

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Fibromyalgie is een chronisch pijnsyndroom dat zich presenteert met een constellatie van brede symptomen, waaronder verminderde fysieke functie, vermoeidheid, cognitieve stoornissen en andere somatische klachten. Beschikbare therapieën zijn vaak ontoereikend bij de behandeling van symptomen, waarbij ontoereikende pijnbestrijding vaak leidt tot het gebruik van opioïden voor pogingen tot behandeling. Craniale elektrische stimulatie (CES) is een veelbelovende niet-farmacologische behandelingsoptie voor pijnaandoeningen die gebruik maakt van gepulseerde elektrische stroomstimulatie om de hersenfunctie te wijzigen via transcutane elektroden. Deze neurale mechanismen en de toepassingen van CES bij symptoomverlichting van fibromyalgie vereisen verder onderzoek.

In totaal werden 50 deelnemers van het Atlanta Veterans Affairs Healthcare System (VAHCS) met de diagnose fibromyalgie ingeschreven en vervolgens blokgerandomiseerd in een placebo plus standaardtherapie of een actieve CES plus standaardtherapiegroep. Voorafgaand aan de start van de behandeling werden nulmetingen verkregen. Beide interventies vonden plaats gedurende 12 weken en de deelnemers werden 6 weken en 12 weken na aanvang van de behandeling beoordeeld. De primaire uitkomst onderzocht of er pijn en functionele verbeteringen optreden bij de toepassing van CES. Bovendien werden baseline en follow-up functionele connectiviteit magnetische resonantiebeeldvorming (rs-fcMRI) in rusttoestand verkregen op de tijdstippen van 6 weken en 12 weken om te beoordelen op klinische toepassingen van biomarkers voor neurale connectiviteit en de onderliggende neurale associaties die verband houden met behandelingseffecten.

Dit is een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie om de werkzaamheid van CES te bepalen voor het verbeteren van pijn en functie bij fibromyalgie en om rs-fcMRI verder te ontwikkelen als een klinisch hulpmiddel om de neurale correlaten en mechanismen van chronische pijn en pijnstillende respons te beoordelen.

Inleiding

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Van de vele bestaande toestanden van chronische pijn is fibromyalgie een van de meest notoir moeilijke ziekten om te diagnosticeren, klinisch te beoordelen en te behandelen. Fibromyalgie is een slopend chronisch pijnsyndroom dat gepaard gaat met chronische wijdverspreide pijn, verminderde fysieke functie, vermoeidheid, psycho-emotionele en slaapstoornissen en verschillende somatische klachten die ongeveer 2-3% van de algemene bevolking in Amerika treffen (ongeveer 8 miljoen mensen in de VS) 1. De diagnose van de ziekte is sterk afhankelijk van het begrip van een patiënt van zijn eigen symptoomprofiel en pijnervaring, en zonder dat goede begrip door zowel de clinicus als de patiënt van de ziekte, verliezen de behandelingsmethoden aanzienlijk aan doeltreffendheid2. Een betere definitie van de oorsprong en impact van fibromyalgie, evenals een betrouwbare klinische biomarker om de diagnose en behandeling van fibromyalgie te begeleiden, zijn noodzakelijk om alle patiënten zo goed mogelijk van dienst te zijn.

Zelfs met een bevestigde diagnose worden de moeilijkheden met het behandelproces alleen maar groter. Over het algemeen treft chronische pijn meer mensen dan hartaandoeningen, diabetes en kanker samen. De subjectieve aard van de beoordeling plaatst het als een primaire drijfveer voor de opioïde-epidemie, vooral gezien de moeilijkheid om onvolledig behandelde fysieke pijn te onderscheiden van een stoornis in het gebruik van middelen en drugszoekend gedrag3. In 2020 vonden in de Verenigde Staten 91,799 sterfgevallen door een overdosis drugs plaats (een stijging van 30% ten opzichte van 2019), en opioïden bleken de belangrijkste oorzaak van deze sterfgevallen te zijn (74.8% van alle sterfgevallen door een overdosis drugs in 2020)4. Er zijn dus niet-farmacologische alternatieven nodig voor de behandeling van chronische pijn en fibromyalgie om de opioïde-epidemie te vertragen, wat vooral belangrijk is in de veteranenpopulatie waar het risico op zelfmoord en opioïdengebruiksstoornis hoger is5. Niet-farmacologische en complementaire therapieën worden daarom vaak gebruikt als eerstelijnsbehandelingen6.

De zoektocht naar nieuwe, effectieve fibromyalgie-interventies heeft veel onderzoekers en clinici geleid naar methoden van niet-invasieve hersenstimulatie, waaronder craniale stimulatie. Hoewel de pathofysiologische mechanismen die leiden tot de ontwikkeling van de ziekte niet definitief zijn vastgesteld, ondersteunt bestaand bewijs het idee dat fibromyalgie een aandoening is van autonome disfunctie van het zenuwstelsel en centrale (d.w.z. hersenen en ruggenmerg) pijnverwerkingsmechanismen 7,8. Stimulatie van bepaalde delen van de hersenen kan leiden tot een verbeterde functie in die verwerkingsgebieden. Herhaalde transcraniële magnetische stimulatie (rTMS) en transcraniële gelijkstroomstimulatie (tDCS) zijn gecorreleerd met vermindering van pijn, maar zijn ook in verband gebracht met irritatie van de hoofdhuid op de activeringsplaats, hoofdpijn en ontoegankelijkheid buiten de behandelingsfaciliteiten9. Niet-invasieve stimulatie van de nervus vagus (nVNS), die neuromodulatie kan bieden door stimulatie over de huid in de nek of ter hoogte van het oor, heeft het potentieel voor de behandeling van chronische pijn, en het is aangetoond dat invasieve stimulatie van de nervus vagus (VNS) de symptomen van chronische pijn verbetert. Noch invasieve noch niet-invasieve VNS zijn echter voldoende onderzocht in de literatuur of volledig gevalideerd voor gebruik bij de behandeling van fibromyalgie 11,12,13,14.

Craniale elektrische stimulatie (CES) is een niet-farmacologische, niet-invasieve hersenstimulatiebehandeling die bestaat uit gepulseerde, wisselende microstroom (minder dan 0,5 mA) die wordt aangebracht via transcutane elektroden die op de oorlellen worden geplaatst15. Het is opmerkelijk toegankelijk en kan worden geleverd via draagbare apparaten die door patiënten in hun eigen woonruimte worden gebruikt. In vergelijking met andere craniale stimulatiemethoden, verhoogt het niet-invasieve karakter en het gemak van zelftoepassing door de patiënt thuis het potentieel van CES als een gunstige optie voor wijdverbreid gebruik van fibromyalgiebehandeling en zelfbeheer van pijn. Het is goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) als een behandeling voor slapeloosheid, depressie, angsten pijn.

De huidige studie evalueert de werkzaamheid van CES als behandelingsmodaliteit voor fibromyalgie door actieve CES (toegediend door een echt studieapparaat) te vergelijken met nep-CES (toegediend door een nep-onderzoeksapparaat). Er is enig voorlopig bewijs ter ondersteuning van het gebruik van CES bij de behandeling van pijnaandoeningen zoals fibromyalgie16,17. Een onderzoek uit 2001 onder 60 deelnemers gerandomiseerd naar actieve of nep-CES gedurende 3 weken van dagelijkse sessies van 60 minuten onthulde een verbetering van 28% in tenderpointscores, 27% verbetering in algemene pijnscores en geen placebo-effect18. CES is niet geëvalueerd in een veteranenpopulatie en is ook niet adequaat geëvalueerd bij mannen met fibromyalgie. Een door Veterans Affairs (VA) gefinancierde systematische review van CES, gepubliceerd in 2018, concludeerde dat er onvoldoende bewijs is voor CES om klinisch belangrijke effecten op fibromyalgie te hebben, aangezien de meeste onderzoeken kleine steekproefgroottes, korte duur en een hoog risico op vertekening hadden als gevolg van onvoldoende blindering. De review suggereert echter dat CES geen ernstige bijwerkingen veroorzaakt, en er is weinig bewijs om bescheiden voordelen te suggereren bij patiënten met angst en depressie19. Daarom is verder onderzoek gerechtvaardigd met betrekking tot het gebruik van dit door de FDA goedgekeurde apparaat met een laag risico, met name bij fibromyalgie.

Om de werkzaamheid volledig te evalueren, beoordeelden onderzoekers fysieke fitheid naast neurale biomarkers en pijnervaring. Het doel van de behandeling van chronische pijntoestanden is het verbeteren van de fysieke functie. Fibromyalgie is consequent gecorreleerd met negatieve effecten op zowel het fysieke functioneren als de perceptie van patiënten van hun eigen fysieke capaciteiten20. Eerdere studies hebben eenvoudige fysieke fitheidsbeoordelingen gebruikt om uithoudingsvermogen en mobiliteit te bepalen, zoals de 6 Minute Walk Test (6MWT)20,21, Five Time Sit to Stand (5TSTS)20 en verschillende metingen van draagvermogen en kracht in de context van dagelijkse activiteiten22. Om rekening te houden met standaardmaatregelen en tegelijkertijd de hoeveelheid inspannende activiteit die vlak voor een MRI-scan nodig is, te verminderen, gebruikte het onderzoeksteam de 30-Second Chair Sit Stand Test als een maat voor uithoudingsvermogen en mobiliteit en zowel biceps curls als een handgreeptest als maatstaven voor kracht23. De bewegingen die in elk van deze beoordelingen nodig zijn, zijn heel gebruikelijk bij dagelijkse activiteiten, dus het is een duidelijke maatstaf voor hoe mensen fysiek functioneren in hun dagelijks leven, zowel met als zonder behandeling.

Zelfs met subjectieve pijnbeoordelingen en fysieke functiemetingen van werkzaamheid, worden de mechanismen van CES niet volledig begrepen. Eerdere neuroimaging-studies hebben gezocht naar een beter begrip door het directe effect van CES op netwerkconnectiviteit in de hersenen te onderzoeken. Feusner et al.24 ontdekten dat CES geassocieerd is met corticale deactivering voor stimulatie van 0,5 Hz en 100 μA van bilaterale frontale, pariëtale en posterieure middellijnregio's en stelden dat de frequentie van stimulatie meer effect kan hebben dan de huidige intensiteit in relatie tot corticale deactivering. Hun groep vond significante effecten op sommige, maar niet alle knooppunten van het default mode network (DMN). De auteurs suggereren dat CES op basis van deze gegevens de functionele connectiviteit in rusttoestand kan beïnvloeden. Van fibromyalgie en andere chronische pijntoestanden is aangetoond dat ze de intrinsieke hersenconnectiviteit beïnvloeden in regio's die verband houden met pijn en perceptie25,26, dus behandelingen die de functionele connectiviteit als reactie veranderen, kunnen zowel gunstig als effectief blijken te zijn. Verder onderzoek naar de langetermijneffecten van dagelijkse behandeling in relatie tot klinische verbetering, evenals hoe overleden activering in de hersenen zich verhoudt tot eerder waargenomen dalingen in elektro-encefalogramfrequenties, is nodig om het therapeutische werkingsmechanisme verder te begrijpen27.

