Een abonnement op JoVE is vereist om deze inhoud te bekijken. Log in of start vandaag met uw gratis proefperiode.

Methodenartikel

Visualiseren en analyseren van de chemische ruimte van databases met natuurlijke producten voor het ontdekken van geneesmiddelen

1.5K weergaven

⸱

DOI:

10.3791/66349

⸱

6 september 2024

 ,  ,  , 
1Computational Biology and Chemistry Research Group, Vicerrectorado de Investigación, Universidad Católica de Santa María, 2DIFACQUIM Research Group, Department of Pharmacy, School of Chemistry, Universidad Nacional Autónoma de México

In dit artikel

Samenvatting

Hier bieden we een methodologie die verschillende moleculaire representaties gebruikt om de chemische ruimte van datasets van natuurlijke verbindingen weer te geven en te analyseren, met een focus op toepassingen die verband houden met het ontdekken van geneesmiddelen.

Samenvatting

Chemische ruimte is een multidimensionale descriptorruimte die alle mogelijke moleculen omsluit, en ten minste 1 x 1060 organische stoffen met een molecuulgewicht van minder dan 500 Da worden verondersteld potentieel relevant te zijn voor de ontdekking van geneesmiddelen. Natuurlijke producten zijn de primaire bron geweest van de nieuwe farmacologische entiteiten die de afgelopen veertig jaar op de markt zijn gebracht en blijven een van de meest productieve bronnen voor de creatie van innovatieve medicijnen. Op chemo-informatica gebaseerde computationele tools versnellen het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen voor natuurlijke producten. Er zijn methoden gebruikt, waaronder het schatten van bioactiviteiten, veiligheidsprofielen, ADME en het meten van de gelijkenis van natuurlijke producten. Hier bespreken we recente ontwikkelingen in chemo-informaticatools die zijn ontworpen om de chemische ruimte van datasets van natuurlijke verbindingen te visualiseren, te karakteriseren en uit te breiden met behulp van verschillende moleculaire representaties, visuele representaties van dergelijke ruimtes te creëren en structuur-eigenschapsrelaties binnen chemische ruimtes te onderzoeken. Met de nadruk op toepassingen voor het ontdekken van geneesmiddelen, evalueren we de open-source databases BIOFACQUIM en PeruNPDB als proof of concept.

Inleiding

Natuurlijke producten (NP's), dit zijn chemische verbindingen die door levende wezens worden gemaakt, worden al eeuwenlang gebruikt als traditionele behandelingen. Individuele NP's zijn in de moderne tijd gemaakt als medicijnen en met succes geëxploiteerd als leidende verbindingen bij het ontdekken van geneesmiddelen1. Mariene, schimmel-, bacteriële, plantaardige en endogene stoffen die door mens en dier worden gemaakt, zijn opgenomen in de categorie bioactieve stoffen, evenals gif en gif dat door verschillende dieren wordt geproduceerd2. Als gevolg hiervan vormde het aantal medicijnen dat door NP's werd gemaakt veertig jaar lang een belangrijke bron van nieuwe farmacologische stoffen3, waarbij wordt benadrukt dat NP's cruciaal zijn geweest bij de ontwikkeling van nieuwe medicijnen, met name voor de behandeling van kanker en infectieziekten, evenals voor andere therapeutische aandoeningen zoals multiple sclerose en hart- en vaatziekten4. Bovendien waren 64,9% van de 185 kleine verbindingen die tussen 1981 en 2019 werden toegelaten voor de behandeling van kanker, ongemodificeerde NP's of synthetische geneesmiddelen met een NP-farmacofoor3.

Chemo-informatica, een gevestigde interdiscipline die berust op het concept van chemische ruimte, is gebruikt om de chemische ruimte van de fysisch-chemische kwaliteiten van NP's te analyseren en te visualiseren die verband houden met geneesmiddelachtige eigenschappen5. Chemo-informatica heeft een substantiële impact aangetoond op het ontwerp en de ontdekking van geneesmiddelen op basis van NP's6. De chemische ruimte van een groep verbindingen is niet altijd uniek. Het zal afhangen van de verzameling descriptoren die worden gebruikt om het te definiëren, wat betekent dat het bestuderen van de chemische ruimte van NP's, net als elke andere set verbindingen, bijzondere uitdagingen met zich meebrengt die berusten op moleculaire representatie7. Dit streven kan worden benaderd met behulp van een verscheidenheid aan moleculaire descriptoren en datavisualisatietechnieken. De meest gebruikte technieken daarentegen zijn hoofdcomponentenanalyse (PCA), steigerbomen, zelforganiserende kaarten, generatieve topografische kartering (GTM) en een nieuwe visualisatietechniek die boomkaarten (TMAP's) wordt genoemd8. Ook het verzamelen, evalueren en verspreiden van de chemische informatie van NP in databases met verbindingen is een van de toepassingen van chemo-informatica in NP-onderzoek. In tegenstelling tot de introductie van big data is dit vooral relevant9.

Hier worden de open-source NP-databases BIOFACQUIM10 en PeruNPDB11 gebruikt om het protocol te beschrijven dat zoekt naar visualisatie en karakterisering van de chemische ruimte van datasets van natuurlijke verbindingen met behulp van verschillende moleculaire representaties, visuele representaties van dergelijke ruimtes creëert en structuur-eigenschapsrelaties binnen chemische ruimtes onderzoekt, met de nadruk op toepassingen voor het ontdekken van geneesmiddelen.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Protocol

1. Software downloaden en installeren

  1. Maak de directory van dit project fris. Voor gemakkelijke toegang plaatst u de uitvoerbare bestanden en bestanden in deze map.
  2. Installeer de benodigde softwarepakketten nadat u ze hebt gedownload.
  3. Download de nieuwste versie van The Osiris DataWarrior (OSIRIS) software, die te vinden is op https://openmolecules.org/datawarrior/
  4. Download de nieuwste versie van het Konstanz Information Miner (KNIME) Analytics Platform, dat te vinden is op https://www.knime.com/
  5. Download de nieuwste versie van de GraphPad Prism-software, die u kunt vinden op https://www.graphpad.com/
    OPMERKING: De Osiris DataWarrior-software en het Konstanz Information Miner (KNIME) Analytics Platform kunnen op een pc worden gebruikt en zijn gratis voor individueel gebruik, terwijl de GraphPad Prism-software kan worden aangeschaft bij (https://www.graphpad.com/).

2. Opbouw en curatie van een samengestelde database

OPMERKING: Zoek stoffen en bronnen die over de benodigde gegevens beschikken. De gebruiker wordt geadviseerd om de volgende gegevens voor elke verbinding in een spreadsheet te hebben.

  1. Geef elke verbinding een naam. Voeg de namen toe van alle verbindingen die bij de bron worden beschreven in de eerste kolom van een spreadsheet.
  2. Wijs een interne, gestandaardiseerde code toe bij het maken van een interne collectie, of wijs een nummer toe dat deze verbinding in de geraadpleegde database uniek identificeert.
  3. Lever de structuurinvoer met behulp van canonieke SMILES-notatie, die kan worden geïmporteerd in andere moleculaire bewerkingstools.
    1. Sla de database idealiter op in .csv formaat zodra deze gegevens in de spreadsheet zijn verzameld.
    2. Gebruik OSIRIS-software om de structuurgegevensbestanden (SDF), het moleculaire gegevensbestand (mol) en mol2 van de dataset te genereren, die ook chemische informatie bevatten en interoperabel zijn met de meeste softwarepakketten. Upload hiervoor het .csv archief door op de knop Bestand en vervolgens op de knop Openen te klikken.
    3. Upload de dataset naar het KNIME analytics platform om de kwaliteit van de data te verbeteren en onnauwkeurige resultaten te voorkomen. Upload hiervoor het .sdf - of .mol2-bestand door op de knop Bestand en vervolgens op de knop Openen te klikken.
  4. Zorg voor uniformiteit in chemische structuren.
    1. Onderzoek elke chemische structuur op geldige atoomtypen en valentiecontroles. Standaardiseer de structuren door ze om te zetten in een canonieke tautomere vorm, aromatische structuren te kekuliseren, de positionering van stereobindingen te standaardiseren en alle impliciete waterstofatomen om te zetten in expliciete waterstofatomen met behulp van de Standardizing Molecular Structures-workflow van KNIME.
    2. Vind en elimineer duplicaten nadat de moleculen correct zijn gestandaardiseerd door gebruik te maken van de Standardizing Molecular Structures-workflow van KNIME. Gebruik InChI-sleutels als een lineaire notatie om verschillende protoneringstoestanden en tautomeren te lokaliseren.
    3. Elimineer duplicaten.
    4. Som tautomeren en stereoisomeren op. Deze stap is cruciaal in virtuele screeningsonderzoeken, vooral bij het gebruik van zoekmethoden zoals docking of filtering op basis van farmacofoor.