Functionele connectiviteit magnetische resonantiebeeldvorming in rusttoestand (rs-fcMRI) is de neuroimaging-methode waarmee deze functionele connectiviteitsveranderingen kunnen worden waargenomen. Longitudinale fMRI in rusttoestand stelt clinici en onderzoekers in staat om een basislijn van rusttoestandconnectiviteit vast te stellen en veranderingen in de loop van de tijd te volgen als reactie op CES-behandelmethoden. Het helpt ook om te bepalen hoe veranderingen in functionele connectiviteit gecorreleerd zijn met verschillen in de ervaring van pijn. Eerste studies van neuroimaging voor fibromyalgie gebruikten positronemissietomografie (PET) en single-photon-emission computertomografie (SPECT) om de hersenen te onderzoeken, maar er zijn in dit opzicht problemen met beide technieken: SPECT heeft een lagere resolutie dan PET en PET-scans zijn invasief, wat niet de voorkeur heeft voor patiënten met chronische pijn. Functionele magnetische resonantiebeeldvorming (fMRI)-scans hebben een hogere resolutie dan SPECT, maar ze onderzoeken de hersenactiviteit als reactie op specifieke acties of percepties van stimulivan patiënten 28. Het zijn rs-fcMRI-scans die functionele connectiviteit tussen hersengebieden kunnen schetsen en mogelijk kunnen bepalen waar en hoe fibromyalgie bestaat, evenals de beste behandelingsmethoden28.

Het evalueren van de werkzaamheid van niet-farmacologische behandelingen voor pijnaandoeningen zoals fibromyalgie is van het grootste belang, zowel in de huidige setting van de opioïde-epidemie als bij het onderzoeken van chronische pijn als risicofactor voor zelfmoord29,30, die aanzienlijk is toegenomen onder de veteranenpopulatie. Bovendien is het gebrek aan adequate klinische biomarkers voor pijn een erkende kennislacune. Het gebruik van een combinatie van gedragsmaatregelen en neuroimaging op meerdere tijdstippen om de respons op de behandeling te beoordelen, is een nieuwe benadering van de evaluatie van fibromyalgie, net als het gebruik van auriculaire CES als behandeling.

Het protocol heeft tot doel de kloof in het onderzoek naar fibromyalgie aan te pakken door de effecten van CES op pijn en fysieke functie-uitkomsten te onderzoeken en neuroimaging te evalueren als een hulpmiddel voor voorspellende en responsbiomarkers die verband houden met de klinische resultaten van CES-therapie31.

Protocol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

De studie werd uitgevoerd met goedkeuring van de Emory University (IRB 112768) en Atlanta VA Institutional Review Boards (1585632-2; Intern referentienummer: 003) en het R&D-comité van Atlanta VA (referentienummer van de Raad: 3881). Alle proefpersonen gaven hun geïnformeerde toestemming voor opname voordat ze deelnamen aan dit onderzoek. Voor een visuele weergave van de tijdlijn van het onderzoeksprotocol, zie figuur 1).

figure-protocol-1
Figuur 1: Tijdlijn van het onderzoek. Een visuele weergave van de tijdlijn voor het uitvoeren van de onderzoeksprocedures gedurende de proefperiode. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

1. Deelnemers werven via beschikbare methoden

  1. Volg de vereiste respectievelijke institutionele richtlijnen voor het verspreiden van wervingsmateriaal voor studies (flyers, berichten, e-mails, telefoontjes, enz.) en goedgekeurde wervingsmethoden.
    OPMERKING: De huidige studie rekruteerde via wervingsbrieven naar specifieke cohorten en vervolgtelefoontjes naar potentiële deelnemers. De details met betrekking tot het bestellen van de CES-apparaten voor het onderzoek zijn opgenomen in de aanvullende instructies voor het bestellen van CES-apparaten (aanvullend bestand 1).
  2. Wanneer iemand interesse toont in deelname aan het onderzoek, screen hem dan telefonisch om er zeker van te zijn dat hij aan alle in- en exclusiecriteria voldoet.
    1. Neem deelnemers op die aan de geschiktheidscriteria voldoen: leeftijd 20-60 jaar oud (limiet vastgesteld tijdens de voorstudie om structurele veranderingen in de hersenen als gevolg van veroudering te minimaliseren)31; diagnose van fibromyalgie door het American College of Rheumatology 2016 criteria32; rechtshandigheid (om consistentie in hersenstructuur en -functie te bieden); pijnscore van 4 of hoger op de Defense and Veterans Pain Rating Scale (DVPRS)33 in de 3 maanden voorafgaand aan inschrijving; consistente en stabiele FM-gerelateerde medicatie gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan inschrijving34; en het vermogen om MRI veilig te verdragen.
      1. Voor het screeningsgedeelte voor fibromyalgie vult u de nieuwe klinische diagnostische criteria voor fibromyalgie32 in met de potentiële deelnemer om hun wijdverspreide pijnindex (WPI)-score en ernstscore (SS) te verkrijgen. Scoor volgens de richtlijnen die onderaan de pagina staan vermeld.
      2. Vraag potentiële deelnemers voor het screeningsgedeelte van de pijnscore om hun gemiddelde, consistente pijn van de afgelopen 3 maanden mondeling te beoordelen op een schaal van nul tot tien.
      3. Vul voor het MRI-screeningsgedeelte een MRI-veiligheidsscreeningsformulier in met de potentiële deelnemer dat wordt verstrekt door een instelling of de scannerfaciliteit zelf.
    2. Vraag de deelnemers naar alle mogelijke uitsluitingscriteria. Uitsluitingscriteria zijn onder meer een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen of neurologische aandoeningen die de hersenen veranderen; zwangerschap; claustrofobie, MRI-incompatibele implantaten of andere aandoeningen die onverenigbaar zijn met MRI; en een voorgeschiedenis van ongecontroleerde psychiatrische ziekte of auto-immuunziekte die tot pijn leidt en de symptomen beter kan verklaren31.
      1. Als een van de uitsluitingscriteria op hen van toepassing is, komen ze niet door de screening. Neem ze niet op in het onderzoek.
  3. Wanneer iemand de screening doorstaat, plant u hem of haar in voor zijn toestemmingsafspraak en baseline MRI-scan. Plan 2 uur voor de toestemming en scantijd.

2. Het beheren van afspraken voor baseline-, mid- en post-participantenonderzoek (zie tabel 1)

LET OP: Alle afspraken vinden plaats op de locatie van de MRI-scanner.

TijdOnderzoeksactiviteit
Fase 11 Weken ZwangerWerving, screening, inschrijving
Fase 2Week 2-3Nulmetingen, rs-fcMRI
Fase 3Week 2-14Interventie
Fase 4Week 6-10Acute follow-up, rs-fcMRI (6 weken na behandeling)
Fase 5Week 12-16Langdurige follow-up, rs-fcMRI (12 weken na behandeling)

Tabel 1: Onderzoeksopzet. Een tijdlijn van de fasen van individuele deelname gedurende de 12 weken van het onderzoek.