3. Moleculaire descriptoren en diversiteitsanalyse

OPMERKING: Moleculaire descriptoren, zoals fysisch-chemische eigenschappen, en moleculaire vingerafdrukken en chemische steigers, zijn de meest gebruikelijke benaderingen om moleculen weer te geven in chemo-informaticatoepassingen. Analyse kan hier worden uitgevoerd: http://132.248.103.152:3838/PUMA/. Alle hieronder beschreven stappen worden gedetailleerd beschreven op de PUMA-website.

  1. Bereken de zes meest voorkomende fysisch-chemische kwaliteiten van farmacologische relevantie: molecuulgewicht (MW), octanol/waterverdelingscoëfficiënt (klompP), topologisch oppervlak (TPSA), waterige oplosbaarheid (klompen), aantal H-bindingsdonoratomen (HBD) en aantal H-bindingsacceptoratomen (HBA). Raadpleeg de PUMA-website voor meer informatie.
  2. Bereken de 166-bits MACCS-sleutels, de paarsgewijze Tanimoto-gelijkenis en uitgebreide connectiviteitsvingerafdrukken met diameter 4 (ECFP4), samen met andere cirkelvormige vingerafdrukken die geschikt zijn voor virtuele screening, modellering van het activiteitenlandschap en onderzoek naar structuur-activiteitsrelaties (SAR).
  3. Bereken een centrale tendensstatistiek voor elke paarsgewijze vergelijking. Zorg voor diversiteit in de dataset met een kleiner gemiddelde of mediaan die in strijd is met de Euclidische afstand of een algemene afstandsmetriek.
  4. Controleer of de berekende waarden zijn vastgelegd in de literatuur of zijn berekend voor andere referentiedatabases voor vergelijkingsdoeleinden. Raadpleeg hiervoor websites zoals PubChem of CHEMBL.
  5. Genereer vioolplots voor visualisatie binnen de GraphPad Prism-software, waarbij de maximale en minimale waarden worden weergegeven.

4. Visualisatie van de chemische ruimte

OPMERKING: Het is mogelijk om het merendeel van de relevante gegevens samen te vatten in een klein aantal variabelen met behulp van PCA en andere technieken voor het verminderen van dimensionaliteit. Visualisaties van de chemische ruimte worden zo mogelijk gemaakt.

  1. Selecteer alle zes descriptoren om de overeenkomst of afstand te bepalen. Maak dienovereenkomstig de gelijkenismatrix (of afstand).
  2. Voer een PCA-analyse uit op de matrix. Selecteer twee of drie hoofdcomponenten om te plotten. Houd rekening met het aandeel van de variantie dat door elk primair onderdeel wordt vastgelegd.
  3. Genereer twee- of driedimensionale spreidingsdiagramweergaven voor PCA met behulp van het Plotly KNIME-knooppunt.

5. Consensus diversiteit plots

OPMERKING: Er zijn visuele representaties ontwikkeld om een paar kenmerken samen te vatten die kunnen worden gebruikt om variëteit te kwantificeren. De analyse van de consensus diversity plots (CDPs)12 kan hier http://132.248.103.152:3838/CDPlots/ worden uitgevoerd.