  1. Bereid voor elk basisbezoek een CES-apparaat voor om naar elke deelnemer te brengen.
    1. Open de behuizing om er zeker van te zijn dat het apparaat erin zit (het moet in noppenfolie zitten). Verwijder de achterkant van het apparaat en plaats twee AAA-batterijen.
    2. Plaats het apparaat terug. Zet het apparaat aan om er zeker van te zijn dat het werkt voordat u het naar de deelnemer brengt. Houd de bovenste knop ongeveer 2 seconden ingedrukt totdat het scherm oplicht om hem in te schakelen en houd hem ongeveer 2 seconden ingedrukt totdat het scherm leeg wordt om hem uit te schakelen.
    3. Zorg ervoor dat elk hoesje het apparaat, extra batterijen, een koord, een applicator voor kleine oplossingen en oorclips bevat. Zorg ervoor dat de tas die u aan de deelnemers geeft, de apparaathouder, een fles geleidende vloeistof, een extra dop om de applicator voor kleine vloeistof te vullen en extra elektrodepads voor oorclips bevat.
  2. Zodra hun toestemming en baseline MRI-scan zijn gepland, ontmoet u de deelnemer op de MRI-scannerlocatie voor de afspraak met twee exemplaren van het toestemmingsformulier, een CES-apparaat en zijn materialen, papierwerk voor geschiktheidstests en een vragenlijstpakket dat ze moeten invullen. Breng bovendien het apparaat voor gegevensoverdracht waarmee de MRI-gegevens naar de analyselocatie worden verzonden.
    OPMERKING: In dit onderzoek is gebruik gemaakt van een versleutelde USB-drive.
    1. Neem voor het papierwerk om in aanmerking te komen de nieuwe diagnostische criteria voor klinische fibromyalgie32 en de DVPRS33 op.
      OPMERKING: De DVPRS moet bij elk bezoek worden bijgevoegd.
    2. Voeg voor de fysieke functietests een formulier toe om de resultaten van elke test 20,21,35 te noteren.
    3. Neem voor de vragenlijsten die deelnemers zullen invullen de juiste PROMIS-maatregelen op (PROMIS Scale v1.2 - Global Health, Neuro-QOL Item Bank v2.0 - Cognitiefunctie - Short Form, PROMIS Item Bank v1.0 - Substance Use/Alcohol: Alcohol Use, PROMIS Item Bank v1.0 - Emotional Distress - Anxiety - Short Form 7a, PROMIS Item Bank v1.0 - Emotional Distress-Depression - Short Form 4a, PROMIS Item Bank v1.0 - Fatigue - Short Form 6a, PROMIS Item Bank v1.0 - Pijninterferentie - Verkorte vorm 4a, PROMIS Item Bank v1.2 - Fysieke functie - Verkorte vorm 8b, PROMIS Item Bank v2.0 - Sociaal isolement - Verkorte vorm 4a)36.
  3. Voer op de MRI-locatie het basislijnbezoek uit. Bel de deelnemer van tevoren om te bevestigen.
    1. Lees het volledige toestemmingsformulier door met de deelnemer en zorg ervoor dat ze de informatie begrijpen. Vraag hen of ze willen deelnemen, en als ze het ermee eens zijn, laat ze dan hun naam afdrukken, het formulier ondertekenen en dateren.
    2. Als de deelnemer na toestemming ervoor kiest om deel te nemen aan het onderzoek, vul dan samen met hem de papieren voor de inclusietest in. Als ze in aanmerking komen om door te gaan, voert u de onderstaande stappen uit; Als ze niet in aanmerking komen, beëindig dan op dit moment hun deelname aan het onderzoek.
      1. Zorg ervoor dat het papierwerk voor geschiktheidstests de nieuwe diagnostische criteria voor klinische fibromyalgie en de DVPRS bevat.
    3. Als een deelnemer na de inclusietest in aanmerking komt, leg dan aan de deelnemer uit hoe hij het CES-apparaat moet gebruiken.
      1. Haal het apparaat uit de case en laat deelnemers zien hoe ze het kunnen in- en uitschakelen met de knop aan de bovenkant. Herinner deelnemers eraan dat het apparaat automatisch wordt uitgeschakeld nadat 60 minuten zijn verstreken.
      2. Laat de deelnemers zien hoe ze het koord van de oorclip aan de zijkant moeten bevestigen. Het andere uiteinde van het snoer van de clips wordt in een klein gaatje aan de linkerkant van het apparaat gestoken met een "1".
      3. Laat zien hoe u de oude elektrodepads van de oorclips verwijdert en nieuwe bevestigt. Om oude pads te verwijderen, trekt u de lijm omhoog vanaf de plek waar deze aansluit op de clips. Om nieuwe pads te bevestigen, lijnt u het gat in de reserve-elektrodepads uit met het verhoogde gebied in het midden van de clip en drukt u stevig naar beneden.
        NOTITIE: Trek de elektrodepads niet aan het zachte gedeelte aan de bovenkant. Het is gevoelig voor scheuren en laat de lijm aan de clips plakken.
      4. Laat zien hoe je de oorclips aan hun oorlellen kunt knippen en laat ze het een keer proberen. Knijp in de groene uiteinden van de clip om deze te openen, plaats de oorlel ertussen en sluit de clip voorzichtig om deze te bevestigen.
      5. Laat ze zien hoe ze de plastic dop van de applicator voor kleine oplossing kunnen verwijderen en deze kunnen vullen met de oplossing uit de grotere fles (zie stappen 2.3.3.6-2.3.3.8). Herinner hen eraan dat de oplossing nodig is om het apparaat goed te laten functioneren.
      6. Om de bovenkant van de applicator voor kleine oplossing te verwijderen, verwijdert u de dop en drukt u stevig tegen de zijkant van de punt. De plastic punt komt los van de rest van de fles.
      7. Bevestig de alternatieve dop voor het vullen van de kleine applicator aan de bovenkant van de grotere fles met oplossing. Duw het kleine mondstuk omhoog, schuif het in de kleine applicator en knijp in de grote fles om te vullen.
      8. Vertel de deelnemers dat ze slechts ongeveer 1-2 druppels van de oplossing aan elk elektrodekussentje van de oorclip mogen toevoegen. Overtollige oplossing moet voor gebruik worden afgedept.
      9. Instrueer de deelnemers om het apparaat elke dag van de week 60 minuten 's avonds te gebruiken, ongeveer 1 uur voor het slapengaan. Instrueer de deelnemers om het apparaat in rust te gebruiken (d.w.z. stilzitten of liggen, niet bewegen).
        OPMERKING: Voor zowel tijd als positie kregen de deelnemers normale variaties in hun thuisomgeving om het praktische karakter van deze therapie voor thuisgebruik te vergroten. Er zijn geen parameters ingesteld voor het toegestane geluid in de omgeving of de vereiste opslag van het apparaat.
      10. Geef de deelnemers een leeg apparaatlogboek en leg uit dat ze elke datum van apparaatgebruik, hun pijnscore voor en na het gebruik van het apparaat en het tijdstip van apparaatgebruik moeten invoeren.
      11. Als deelnemers hun apparaat gedurende een periode van 6 weken tussen afspraken niet kunnen gebruiken, maar wel in staat zijn om de vervolgafspraken te maken, laat ze dan in het onderzoek blijven. Als ze niet in staat zijn om het apparaat te gebruiken of naar de studiebezoeken te komen, beëindig dan hun deelname. Zie het aanvullende CES-apparaatlogboek (aanvullend bestand 2) voor het apparaatlogboek dat in dit onderzoek is gebruikt.
        OPMERKING: De volgende stappen worden tijdens alle drie de bezoeken herhaald.
    4. Laat de deelnemer na de uitleg van het apparaat drie korte fysieke functietests23 uitvoeren. Voor elke test wordt een maximaal aantal genoteerd voor de score (totale herhalingen voor de eerste twee en kracht per proef voor de derde).
      OPMERKING: De stopwatch die voor dit onderzoek werd gebruikt, was een Apple iPhone 12.
      1. Voer de 30 s stoel zit-sta-test uit. Volg de stappen 2.3.4.2-2.3.4.6.
      2. Zet een stoel met de rug tegen de muur van de testruimte. Laat de deelnemer op de stoel zitten met de rug tegen de rugleuning van de stoel.
      3. Instrueer de deelnemer om op te staan tot een volledig staande positie en dan zo vaak mogelijk in 30 s helemaal terug te gaan zitten met zijn rug tegen de rugleuning van de stoel.
        OPMERKING: Als ze op de stoel tikken maar hun gewicht er niet volledig op zetten in een zittende positie, telt de herhaling niet.
      4. Vertel de deelnemers wanneer ze moeten beginnen. Start de timer wanneer ze beginnen te bewegen.
      5. Laat de deelnemers armkrullen doen met een halter aan elke kant gedurende 30 s per kant. Begin eerst met de rechterarm en ga dan naar links.
      6. Noteer het totaal aantal krullen per kant. Gebruik een gewicht van 5 lb voor vrouwen en een gewicht van 8 lb voor mannen. Zorg ervoor dat de deelnemers zitten voor de armkrultest.
      7. Laat de deelnemers drie grijpkrachtproeven doen met elke arm op een rollenbank. Volg de stappen 2.3.4.8-2.3.4.11. Begin eerst met de rechterarm en ga dan naar links.
      8. Plaats de dynamometer in de hand van de deelnemer. Ze moeten in de handgreep aan de onderkant knijpen en de draaiknop aan de bovenkant niet aanraken.
      9. Vertel de deelnemers om zo hard mogelijk in de dynamometer te knijpen en dan los te laten. De naald op de wijzerplaat stopt bij het hoogste niveau van grijpkracht dat ze hebben weergegeven.
      10. Noteer de resultaten van hun grijpkracht door het nummer dat de naald bereikt op de wijzerplaat te noteren. Reset de wijzerplaat tussen herhalingen door de kleine knop aan de voorkant van de wijzerplaat tegen de klok in te draaien totdat de naald op nul staat.
      11. Zorg ervoor dat de deelnemers zitten voor de handgreeptest.
        OPMERKING: Tussen elke serie krijgen de deelnemers ongeveer 15-20 seconden rust terwijl ze de uitrusting naar hun andere hand verplaatsen. Tussen elke test krijgen de deelnemers ongeveer 2 minuten rust terwijl de apparatuur en het papierwerk voor de volgende worden voorbereid.
    5. Laat de deelnemers na de fysieke functietesten het vragenlijstpakket invullen met een pen. Controleer het pakket daarna om er zeker van te zijn dat ze alle vragen hebben beantwoord.
    6. Nadat alle beoordelingen, tests en vragenlijsten zijn voltooid, loopt u met de deelnemers naar de MRI-scanner zelf (zie rubriek 3 voor alle informatie over het MRI-protocol). Bekijk het screeningsformulier met de MRI-technici en zorg ervoor dat de deelnemers al het metaal van hun persoon hebben verwijderd.
      1. Zorg ervoor dat de leden van het onderzoeksteam geen metaal op hun lichaam hebben.
      2. Help MRI-technici om deelnemers comfortabel in de scanner te krijgen. Beheer het MRI-scanprotocol.
      3. Instrueer de deelnemers over veiligheidsprocedures (testbelknop en luidsprekers).
      4. Herinner de deelnemers eraan om tijdens de scan helemaal niet te bewegen.
      5. Herinner de deelnemers aan de totale duur van de scan, die 60 minuten moet zijn.
      6. Wanneer de scan is voltooid, helpt u de deelnemers uit de scanner.
    7. Na de scan voltooit u het basisbezoek van de deelnemers en plant u hun tussentijdse bezoek voor 6 weken later. Deelnemers zullen in totaal drie studiebezoeken afleggen, elk met een tussenpoos van 6 weken. Stuur MRI-gegevens naar de beveiligde servers van het onderzoek voor analyse.
  4. Dien op de geplande dag het bezoek halverwege toe volgens de stappen van het basisbezoek. Bel de deelnemer van tevoren om te bevestigen.
    1. Beheer de DVPRS. Laat deelnemers hun eerste ingevulde apparaatlogboek terugsturen en geef ze een tweede apparaatlogboek.
    2. Voer stap 2.3.4-2.3.6 uit (hetzelfde als bij het basisbezoek).
    3. Voltooi het bezoek van de deelnemers halverwege het bezoek en plan hun post-bezoek 6 weken later. Stuur MRI-gegevens naar de beveiligde servers van het onderzoek voor analyse.
  5. Dien op de geplande dag het post-bezoek toe volgens de stappen van het mid-bezoek. Bel de deelnemer van tevoren om te bevestigen.
    1. Beheer de DVPRS. Laat deelnemers hun tweede ingevulde apparaatlogboek terugsturen.
    2. Voer de stappen 2.3.4-2.3.6 uit (hetzelfde als bij de basislijn en tijdens de bezoeken). Er is geen extra bezoekplanning nodig voor het laatste bezoek.
    3. Als er informatie nodig is om deelnemers te compenseren, bereid die informatie dan voor en vraag die informatie op tijdens dit bezoek.
      OPMERKING: Voor deze studie waren hun naam en adres nodig om cheques van de Atlanta VA uit te geven voor compensatie.
    4. Voltooi het bezoek van de deelnemers. Stuur MRI-gegevens naar de beveiligde servers van het onderzoek voor analyse.
      OPMERKING: Zorg er tijdens het onderzoek voor dat u de deelnemers tussen de bezoeken door belt en incheckt om er zeker van te zijn dat ze het apparaat gebruiken, de apparaatlogboeken invullen en weten wanneer hun volgende bezoek zal zijn.

3. Opstellen van MRI-scanprotocollen

  1. Voor het MRI-scanprotocol verkrijgt u BOLD rs-fMRI op een 3T MRI-scanner met een 32-kanaals phased array-kopspoel met behulp van een gradiënt-echoplanaire beeldvorming (EPI)-sequentie. Gebruik de volgende MR-parameters: FOV (Field of View) = 220 mm2; TR (herhalingstijd)/TE (echotijd) = 1500/25 ms, multibandversnellingsfactor =3; draaihoek = 50°; 110 x 110 matrix grootte; plak dikte = 2 mm; GRAPPA-factor = 2; Gedeeltelijke fourier van 6/8; 34 fase-coderingsreferentielijnen, 72 tussengeschakelde axiale plakjes die de hele hersenen bestrijken, ongeveer 350 scanvolumes om 8 minuten fMRI-gegevens in rusttoestand te leveren voor een stabiele schatting van connectiviteitsnetwerken.
  2. In het protocol voor de anatomische T1w-magnetisatie bereidde snelle gradiëntecho (MPRAGE), set TR = 2530 ms, TE = 3 ms, fliphoek = 7°, plakdikte = 0,8 mm, 1 mm faseresolutie. De T1w-acquisitie duurt ongeveer 6 minuten.
  3. Verkrijg diffusiegewogen beeldvormingsscans (DWI) op een 3T MRI-scanner met een 32-kanaals gefaseerde array-kopspoel met behulp van een diffusiespectrumbeeldvormingsschema. Verzamel in totaal 129 diffusiebemonsteringsrichtingen met een maximale b-waarde van 3000 s/mm2, een resolutie in het vlak van 2x2mm2 en een plakdikte van 2 mm.
  4. Verkrijg fysiologische gegevens (cardiorespiratoire gegevens met behulp van een ademhalingsmonitorriem en pulsoximetrie) gelijktijdig (tijdvergrendeld) met de fMRI-gegevens.
  5. Breng de MRI-gegevens veilig over van de scannerlocatie naar een veilige locatie voor voorbewerking en analyse. Converteer DICOMS naar NIFTI's om te voldoen aan BIDS-formattering met behulp van dc2bids v2.1.6.
  6. Schrob de gegevens van individuele identificatoren. Gebruik waar van toepassing een proefpersoonnummer op alle gegevens. Voer een kwaliteitscontrole uit om er zeker van te zijn dat er geen afwijkende artefacten, zoals overmatige beweging, zijn opgetreden in de gegevens via MRIQC v21.0.0.

4. Voorbewerking en analyses

  1. Zodra de MRI-gegevens van het onderzoek zijn ontvangen, gebruikt u twee afzonderlijke pijplijnen om het te analyseren: een om de functionele connectiviteit tussen deelnemers te analyseren en een andere om de tractografie van witte stof te analyseren.
  2. Verwerk de structurele T1w- en rsfMRI-gegevens van proefpersonen voor via fMRIPrep v20.2.5, inclusief hersenextractie, weefselsegmentatie en normalisatie van de T1-gewogen (T1w) beelden, evenals schatting van het referentievolume, schatting van de hoofdbeweging, correctie van de slice-timing en registratie bij de T1w voor de functionele beelden. Dit proces resulteert in de T1w- en rsfMRI-gegevens die zijn genormaliseerd in de MNI152NLin2009cAsym-ruimte.
    1. Gebruik de voorbewerkte MRI-gegevens in de functionele connectiviteitsanalyse (CONN).
    2. Zie het aanvullende fMRIPrep Boilerplate-document (aanvullend dossier 3: 37-56). Voor meer details, zie de link: https://fmriprep.org/en/stable/
  3. Importeer de voorbewerkte dataset in CONN Toolbox v22a voor verdere verwerking.
    OPMERKING: CONN Toolbox geüpdatet van v21a naar v22a tijdens dit onderzoek.
    1. Stel in de installatiefase covariabelen op het 2eniveau vast om de onderzoeksgroepen (TRUE vs. SHAM) voor latere analyse te definiëren en de kwaliteit van T1w- en rsfMRI-beelden te waarborgen. Gladde fMRI-gegevens via 8 mm Gauss-kern.
    2. Na de voorbewerking verwijdert u de ruis van de gegevens om externe en fysiologische ruis te verwijderen.
      OPMERKING: Deze studie berekende de analyse op het eerste niveau, maar evalueerde of gebruikte deze niet, aangezien de onderzoekers niet geïnteresseerd zijn in resultaten met één proefpersoon.
    3. Kies zaden/ROI's en onderwerpcovariabelen en stel contrasten in. Voer een seed-to-voxel-analyse op groepsniveau uit.
    4. Zodra de stappen voor het instellen, voorbewerken en ruisonderdrukking van de pijplijnen zijn voltooid, stelt u de cluster- en voxeldrempels in om connectiviteitspatronen weer te geven.
    5. Zie aanvullende figuur 1 en het aanvullende document met CES CANN-instructies (aanvullend bestand 4).
  4. Gebruik correlationele tractografie57 om longitudinale veranderingen in de integriteit van de witte stof te bepalen, gecorreleerd met de experimentgroep om tractusbundels en regio's te identificeren die verband houden met de CES-behandeling. Hieronder staan de belangrijkste analysestappen:
    1. Converteer de onbewerkte DWI-afbeeldingen van .dcm (DICOM) naar .nii.gz (NIfTI) formaat.
    2. Bewerk de afbeeldingen voor om te corrigeren voor door gevoeligheid geïnduceerde vervormingen met behulp van FSL's (versie 6.0.6) TOPUP58,59 en voor wervelstroomvervormingen met behulp van FSL's EDDY-tool60.
    3. Genereer DWI-beeldkwaliteitscontrole (QC)-statistieken met betrekking tot beweging op het niveau van één onderwerp en studie met behulp van FSL's EDDY QC-tools.
    4. Voer een tweerichtings-ANOVA met herhaalde metingen uit op deze QC-metrieken om eventuele variantie tussen de groep te identificeren die de resultaten van de groepstractografie kan verwarren. Als een metriek een variantie tussen de groepen laat zien die significant is (p > 0,05), dan moet deze worden verantwoord als een covariaat in de correlationele tractografieanalyse.
    5. Importeer de voorbewerkte gegevens in DSI Studio (versie "Chen", 21 november 2022), waar ze worden omgezet naar .src (bron)bestanden. Voor meer informatie over DSI Studio verwijzen wij u naar de website van de software (https://dsi-studio.labsolver.org).
    6. Reconstrueer de geïmporteerde diffusiegegevens met behulp van Q-Space Diffeomorphic Reconstruction (QSDR)61 om de oriëntaties van de wittestofvezels in de MNI-sjabloonruimte te bepalen. Voor elke afbeelding wordt een .fib-bestand (vezeloriëntatie) uitgevoerd. De optieselecties voor de reconstructie zijn:
      methode (selectie van de reconstructiemethode) - QSDR
      param0 (diffusiebemonsteringslengte) - 1,25 (dit is de standaardinstelling)
      sjabloon (naar welke sjabloonruimte gegevens moeten worden gereconstrueerd) - ICBM152
      align_acpc (of het beeldvolume moet worden gedraaid om AC-PC uit te lijnen) - 0 (onwaar)
    7. Maak een connectometriedatabase op basis van deze .fib-bestanden, die de kwantitatieve anisotropiewaarden (QA) extraheert uit de gereconstrueerde diffusiegegevens. Bereken de longitudinale verandering in QA voor elk onderwerp in de database. Voeg demografische gegevens zoals experimentgroep, leeftijd, geslacht en eventuele covariabelen die in de QC-stap zijn geïdentificeerd toe via een .csv bestand aan de database.
    8. Laad vervolgens de connectometriedatabase in de GUI van Group Connectometrieanalyse.
    9. Selecteer covariabelen die in de analyse in aanmerking moeten worden genomen. Een van deze geselecteerde covariabelen wordt aangeduid als de studievariabele.
      1. Selecteer voor deze analyse Groep als onderzoeksvariabele. Tractaten met longitudinale veranderingen in QA gecorreleerd met Groep zullen worden geïdentificeerd, terwijl het effect van de andere geselecteerde covariabelen zal worden geregresseerd.
      2. De optieselecties voor de groepsconnectometrieanalyse zijn:
        - FDR-controle (False Discovery Rate cutoff, alleen traktaten met een significante correlatie onder FDR worden uitgevoerd) - 0,05
        - Lengtedrempel (waarde in voxels van minimale kanaallengte gebruikt als nulhypothese) - 20 voxels (of 40 mm voor voxelmaten van 2 mm)
        - T-drempel (t-stat meetdrempel voor correlatie-effect) - 2.5
        - Studiegebied (dit venster maakt het mogelijk om regio's op te nemen/uit te sluiten van de analyse) - selecteer Whole Brain met - Exclusief cerebellum aangevinkt
        OPMERKING: Voor deze studie werd het cerebellum uitgesloten omdat bij sommige diffusiescans delen van het cerebellum tijdens de acquisitie waren afgesneden.
    10. Druk op de knop Connectometrie uitvoeren om de analyse uit te voeren, waardoor verschillende bestanden worden uitgevoerd:
      - Een .fib-bestand dat de t-stats opslaat en kan worden geopend in DSI studio om de t-stats te visualiseren van tracts met toenemende QA (opgeslagen als "inc_t") of afnemende QA (opgeslagen als "dec_t"), die correleren met Group.
      - Een .fdr_dist.values.txt, waarin de FDR-waarden worden vermeld met betrekking tot de lengte van het kanaal
      - Een .inc.tt.gz, een tractografiebestand dat de kanalen opslaat met een verhoogde longitudinale QA gecorreleerd met de onderzoeksvariabele. (Groep in ons geval). Een .dec.tt.gz bestand slaat de kanalen op met een verminderde longitudinale QA gecorreleerd met de onderzoeksvariabele.
      - Een .report.html bestand dat gemakkelijk de resultaten van de connectometrie rapporteert, samen met ingebedde tractusplots, foto's en de standaardinformatie over de stappen voor correlationele tractografie-analyse voor publicatie.
      OPMERKING: Om voorbeelden te zien van de R-code die voor dit onderzoek is gebruikt, zie de aanvullende CES R-codeplots (aanvullend bestand 5) en de aanvullende R-code CES eddy-qc Anova-bestanden (aanvullend bestand 6).