  1. Maak een plot met het aantal verbindingen in de database om de grootte van het gegevenspunt te bepalen. Gebruik de diversiteit van moleculaire vingerafdrukken voor de x-as, diversiteit van steigers voor de y-as, diversiteit op basis van fysisch-chemische eigenschappen voor de kleurcontinue schaal en het relatieve aantal verbindingen in de dataset voor de grootte van het gegevenspunt.
  2. Genereer de plot met meerdere variabelen met behulp van de GraphPad Prism-software.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Resultaten

Moleculaire eigenschappen en visualisatie van de chemische ruimte
Alle verbindingen in de datasets BIOFACQUIM10, PeruNPDB11 en FDA13 hadden zes fysisch-chemische eigenschappen die voor hen waren berekend. Deze kwaliteiten werden vervolgens uitgezet op vioolgrafieken, waarmee men kan zien hoe de eigenschappen van de drie bestudeerde datasets zijn verdeeld (Figuur 1). D...

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Discussie

Vanwege de vele mogelijke toepassingen, zoals classificatie van verbindingen, selectie van verbindingen, het onderzoeken van verbanden tussen structuur en activiteit en het navigeren door structuur-eigenschapsinteracties, wordt het concept van chemische ruimte tegenwoordig veel gebruikt in het ontdekkings- en ontwikkelingsproces van geneesmiddelen14. Ook is het creëren van NP-databases een fundamentele procedure om verschillende computationele studies uit te voere...

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Openbaarmakingen

De auteurs verklaren dat ze geen belangenconflict hebben.

Dankbetuigingen

HLBC en MACH danken de financiering van Universidad Católica de Santa Maria (subsidies 27499-R-2020, 27574-R-2020, 7309-CU-2020 en 28048-R-2021). JLMF dankt de financiering van DGAPA, UNAM, Programa de Apoyo a Proyectos de Investigación e Innovación Tecnológica (PAPIIT), subsidienr. IN201321.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel
NaamBedrijfCatalogusnummerOpmerkingen
GraphPad PrismGraphPad Prismhttps://www.graphpad.com/
KNIME platformKNIMEhttps://www.knime.com
Osiris DataWarrior (OSIRIS) softwareopenmolecules.orghttps://openmolecules.org/datawarrior/
PUMAPUMA: Platform voor geünificeerde moleculaire analysehttp://132.248.103.152:3838/PUMA/