Resultaten

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

In termen van wervingsresultaten werden deelnemers voornamelijk geworven via het mailen van wervingsbrieven en vervolgtelefoontjes op basis van de geschetste voorschriften van het Atlanta VA Healthcare System. Het onderzoeksteam rekruteerde in totaal 50 deelnemers, wat de effectiviteit bewijst van de methoden die zijn gebruikt om het wervingsdoel te bereiken (zie figuur 2). Het gebruik van de nieuwe klinische diagnostische criteria voor fibromyalgie stelde het onderzoeksteam in staat om personen die niet aan de fibromyalgiecriteria voldeden goed te screenen32. Het vragen van mogelijke deelnemers naar een diagnose van fibromyalgie is niet zo'n robuuste maatregel als de aanvullende screening en had kunnen leiden tot onjuist geplande basislijnbezoeken of deelname aan het onderzoek. Achtenveertig deelnemers werden gerandomiseerd in actieve en schijngroepen; Twee deelnemers werden uitgesloten omdat ze niet voldeden aan de geschiktheidscriteria op basis van de inclusietest voor het onderzoek.

figure-results-1
Figuur 2: Stroomschema voor werving. Een rapport en stroomdiagram van studierekrutering, randomisatie en toewijzing van interventie. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Drie uitkomsten werden gebruikt bij de berekening van de steekproefomvang: DVPRS (klinische pijn), 30 s stoelstandtest (functie) en DMN-SMN-connectiviteit (rs-fcMRI). Alle vermogensberekeningen waren gebaseerd op voorlopige gegevens. Klinische pijnveranderingen met behulp van DVPRS werden gekozen als de primaire uitkomst die van belang is. De 30 s stoelstandtest (30sCST) werd gekozen als de representatieve functionele uitkomst omdat deze de kleinste verandering tussen de groepen vertoonde. DMN-SMN-connectiviteit werd gekozen als de secundaire uitkomst die van belang is als biomarker voor neuroimaging voor klinische pijn en respons op de behandeling. Er werden analyses van de steekproefomvang uitgevoerd, uitgaande van een significantie van 1% en 80% vermogen (2-steekproef, 1-zijdig).

De zaden voor deze analyse werden gekozen op basis van voorlopige gegevens, evenals de literatuur over fibromyalgie, pijn en CES 16,24,26,63,64,65,66,67,68,69. Op basis van de voorlopige gegevens is het gemiddelde (SD) van de verandering na de behandeling in de connectiviteit van de linker primaire sensomotorische cortex (L-S1M1) naar de linker posterieure cingulate cortex (L-PCC) 0,041 (0,079) voor de behandelingsgroep en -0,026 (0,049) voor de standaardbehandelingsgroep; de waargenomen verschilgrootte van het effect tussen de groepen is 1,03 (zie Tabel 2 16,21,26,62,63,64,70,71,72,73). De studie zou 20 proefpersonen in elke groep nodig hebben om 80% vermogen te bereiken om het verschil tussen de CES-groep en de standaardbehandelingsgroep te detecteren in hun verandering na de behandeling in connectiviteit voor L-S1M1 naar L-PCC op het significantieniveau van 0,01 met behulp van een tweezijdige t-toets, ervan uitgaande dat de verschileffectgrootte tussen de groep 1,03 is, zoals waargenomen in de pilotgegevens. Hoewel de pilotstudie een uitvalpercentage van 17% waarnam voor 12 proefpersonen in onze eerdere studie van auriculaire neuromodulatie (ze voltooiden allemaal hun follow-up MRI, maar twee gingen verloren voor follow-up na 8 weken en 12 weken), om een conservatieve schatting te behouden voor berekeningen van de steekproefomvang, ging deze studie uit van een uitvalpercentage van 20%. Met een verwacht verloop van 20% bij het bezoek na de behandeling, moest de studie 20/0,8 = 25 proefpersonen per groep rekruteren.

DMN zaden (x,y,z)SMN zaden (x,y,z)SN zaden (x,y,z)
Mediale prefrontale cortex 62,67Rechts Putamen 64,71Rechter dorsolaterale prefrontale cortex62
Rechts PCC70Links M170Linker voorste insula62
Links PCC16,67Rechts M170Rechter voorste insula62
Precuneus71Rechts S1-Hand16,72Linker posterieure insula64
Links S1-wijzer16,72Rechter posterieure insula63
Thalamus21Dorsale anterieure cingulate cortex72,73
Rechter temporopariëtale overgang62

Tabel 2: Zaden voor analyse. DMN-, SMN- en SN-zaden gekozen voor analyse op basis van a priori hypothesen. Elk zaadje wordt gepresenteerd met verwijzingen naar eerdere literatuur die het testen bij pijnsyndromen ondersteunt.

Op basis van eerder onderzoek naar CES bij civiele proefpersonen met fibromyalgie, zouden in totaal 50 proefpersonen (n = 25 schijnvertoning en n = 25 waar) 80% vermogen moeten bereiken om een verschil in pijnscores tussen de twee groepen te detecteren17 (zie tabel 3). De berekeningen van de steekproefomvang voor deze studie werden uitgevoerd met behulp van sealedenvelope.com en waren gebaseerd op voorlopige gegevens.

BeheersenInterventieN per groep
Gemiddelde veranderingSDGemiddelde veranderingSD
Klinische pijn (DVPRS)0.3751.493-1.8332.22910
Functie (30sCST)-0.2501.5003.0004.98014
rs-fcMRI (S1M1 naar PCC)-0.0260.0490.0410.07920

Tabel 3: Berekening van de steekproefomvang. Berekeningen met betrekking tot de omvang van de studiesteekproef.

Geïmporteerde fMRIPrep-functionele gegevens werden gladgestreken met behulp van ruimtelijke convolutie met een Gaussiaanse kern van 8 mm over de volledige breedte, half maximum (FWHM) (zie figuur 3), toont de functionele uitvoer van fMRIPrep genormaliseerd in MNI152NLin2009cAsym-sjabloonruimte (links) en het afgevlakte functionele beeld van CONN Toolbox (rechts). Dit resulteert in een verhoging van de signaal-ruisverhouding, wat op zijn beurt de detectie van bloed-zuurstofniveau-afhankelijke (BOLD) signalen verbetert.

figure-results-2
Figuur 3: Enkel onderwerp waarin een niet-gladgestreken functioneel beeld in de MNI-ruimte (links) wordt vergeleken met zijn afgevlakte tegenhanger op 8 mm FWHM. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

De gegevens werden vervolgens ontnoise met behulp van een standaard ruisonderdrukkingspijplijn74, inclusief de regressie van mogelijke verstorende effecten die worden gekenmerkt door tijdreeksen van witte stof (5 CompCor-ruiscomponenten), CSF-tijdreeksen (5 CompCor-ruiscomponenten), bewegingsparameters en hun eerste-orde-derivaten (12 factoren)75, uitbijterscans (minder dan 295 factoren)48 en lineaire trends (2 factoren) binnen elke functionele run, gevolgd door bandpass-frequentiefiltering van de BOLD-tijdreeks76 tussen 0,008 Hz en 0,09 Hz. CompCor49,77 ruiscomponenten binnen witte stof en CSF werden geschat door het gemiddelde BOLD-signaal te berekenen, evenals de grootste hoofdcomponenten loodrecht op het BOLD-gemiddelde, bewegingsparameters en uitbijterscans binnen de geërodeerde segmentatiemaskers van elke proefpersoon (zie figuur 4). Op basis van het aantal ruistermen dat in deze ruisonderdrukkingsstrategie was opgenomen, werd de effectieve vrijheidsgraad van het BOLD-signaal na ruisonderdrukking geschat op 33 tot 240,6 (gemiddeld 173,4) voor alle proefpersonen. De ruisonderdrukking resulteerde in een vermindering van fysiologische en andere externe ruis uit de gegevens die tot verstorende effecten had kunnen leiden.

figure-results-3
Figuur 4: Kwaliteitscontroles. Grafieken voor kwaliteitscontroles van CONN Toolbox die de effecten van ruisonderdrukking op functionele connectiviteit (FC), gemiddeld wereldwijd signaal en maximale beweging weergeven. Opmerking (A) de bovenste grafiek geeft gegevens weer voor een enkel onderwerp en sessie, (B,C) grafieken B en C zijn de resultaten van ruisonderdrukking op groepsniveau. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Analyses op groepsniveau werden uitgevoerd met behulp van een Algemeen Lineair Model (GLM)78. Voor elke individuele voxel werd een afzonderlijke GLM geschat, met connectiviteitsmetingen op het eerste niveau bij deze voxel als afhankelijke variabelen (één onafhankelijke steekproef per proefpersoon en één meting per taak of experimentele omstandigheid, indien van toepassing), en groepen of andere identificatiemiddelen op onderwerpniveau als onafhankelijke variabelen. Hypothesen op Voxel-niveau werden geëvalueerd met behulp van multivariate parametrische statistieken met willekeurige effecten bij proefpersonen en schatting van de steekproefcovariantie bij meerdere metingen. Gevolgtrekkingen werden uitgevoerd op het niveau van individuele clusters (groepen van aaneengesloten voxels). Gevolgtrekkingen op clusterniveau waren gebaseerd op parametrische statistieken uit de Gaussiaanse toevalsveldentheorie 62,79. De resultaten werden gedrempeld met behulp van een combinatie van een clustervormende p < een voxelniveaudrempel van 0,005 en een gezinsgewijze fout gecorrigeerde p < 0,0016 clustergroottedrempel80. Het volgen van deze stappen resulteert in functionele connectiviteitswaarden op groepsniveau die de CES- en schijnomstandigheden vergelijken op basis van interessegebieden (ROI). Deze resultaten kunnen op verschillende manieren worden gevisualiseerd via de resultatenverkenner GUI binnen CONN Toolbox. Zie afbeelding 5 voor een visualisatie van volumeweergave van voorbeeldresultaten op groepsniveau, waarbij het rode gebied regio's aangeeft met een grotere positieve connectiviteit met de ROI's en het blauwe gebied regio's zijn met een grotere negatieve verbinding met de ROI.

figure-results-4
Figuur 5: Volumeweergave van postcingulaat zaad. Het beeld vertoont een grotere positieve connectiviteit met de gyrus cingularis anterior en (rood) en een grotere negatieve connectiviteit met de precuneus (blauw) voor de ware toestand ten opzichte van de schijnvertoning, pFWEc < 0,05. Dit cijfer vertegenwoordigt gedeeltelijke gegevens op groepsniveau (n = 34). Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Aanvullend bestand 1: Instructies voor het bestellen van CES-apparaten Klik hier om dit bestand te downloaden.

Aanvullend bestand 2: CES-apparaatlogboek Klik hier om dit bestand te downloaden.

Aanvullend bestand 3: fMRIPrep Boilerplate Klik hier om dit bestand te downloaden.

Aanvullend bestand 4: CES CONN instructies Klik hier om dit bestand te downloaden.

Aanvullend bestand 5: CES R-codeplots Klik hier om dit bestand te downloaden.

Aanvullend bestand 6: R-code CES eddy-qc Anova Klik hier om dit bestand te downloaden.

Aanvullende figuur 1: CONN-werkboek. (A) Covariabelen op het tweede niveau. (B) Experimentele omstandigheden. (C) Ruisonderdrukking. d) Resultaten. (E) Structurele gegevens. Klik hier om deze afbeelding te downloaden.

Discussie

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

De methoden van de huidige studie bieden niet alleen de mogelijkheid van een zeer effectieve behandelingsmodaliteit voor fibromyalgie, maar ook de mogelijkheid om het diagnostische proces van fibromyalgie vanaf het eerste geval van het pijnsymptoomprofiel te verbeteren. Het gebruik van zowel actieve CES als nep-CES, waarbij de ontdekking van het type van elk afzonderlijk apparaat afhankelijk was van serienummers en een afzonderlijke sleutel, maakte het mogelijk om zowel proefpersonen als onderzoekers te verblinden tot het einde van de deelname, waardoor de interne validiteit tijdens de afname van beoordelingen werd beschermd en een duidelijker klinisch beeld werd gepresenteerd van de werkzaamheid van zowel het apparaat als de stimulatie81. De toevoeging van het onderzoeken van functionele connectiviteit, neuroimaging-metingen, helpt om een deel van het gewicht te verlichten dat wordt gehecht aan de subjectieve rapportage van deelnemers om te bepalen hoe effectief de behandelmethoden werkelijk zijn. De flexibiliteit van een pijnbestrijdingsapparaat voor thuis introduceert gebruiksgemak en toegang die de belasting van de deelnemer vermindert, wat vooral gunstig is voor een populatie die doorgaans aanzienlijke pijn ervaart, zelfs tijdens alledaagse of basisactiviteiten. Vermindering van zowel fysieke pijn als inspanning kan de werkzaamheid van fibromyalgie en chronische pijnbehandelingen nog verder helpen vergroten.

Om de gebruikte methoden goed te laten verlopen, moesten er tijdens het proces een aantal aanpassingen worden doorgevoerd. Periodiek tijdens het verzamelen van gegevens voor de rs-fcMRI-scans, voelden verschillende proefpersonen zich ongemakkelijk bij het liggen in de scanner vanwege het ervaren van pijn. Deze problemen leidden ertoe dat ze ofwel de scanner kort moesten verlaten voordat ze terugkeerden om hun scan te voltooien, ofwel zo veel moesten bewegen dat ze een niet meer te redden bewegingsartefact veroorzaakten. Om eventuele onbruikbare gegevens tijdens dit proces te compenseren, ontvingen negen proefpersonen twee T1w-anatomische scans, waarvan de duidelijker uiteindelijk werd gebruikt voor analysedoeleinden. MRIQC werd gebruikt om overmatige hoofdbewegingen te identificeren die werden aangetroffen in de andere delen van de MRI-gegevens waarvoor geen aanvullende scan was uitgevoerd. Met behulp van een framegewijze verplaatsingsdrempel van 0,8 mm werd vastgesteld dat vier proefpersonen ten minste één sessie hadden gehad die overmatige beweging vertoonde. Deze sessies zijn uit de analyse verwijderd. Onderzoekers die de functionele connectiviteitsanalyse in CONN Toolbox uitvoerden, moesten fouten oplossen die tijdens de analyse ontstonden. Vier proefpersonen hadden bijvoorbeeld geen seed-based connectivity (SBC)-kaarten in hun analyseresultaten op het eerste niveau voor mid- of post-scans, noch hadden ze ontwerpmatrices op het eerste niveau, zelfs niet nadat ze al waren verwerkt en van ruis waren ontdaan. Er werd vastgesteld dat in een eerdere iteratie van een CANN-project alleen hun basisscans waren verzameld en verwerkt. Hun mid- en post-scans werden later geïmporteerd, maar CONN creëerde voorwaarden/variabelen met betrekking tot die sessies, ook al hadden deze proefpersonen op dat moment geen gegevens voor hen. CONN negeerde dus de nieuw geïmporteerde gegevens. De oplossing was om deze onderwerpen opnieuw uit te voeren vanaf de voorbewerkingsfase en ervoor te zorgen dat eerdere voorbewerkte gegevens werden overschreven.

Naast het aanpakken van methodologische aanpassing, erkenden de onderzoekers ook de methodologische beperkingen van de huidige studie. Er bestaat wel de mogelijkheid dat de onderzoeksapparaten niet in de groep zijn gebleven waaraan ze waren toegewezen (waar versus nep-CES). Hoewel het onwaarschijnlijk is, kunnen ze op een gegeven moment zijn begonnen of gestopt met het toedienen van de behandeling, waardoor de resultaten onnauwkeurig zijn vertekend. Deze beperking zal worden aangepakt door het apparaatbedrijf zelf, dat de apparaten bij terugkeer naar de faciliteit zal ondervragen om er zeker van te zijn dat ze CES consequent wel of niet hebben beheerd zoals ze oorspronkelijk bedoeld waren.  Een andere beperking van de behandelmethoden is dat de gegevens over het gebruik van het apparaat sterk afhankelijk zijn van nauwkeurige zelfrapportage en begrip van de deelnemer. Het apparaat registreert de totale hoeveelheid gebruikstijd, maar er is een mogelijkheid dat deelnemers het apparaat inschakelen zonder direct gebruik of andere aspecten van het gebruik, zoals datum en tijd, verkeerd rapporteren. De logboeken van het apparaat kunnen worden beïnvloed door responsbias, wat een onnauwkeurige rapportage van de toegediende behandeling zou betekenen82. Als reactie op dit probleem kan het nuttig zijn om een frequenter en meer gestructureerd communicatieplan met elke deelnemer op te stellen, zodat ze consequent worden herinnerd aan de logboeken en wanneer en hoe ze deze moeten invullen. Het nodigt ook uit tot verdere overweging van de apparaten zelf, hoe ze werken en hoe de gegevens die ze bijhouden kunnen worden verbeterd naast de stimulatie die ze bieden.

De methoden die in deze studie worden onderzocht, hebben het vermogen om een aanzienlijke impact te hebben op het gebied van fibromyalgieonderzoek en de evaluatie van chronische pijn als geheel. Met betrekking tot bestaande behandelingsmodaliteiten voor fibromyalgie, pakken auriculaire CES en de toegankelijkheid ervan als een niet-farmacologische, niet-invasieve pijnbestrijdingsoptie een belangrijke lacune in bestaande methoden aan. Als bewezen effectief is, reageert CES op het huidige klimaat van wanbeheer van opioïde pijnstillers door een mogelijk niet-medicinaal alternatief te bieden, en het zou onnodige extra pijn kunnen verlichten die wordt veroorzaakt door invasieve maatregelen van zowel interventie als diagnose. De neuroimaging-doelstellingen van deze studie dienen ook een belangrijk en nieuw doel in de implicaties van de methoden. Eerder zijn er geen laboratorium- of radioactieve bevindingen gevalideerd als markers voor fibromyalgie, wat heeft geleid tot de moeilijkheden die worden ervaren bij pogingen tot diagnoses2. Het onderzoeken van functionele connectiviteit en de relatie met hersenactiviteit die specifiek is voor fibromyalgie zou het diagnostische proces en de bepaling van de behandeling drastisch kunnen veranderen, waardoor beide systemen worden verbeterd. Met een snellere en betrouwbaardere diagnose komt ook de mogelijkheid van een betere kwaliteit van leven voor patiënten met deze ziekte. Hun verdriet wordt geïntensiveerd wanneer er geen antwoorden zijn en wanneer de omvang van hun pijn door niemand anders wordt begrepen. Objectieve metingen van pijnbeoordeling stellen clinici in staat om beter te begrijpen wat ze doormaken en hoe ze kunnen helpen.

De technieken die in deze studie worden gebruikt, openen de deur voor verder onderzoek naar betere methoden voor het diagnosticeren en behandelen van fibromyalgie en daarbuiten. Fibromyalgie is verre van de enige chronische pijntoestand die afhankelijk is van zelfrapportage door de patiënt en subjectieve beoordelingsmaatregelen83. De neuroimaging-technieken die in deze studie worden gebruikt, kunnen brede toepassingen hebben op het gebied van diagnostiek en interventie als onderzoekers het belang van hersenactiviteit bij het begrijpen en behandelen van chronische pijn blijven onderzoeken. Auriculaire CES zelf, indien bewezen effectief en een meer gebruikelijke en toegankelijke behandelingsoptie gemaakt, zou wijdverbreide pijnbestrijdingshulp kunnen bieden aan een populatie die zeer behoefte heeft. De gegevensanalyse is nog aan de gang, dus er moet nog meer bekend worden over de werkzaamheid van het volgen van de geschetste methoden. Uiteindelijk zullen de resultaten informatie blijven verstrekken en argumenten presenteren voor hoe fibromyalgie en soortgelijke chronische pijntoestanden in de toekomst moeten worden aangepakt.

Openbaarmakingen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

De auteurs verklaren dat ze geen bekende concurrerende financiële belangen of persoonlijke relaties hebben die het werk in dit artikel zouden kunnen hebben beïnvloed. De meningen in dit artikel zijn die van de auteurs en weerspiegelen niet noodzakelijkerwijs het standpunt of beleid van het Department of Veterans Affairs of de regering van de Verenigde Staten.

Dankbetuigingen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

De auteurs willen graag de steun van onderzoekers van het Center for Visual and Neurocognitive Rehabilitation erkennen, waaronder Dr. Bruce Crosson en Dr. Lisa Krishnamurthy, voor hun inbreng in het werk. De auteurs bedanken ook Grace Ingham voor haar onschatbare hulp bij het filmproces. Dit werk werd gedeeltelijk ondersteund door de United States Department of Veterans Affairs Rehabilitation Research and Development Service Career Development Award IK2 RX003227 (Anna Woodbury) en Center Grant 5I50RX002358. De financier heeft geen rol in de opzet van het onderzoek, de gegevensverzameling, het beheer, de analyse, de interpretatie of de rapportage.