Referenties

  1. Boufridi, A., Quinn, R. J. Harnessing the properties of natural products. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 58, 451-470 (2018).
  2. Gómez-García, A., et al. Navigating the chemical space and chemical multiverse of a unified Latin American natural product database: LANaPDB. ChemRxiv. , (2023).
  3. Newman, D. J., Cragg, G. M. Natural products as sources of new drugs over the nearly four decades from 01/1981 to 09/2019. J Nat Prod. 83 (3), 770-803 (2020).
  4. Atanasov, A. G., Zotchev, S. B., Dirsch, V. M., Supuran, C. T. Natural products in drug discovery: advances and opportunities. Nat Rev Drug Discov. 20 (3), 200-216 (2021).
  5. Medina-Franco, J. L., Saldívar-González, F. I. Cheminformatics to characterize pharmacologically active natural products. Biomolecules. 10 (11), 1566(2020).
  6. Chen, Y., Garcia De Lomana, M., Friedrich, N. O., Kirchmair, J. Characterization of the Chemical Space of Known and Readily Obtainable Natural Products. J Chem Inf Model. 58 (8), 1518-1532 (2018).
  7. Gaytán-Hernández, D., Chávez-Hernández, A. L., López-López, E., Miranda-Salas, J., Saldívar-González, F. I., Medina-Franco, J. L. Art driven by visual representations of chemical space. ChemRxiv. , (2023).
  8. Zabolotna, Y., Ertl, P., Horvath, D., Bonachera, F., Marcou, G., Varnek, A. NP Navigator: A new look at the natural product chemical space. Mol Inform. 40 (9), e2100068(2021).
  9. Martinez-Mayorga, K., Madariaga-Mazon, A., Medina-Franco, J. L., Maggiora, G. The impact of chemoinformatics on drug discovery in the pharmaceutical industry. Expert Opin Drug Discov. 15 (3), 293-306 (2020).
  10. Pilón-Jiménez, B., Saldívar-González, F., Díaz-Eufracio, B., Medina-Franco, J. BIOFACQUIM: A Mexican compound database of natural products. Biomolecules. 9 (1), 31(2019).
  11. Barazorda-Ccahuana, H. L., et al. PeruNPDB: the Peruvian natural products database for in silico drug screening. Sci Rep. 13 (1), 7577(2023).
  12. González-Medina, M., Prieto-Martínez, F. D., Owen, J. R., Medina-Franco, J. L. Consensus diversity plots: a global diversity analysis of chemical libraries. J Cheminform. 8, 63(2016).
  13. Irwin, J. J., et al. ZINC20-A free ultralarge-scale chemical database for ligand discovery. J Chem Inf Model. 60 (12), 6065-6073 (2020).
  14. Naveja, J. J., Medina-Franco, J. L. Finding constellations in chemical space through core analysis. Front Chem. 7, 510(2019).
  15. Cavasotto, C. N., Di Filippo, J. I. Artificial intelligence in the early stages of drug discovery. Arch Biochem Biophys. 698, 108730(2021).
  16. Rosén, J., Gottfries, J., Muresan, S., Backlund, A., Oprea, T. I. Novel chemical space exploration via natural products. J Med Chem. 52 (7), 1953-1962 (2009).
  17. Sliwoski, G., Kothiwale, S., Meiler, J., Lowe Jr, E. W. Computational methods in drug discovery. Pharmacol Rev. 66 (1), 334-395 (2014).
  18. Goyzueta-Mamani, L. D., Barazorda-Ccahuana, H. L., Mena-Ulecia, K., Chávez-Fumagalli, M. A. Antiviral activity of metabolites from Peruvian plants against SARS-CoV-2: An in silico approach. Molecules. 26 (13), 3882(2021).
  19. Goyzueta-Mamani, L. D., et al. In silico analysis of metabolites from Peruvian native plants as potential therapeutics against Alzheimer's disease. Molecules. 27 (3), 918(2022).
  20. Barazorda-Ccahuana, H. L., et al. Computer-aided drug design approaches applied to screen natural product's structural analogs targeting arginase in Leishmania spp. F1000Research. 12, 93(2023).
  21. McGrady, M. Y., Colby, S. M., Nuñez, J. R., Renslow, R. S., Metz, T. O. AI for chemical space gap filling and novel compound generation. arXiv. , (2022).
  22. Medina-Franco, J., Martinez-Mayorga, K., Giulianotti, M., Houghten, R., Pinilla, C. Visualization of the chemical space in drug discovery. Curr Comput Aided-Drug Des. 4 (4), 322-333 (2008).
  23. Osolodkin, D. I., Radchenko, E. V., Orlov, A. A., Voronkov, A. E., Palyulin, V. A., Zefirov, N. S. Progress in visual representations of chemical space. Expert Opin Drug Discov. 10 (9), 959-973 (2015).
  24. Sheridan, R. P., Kearsley, S. K. Why do we need so many chemical similarity search methods. Drug Discov Today. 7 (17), 903-911 (2002).
  25. Singh, N., Guha, R., Giulianotti, M. A., Pinilla, C., Houghten, R. A., Medina-Franco, J. L. Chemoinformatic analysis of combinatorial libraries, drugs, natural products, and molecular libraries Small Molecule Repository. J Chem Inf Model. 49 (4), 1010-1024 (2009).
  26. Medina-Franco, J. L., Chávez-Hernández, A. L., López-López, E., Saldívar-González, F. I. Chemical multiverse: An expanded view of chemical space. Mol Inform. 41 (11), e2200116(2022).

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Herprints en machtigingen

Meer artikelen verkennen

Chemoinformatica-toolsmoleculaire representatiesstructuur-eigenschaprelatiesbioactiviteitsvoorspellingADME-schattingnatuurlijk product-gelijkenisopensource-databases

Dit artikel is gepubliceerd

Video binnenkort beschikbaar

Neem contact met ons op
Aanbevelen aan de bibliotheek

Privacy

Gebruiksvoorwaarden

Beleidsoverzicht

Copyright © 2026 MyJoVE Corporation. Alle rechten voorbehouden.