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel
NaamBedrijfCatalogusnummerOpmerkingen
3T Siemens MAGNETOM Prisma ScannerSiemens HealthineersN/AVan de website van Emory: "De Siemens Magnetom Prisma 3T whole-body MR systeem is uitgerust met: een state-of-the art gradient systeem met een maximale (per as) sterkte van 80 mT/m en slew rate van 200 T/m/sec
64 onafhankelijke RF ontvanger kanalen in staat om 204 ontvanger verbindingen
een 2-kanaals RF zender. Meerdere spoelen zijn beschikbaar, waaronder: een 64-kanaals hoofd/nek spoel met 52 kanalen voor beeldvorming van het hoofdgebied
een 32-kanaals hoofd-alleen spoel
een 20-kanaals hoofd/nek spoel met 16 kanalen voor het hoofd
wervelkolom array spoel
flexibele borst spoel
grote en kleine flexibele spoel voor extremiteit beeldvorming.
Alpha-Stim AID KitElectromedical Products International Inc.SKU: 500KITIn totaal zijn 50 apparaten besteld voor onderzoeksdoeleinden.
Van de site: "Een recept of bestelling van een erkend zorgprofessional is vereist om dit apparaat te kopen (binnen de VS). FDA-goedgekeurd voor angst, slapeloosheid en pijn alleen, met goedkeuring voor depressie buiten de Verenigde Staten."
CONN Toolbox v21a16 (RRID:SCR_009550) Whitfield-Gabrieli en Nieto-CastanonVersie v21a16 (RRID:SCR_009550)CONN is een open-source SPM-gebaseerde cross-platform software voor de berekening, weergave en analyse van functionele connectiviteit Magnetic Resonance Imaging (fcMRI). CONN wordt gebruikt om rusttoestand gegevens (rsfMRI) te analyseren, evenals takengerelateerde ontwerpen. 
DSI Studio (RRID:SCR_009557) Fang-Cheng (Frank) YehRRID:SCR_009557DSI Studio is een tractografie software tool die hersenverbindingen in kaart brengt en bevindingen correleert met neuropsychologische stoornissen. Het is een collectieve implementatie van verschillende diffusie-MRI-methoden, waaronder diffusie tensor beeldvorming (DTI), gegeneraliseerde q-sampling beeldvorming (GQI), q-ruimte diffeomorf reconstructie (QSDR), diffusie-MRI connectometrie en gegeneraliseerde deterministische vezeltracking.
fMRIPrep 20.2.5 (RRID:SCR_016216) NiPreps (NeuroImaging PREProcessing tools)Versie 20.2.5. (RRID:SCR_016216)Een functionele magnetische resonantie beeldvorming (fMRI) gegevens voorverwerking pipeline die is ontworpen om een gemakkelijk toegankelijke, state-of-the-art interface te bieden die robuust is voor variaties in scan-acquisitie protocollen en die minimale gebruikersinput vereist, terwijl gemakkelijk interpreteerbare en uitgebreide fout- en uitvoerrapportering wordt geboden. Het voert basisverwerkingsstappen uit (coregistratie, normalisatie, ontwarping, extractie van ruiscomponenten, segmentatie, skull-stripping, etc.) en levert uitvoer die gemakkelijk kan worden ingediend voor een verscheidenheid aan groepsniveau analyses, inclusief taak-gebaseerde of rusttoestand fMRI, graaftheorie maatregelen en oppervlakte- of volume-gebaseerde statistieken.
MRIQC NiPreps (NeuroImaging PREProcessing tools)MRIQC haalt no-reference IQM's (beeldkwaliteitsmetingen) uit structurele (T1w en T2w) en functionele MRI (magnetische resonantie beeldvorming) gegevens. (niet direct gebruikt voor analyses)
Sammons Preston Jamar Hydraulic Hand DynamometerAlpha Med Inc.SKU SAMP5030J1Van de website: Ideaal voor routine screening van grijpklracht en initiële en voortdurende evaluatie van cliënten met handtrauma en disfunctie.
Unit wordt geleverd met draag-/opbergkoffer, kalibratiecertificaat en volledige instructies. Gegarandeerd voor een volledig jaar. De garantie dekt geen kalibratie. Latex vrij.
SPRI 5-Pound Vinyl-Coated WeightSPRI | AmazonN/AKleur: (E) Donker Blauw | 5-Pound. Verschijnt op Amazon: Dumbbells Hand Weights Set van 2 - Vinyl Gecoate Oefening & Fitness Dumbbell voor Home Gym Equipment Workouts Krachttraining Vrije Gewichten voor Vrouwen, Mannen (1-10 Pond, 12, 15, 18, 20 lb), https://www.amazon.com/stores/SPRI/Weights/page/9D10835A-CFAB-4DA1-BEE9-AE993C6B5BC1
SPRI 8-Pound Vinyl-Coated WeightSPRI | AmazonN/AKleur: (H) Zwart |8-Pound. Verschijnt op Amazon: Dumbbells Hand Weights Set van 2 - Vinyl Gecoate Oefening & Fitness Dumbbell voor Home Gym Equipment Workouts Krachttraining Vrije Gewichten voor Vrouwen, Mannen (1-10 Pond, 12, 15, 18, 20 lb), https://www.amazon.com/stores/SPRI/Weights/page/9D10835A-CFAB-4DA1-BEE9-AE993C6B5BC1

Referenties

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Heidari, F., Afshari, M., Moosazadeh, M. Prevalence of fibromyalgia in general population and patients, a systematic review and meta-analysis. Rheumatology International. 37 (9), 1527-1539 (2017).
  2. Dennis, N. L., Larkin, M., Derbyshire, S. W. G. 'A giant mess' - making sense of complexity in the accounts of people with fibromyalgia. British Journal of Health Psychology. 18 (4), 763-781 (2013).
  3. Woodbury, A. Opioids for nonmalignant chronic pain. AMA Journal of Ethics. 17 (3), 202-208 (2015).
  4. Hedegaard, H., Minino, A. M., Spencer, M. R., Warner, M. Drug overdose deaths in the United States, 1999-2020. NCHS Data Brief. 428, 1-8 (2021).
  5. Report No.: 17-01846-316. Opioid prescribing to high-risk veterans receiving VA purchased care. Office of Healthcare Inspections. , Department of Veterans Affairs. (2017).
  6. Perry, R., Leach, V., Davies, P., Penfold, C., Ness, A., Churchill, R. An overview of systematic reviews of complementary and alternative therapies for fibromyalgia using both AMSTAR and ROBIS as quality assessment tools. Systematic Reviews. 6 (1), 97(2017).
  7. Martinez-Lavin, M., Hermosillo, A. G. Dysautonomia in Gulf War syndrome and in fibromyalgia. The American Journal of Medicine. 118 (4), 446(2005).
  8. Petersel, D. L., Dror, V., Cheung, R. Central amplification and fibromyalgia: disorder of pain processing. Journal of Neuroscience Research. 89 (1), 29-34 (2011).
  9. Marlow, N. M., Bonilha, H. S., Short, E. B. Efficacy of transcranial direct current stimulation and repetitive transcranial magnetic stimulation for treating fibromyalgia syndrome: A systematic review. Pain Practice. 13 (2), 131-145 (2013).
  10. Molero-Chamizo, A., et al. Noninvasive transcutaneous vagus nerve stimulation for the treatment of fibromyalgia symptoms: A study protocol. Brain sciences. 12 (1), 95(2022).
  11. Cimpianu, C. L., et al. Vagus nerve stimulation in psychiatry: A systematic review of the available evidence. Journal of Neural Transmission. 124 (1), 145-158 (2017).
  12. Napadow, V., et al. Evoked pain analgesia in chronic pelvic pain patients using respiratory-gated auricular vagal afferent nerve stimulation. Pain Medicine (Malden, Mass). 13 (6), 777-789 (2012).
  13. Zhang, Y., et al. Transcutaneous auricular vagus nerve stimulation (taVNS) for migraine: an fMRI study. Regional Anesthesia and Pain. 46 (2), 145-150 (2021).
  14. Tassorelli, C., et al. Noninvasive vagus nerve stimulation as acute therapy for migraine: The randomized PRESTO study. Neurology. 91 (4), e364-e373 (2018).
  15. NBC4 Washington - Electrotherapy Device Treats Anxiety, Insomnia, Depression. Alpha-Stim. , https://alpha-stim.com/blog/nbc4-washington-electrotherapy-device-treats-anxiety-insomnia-depression/ (2021).
  16. Taylor, A. G., Anderson, J. G., Riedel, S. L., Lewis, J. E., Bourguignon, C. A randomized, controlled, double-blind pilot study of the effects of cranial electrical stimulation on activity in brain pain processing regions in individuals with fibromyalgia. Explore (NY). 9 (1), 32-40 (2013).
  17. Taylor, A. G., Anderson, J. G., Riedel, S. L., Lewis, J. E., Kinser, P. A., Bourguignon, C. Cranial electrical stimulation improves symptoms and functional status in individuals with fibromyalgia. Pain Management Nursing. 14 (4), 327-335 (2013).
  18. Lichtbroun, A. S., Raicer, M. M., Smith, R. B. The treatment of fibromyalgia with cranial electrotherapy stimulation. Journal of Clinical Rheumatology. 7 (2), 72-78 (2001).
  19. Shekelle, P. G., Cook, I. A., Miake-Lye, I. M., Booth, M. S., Beroes, J. M., Mak, S. Benefits and harms of cranial electrical stimulation for chronic painful conditions, depression, anxiety, and insomnia: A systematic review. Annals of Internal Medicine. 168 (6), 414-421 (2018).
  20. Dailey, D. L., et al. Perceived function and physical performance are associated with pain and fatigue in women with fibromyalgia. Arthritis Research & Therapy. 18, 68(2016).
  21. Gowans, S. E., deHueck, A., Voss, S., Silaj, A., Abbey, S. E., Reynolds, W. J. Effect of a randomized, controlled trial of exercise on mood and physical function in individuals with fibromyalgia. Arthritis & Rheumatism. 45 (6), 519-529 (2001).
  22. Jones, J., Rutledge, D. N., Jones, K. D., Matallana, L., Rooks, D. S. Self-Assessed physical function levels of women with fibromyalgia: A national survey. Women's Health Issues. 18 (5), 406-412 (2008).
  23. Rikli, R. E., Jones, C. J. Development and validation of criterion-referenced clinically relevant fitness standards for maintaining physical independence in later years. The Gerontologist. 53 (2), 255-267 (2013).
  24. Feusner, J. D., et al. Effects of cranial electrotherapy stimulation on resting state brain activity. Brain and Behavior. 2 (3), 211-220 (2012).
  25. Harris, R. E., et al. Pregabalin rectifies aberrant brain chemistry, connectivity, and functional response in chronic pain patients. Anesthesiology. 119 (6), 1453-1464 (2013).
  26. Napadow, V., Harris, R. E. What has functional connectivity and chemical neuroimaging in fibromyalgia taught us about the mechanisms and management of 'centralized' pain. Arthritis Research & Therapy. 16 (5), 425(2014).
  27. Schroeder, M. J., Barr, R. E. Quantitative analysis of the electroencephalogram during cranial electrotherapy stimulation. Clinical Neurophysiology. 112 (11), 2075-2083 (2001).
  28. Cordes, D., et al. Mapping functionally related regions of brain with functional connectivity MR imaging. American Journal of Neuroradiology. 21 (9), 1636-1644 (2000).
  29. Hassett, A. L., Aquino, J. K., Ilgen, M. A. The risk of suicide mortality in chronic pain patients. Current Pain and Headache Reports. 18 (8), 436(2014).
  30. Stenager, E., Christiansen, E., Handberg, G., Jensen, B. Suicide attempts in chronic pain patients. A register-based study. Scandinavian Journal of Pain. 5 (1), 4-7 (2014).
  31. Woodbury, A., et al. Feasibility of auricular field stimulation in fibromyalgia: Evaluation by functional magnetic resonance imaging, randomized trial. Pain Medicine. 22 (3), 715-726 (2021).
  32. Wolfe, F., et al. Revisions to the 2010/2011 fibromyalgia diagnostic criteria. Seminars in Arthritis and Rheumatism. 46 (3), 319-329 (2016).
  33. Polomano, R. C., et al. Psychometric testing of the defense and veterans pain rating scale (DVPRS): A new pain scale for military population. Pain Medicine. 17 (8), 1505-1519 (2016).
  34. Electromedical Products International, Inc. Scientific and clinical literature examination for the Alpha-Stim M microcurrent and cranial electrotherapy stimulator. , Mineral Wells. Texas. (2016).
  35. Lein, D. H. Jr, Alotaibi, M., Almutairi, M., Singh, H. Normative reference values and validity for the 30-second chair-stand test in healthy young adults. International Journal of Sports Physical Therapy. 17 (5), 907-914 (2022).
  36. Revicki, D. A., Cook, K. F., Amtmann, D., Harnam, N., Chen, W. H., Keefe, F. J. Exploratory and confirmatory factor analysis of the PROMIS pain quality item bank. Quality of Life Research. 23 (1), 245-255 (2014).
  37. Tustison, N. J., et al. N4ITK: improved N3 bias correction. IEEE Transactions on Medical Imaging. 29 (6), 1310-1320 (2010).
  38. Avants, B. B., Epstein, C. L., Grossman, M., Gee, J. C. Symmetric diffeomorphic image registration with cross-correlation: evaluating automated labeling of elderly and neurodegenerative brain. Medical Image Analysis. 12 (1), 26-41 (2008).
  39. Zhang, Y., Brady, M., Smith, S. Segmentation of brain MR images through a hidden Markov random field model and the expectation-maximization algorithm. IEEE Transactions on Medical Imaging. 20 (1), 45-57 (2001).
  40. Dale, A. M., Fischl, B., Sereno, M. I. Cortical surface-based analysis: I. Segmentation and surface reconstruction. NeuroImage. 9 (2), 179-194 (1999).
  41. Klein, A., et al. Mindboggling morphometry of human brains. PLoS Computational Biology. 13 (2), e1005350(2017).
  42. Fonov, V. S., Evans, A. C., McKinstry, R. C., Almli, C. R., Collins, D. L. Unbiased nonlinear average age-appropriate brain templates from birth to adulthood. NeuroImage. 47 (Supplement 1), S102(2009).
  43. Evans, A. C., Janke, A. L., Collins, D. L., Baillet, S. Brain templates and atlases. NeuroImage. 62 (2), 911-922 (2012).
  44. Greve, D. N., Fischl, B. Accurate and robust brain image alignment using boundary-based registration. NeuroImage. 48 (1), 63-72 (2009).
  45. Jenkinson, M., Bannister, P., Brady, M., Smith, S. Improved optimization for the robust and accurate linear registration and motion correction of brain images. NeuroImage. 17 (2), 825-841 (2002).
  46. Cox, R. W., Hyde, J. S. Software tools for analysis and visualization of fMRI data. NMR in Biomedicine. 10 (4-5), 171-178 (1997).
  47. Pruim, R. H. R., Mennes, M., van Rooij, D., Llera, A., Buitelaar, J. K., Beckmann, C. F. ICA-AROMA: A robust ICA-based strategy for removing motion artifacts from fMRI data. NeuroImage. 112, 267-277 (2015).
  48. Power, J. D., Mitra, A., Laumann, T. O., Snyder, A. Z., Schlaggar, B. L., Petersen, S. E. Methods to detect, characterize, and remove motion artifact in resting state fMRI. NeuroImage. 84, 320-341 (2014).
  49. Behzadi, Y., Restom, K., Liau, J., Liu, T. T. A component based noise correction method (CompCor) for BOLD and perfusion based fMRI. NeuroImage. 37 (1), 90-101 (2007).
  50. Satterthwaite, T. D., et al. An improved framework for confound regression and filtering for control of motion artifact in the preprocessing of resting-state functional connectivity data. NeuroImage. 64, 240-256 (2013).
  51. Lanczos, C. Evaluation of noisy data. Journal of the Society for Industrial and Applied Mathematics Series B Numerical Analysis. 1 (1), 76(1964).
  52. Oscar, E., et al. fMRIPrep: A robust preprocessing pipeline for functional MRI. Nature Methods. 16, 111-116 (2019).
  53. Oscar, E., et al. FMRIPrep. Software. Zenodo. , (2018).
  54. Gorgolewski, K. J., et al. Nipype: a flexible, lightweight and extensible neuroimaging data processing framework in python. Frontiers in Neuroinformatics. 5, 13(2011).
  55. Gorgolewski, K. J., et al. Nipype. Software. Zenodo. , (2018).
  56. Abraham, A., et al. Machine learning for neuroimaging with scikit-learn. Frontiers in Neuroinformatics. 8, 14(2014).
  57. Yeh, F. -C., Badre, D., Verstynen, T. Connectometry: A statistical approach harnessing the analytical potential of the local connectome. NeuroImage. 125 (2016), 162-171 (2015).
  58. Andersson, J. L. R., Skare, S., Ashburner, J. How to correct susceptibility distortions in spin-echo echo-planar images: application to diffusion tensor imaging. NeuroImage. 20 (2), 870-888 (2003).
  59. Smith, S. M., et al. Advances in functional and structural MR image analysis and implementation as FSL. NeuroImage. 23 (S1), 208-219 (2004).
  60. Andersson, J. L. R., Sotiropoulos, S. N. An integrated approach to correction for off-resonance effects and subject movement in diffusion MR imaging. NeuroImage. 125, 1063-1078 (2016).
  61. Yeh, F. -C., Tseng, W. -Y. I. NTU-90: a high angular resolution brain atlas constructed by -q-space diffeomorphic reconstruction. Neuroimage. 58 (1), 91-99 (2011).
  62. Nieto-Castanon, A. Cluster-Level Inferences. Handbook of Functional Connectivity Magnetic Resonance Imaging Methods in CONN. , Hilbert Press. Boston, MA. (2020).
  63. Hemington, K. S., Wu, Q., Kucyi, A., Inman, R. D., Davis, K. D. Abnormal cross-network functional connectivity in chronic pain and its association with clinical symptoms. Brain Structure & Function. 221 (8), 4203-4219 (2016).
  64. Ichesco, E., et al. Altered resting state connectivity of the insular cortex in individuals with fibromyalgia. Journal of Pain. 15 (8), 815-826 (2014).
  65. Kim, J., et al. The somatosensory link in fibromyalgia: functional connectivity of the primary somatosensory cortex is altered by sustained pain and is associated with clinical/autonomic dysfunction. Arthritis & Rheumatology. 67 (5), 1395-1405 (2015).
  66. Napadow, V., LaCount, L., Park, K., As-Sanie, S., Clauw, D. J., Harris, R. E. Intrinsic brain connectivity in fibromyalgia is associated with chronic pain intensity. Arthritis and Rheumatism. 62 (8), 2545-2555 (2010).
  67. Napadow, V., Kim, J., Clauw, D. J., Harris, R. E. Decreased intrinsic brain connectivity is associated with reduced clinical pain in fibromyalgia. Arthritis and Rheumatism. 64 (7), 2398-2403 (2012).
  68. Puiu, T., et al. Association of alterations in gray matter volume with reduced evoked-pain connectivity following short-term administration of pregabalin in patients with fibromyalgia. Arthritis & Rheumatology. 68 (6), 1511-1521 (2016).
  69. Fallon, N., Chiu, Y., Nurmikko, T., Stancak, A. Functional Connectivity with the default mode network is altered in fibromyalgia patients. PLoS One. 11 (7), e0159198(2016).
  70. Wang, Y., Kang, J., Kemmer, P. B., Guo, Y. An efficient and reliable statistical method for estimating functional connectivity in large scale brain networks using partial correlation. Frontiers in Neuroscience. 10, 123(2016).
  71. Mease, P. J., et al. Estimation of minimum clinically important difference for pain in fibromyalgia. Arthritis Care and Research (Hoboken). 63 (6), 821-826 (2011).
  72. Bingel, U., et al. Somatotopic organization of human somatosensory cortices for pain: a single trial fMRI study. NeuroImage. 23 (1), 224-232 (2004).
  73. Wager, T. D., et al. Pain in the ACC. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 113 (18), E2474-E2475 (2016).
  74. Nieto-Castanon, A. FMRI Denoising Pipeline. Handbook of Functional Connectivity Magnetic Resonance Imaging Methods in CONN. , Hilbert Press. Boston, MA. (2020).
  75. Friston, K. J., Williams, S., Howard, R., Frackowiak, R. S., Turner, R. Movement-related effects in fMRI time-series. Magnetic Resonance in Medicine. 35 (3), 346-355 (1996).
  76. Hallquist, M. N., Hwang, K., Luna, B. The nuisance of nuisance regression: spectral misspecification in a common approach to resting-state fMRI preprocessing reintroduces noise and obscures functional connectivity. NeuroImage. 82, 208-225 (2013).
  77. Chai, X. J., Nieto-Castanon, A., Ongur, D., Whitfield-Gabrieli, S. Anticorrelations in resting state networks without global signal regression. NeuroImage. 59 (2), 1420-1428 (2012).
  78. Nieto-Castanon, A. General Linear Model. Handbook of Functional Connectivity Magnetic Resonance Imaging Methods in CONN. , Hilbert Press. Boston, MA. (2020).
  79. Worsley, K. J., Marrett, S., Neelin, P., Vandal, A. C., Friston, K. J., Evans, A. C. A unified statistical approach for determining significant signals in images of cerebral activation. Human Brain Mapping. 4 (1), 58-73 (1996).
  80. Chumbley, J., Worsley, K., Flandin, G., Friston, K. Topological FDR for neuroimaging. NeuroImage. 49 (4), 3057-3064 (2010).
  81. Page, S. J., Persch, A. C. Recruitment, retention, and blinding in clinical trials. The American Journal of Occupational Therapy. 67 (2), 154-161 (2013).
  82. McGrath, R. E., Mitchell, M., Kim, B. H., Hough, L. Evidence for response bias as a source of error variance in applied assessment. Psychological Bulletin. 136 (3), 450-470 (2010).
  83. Robinson-Papp, J., George, M. C., Dorfman, D., Simpson, D. M. Barriers to chronic pain measurement: A qualitative study of patient perspectives. Pain Medicine. 16 (7), 1256-1264 (2015).

Herprints en machtigingen

Toestemming aanvragen om de tekst of afbeeldingen van dit JoVE-artikel te hergebruiken

Toestemming aanvragen

Trefwoorden

Functionele connectiviteit MRIrusttoestand fMRIfysieke functieteststractografie van de witte stofniet farmacologische pijntherapiegerandomiseerd gecontroleerd onderzoekneuroimaging biomarkers

Gerelateerde artikelen