Dit artikel beschrijft de procedure van transcraniële pulsstimulatie bij patiënten met de ziekte van Alzheimer. Het bespreekt de indicaties, methodologie en toekomstperspectieven in detail.
Methodenartikel
Transcraniële polsstimulatie voor Alzheimerpatiënten
In dit artikel
Samenvatting
Samenvatting
Transcraniële pulsstimulatie (TPS) is een niet-invasieve neuromodulatietherapie met Conformité Européenne (CE) markering voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer (AD). De eerste pilotstudies hebben veelbelovende effecten op de cognitieve functie aangetoond. Dit artikel richt zich op de procedure voor de behandeling van patiënten met AD met behulp van een MRI-geleid, neuro-genavigeerd TPS-apparaat. Het protocol dat hiervoor moet worden gevolgd, wordt in detail beschreven, inclusief de noodzakelijke procedures en apparaatinstellingen. Er wordt ook een kort overzicht gegeven van de representatieve klinische resultaten die tot nu toe zijn gepubliceerd. Naast significante klinische verbeteringen in cognitie en affect, worden bijwerkingen (AE) en mogelijke bijwerkingen (ADE) gepresenteerd om veiligheidsgegevens te verstrekken. Tot slot wordt de methode kritisch besproken. In de toekomst moeten gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken worden uitgevoerd om placebo-effecten uit te sluiten. Er is momenteel ook een gebrek aan langetermijnstudies met een groter aantal patiënten. Ondanks deze onopgeloste vragen heeft TPS het potentieel als aanvullende behandeling voor Alzheimerpatiënten wanneer het wordt gebruikt in een gecontroleerde, wetenschappelijk begeleide omgeving.
Inleiding
Niet-invasieve hersenstimulatietechnieken (NiBS) zijn een focus geworden van groeiende belangstelling voor onderzoek naar dementie en bieden potentiële therapeutische strategieën om cognitieve en functionele tekorten geassocieerd met neurodegeneratieve ziekten te verminderen. Accumulerend bewijs suggereert dat NiBS de cognitieve functie kan verbeteren of de cognitieve achteruitgang kan vertragen bij personen met de ziekte van Alzheimer (AD) in verschillende stadia van de aandoening 1,2. Van deze technieken is Transcraniële Pulsstimulatie (TPS) vooral opmerkelijk vanwege het vermogen om zeer gerichte en nauwkeurig gerichte hersenstimulatie te leveren, niet alleen op het corticale oppervlak maar ook in diepere hersengebieden 3,4. Bijwerkingen geassocieerd met TPS zijn zeldzaam, matig van ernst en van voorbijgaandeaard 3,5.
Oorspronkelijk ontwikkeld op het gebied van orthopedie en cardiologie, is aangetoond dat therapeutische ultrasone therapie en extracorporale schokgolftherapie (ESWT) weefselgenezing bevorderen en de doorbloeding verbeteren. In de orthopedie werd ESWT met name toegepast voor de behandeling van musculoskeletale aandoeningen zoals tendinopathieën en botgenezingsproblemen, terwijl het in de cardiologie werd onderzocht op de effecten ervan op de vasculaire gezondheid 6,7. TPS is aangepast voor neurologische toepassingen, met name in onderzoek naar de ziekte van Alzheimer, en is veelbelovend bij het aanpakken van cognitieve achteruitgang en functionele beperkingen 8,3,4. Deze techniek maakt gebruik van schokgolven om de symptomen van patiënten met de ziekte van Alzheimer te verlichten, zoals blijkt uit pilotgegevens van de werkgroep van deze tutorial5. Schokgolven verschillen van ultrasone golven doordat er geen hoogfrequente wisselbelasting bij betrokken is9. Het gegenereerde schokgolfprofiel, zoals weergegeven in figuur 1, illustreert duidelijk de enkelvoudige drukpuls en de daaropvolgende afvlakking van de amplitude tijdens TPS, samen met de amplitude met een hogere frequentie die kenmerkend is voor echografie. Vanwege de hoogfrequente afwisselende spanning wordt de energie van de ultrasone golven geabsorbeerd door het weefsel, wat kan leiden tot weefselopwarming - een effect dat niet wordt waargenomen bij schokgolven. In andere toepassingen worden hoogenergetische schokgolven gebruikt, terwijl bij TPS de energie die in het weefsel wordt geïntroduceerd laag-energetischis 9. De mogelijke effecten op de ziekte van Alzheimer werden voor het eerst gerapporteerd als verbeteringen in het Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Disease (CERAD)3, evenals een grotere corticale dikte in verschillende gebieden10 en veranderingen in de MR-netwerkconnectiviteit11.
De werkingsmechanismen van TPS worden momenteel onderzocht, waarbij onderzoek zich richt op hoe deze niet-invasieve techniek de hersenactiviteit op cellulair niveau moduleert, waardoor mogelijk mechanotransductieprocessen op gang worden gebracht die de neuroplasticiteit kunnen verbeteren en de cognitieve functie kunnen verbeteren 3,4. Bij schokgolftherapie werkt de fysieke energie in op het gelokaliseerde weefselgebied en induceert mechanotransductie12, waardoor de afgifte van groeifactoren13,14 en stikstofmonoxide15 wordt gestimuleerd. Deze effecten kunnen op hun beurt de bloedcirculatie verbeteren en neoangiogenese bevorderen16.
Het doel van TPS is om een aanvullende therapie te bieden die veilig is en kan leiden tot verbetering van de symptomen. Gestimuleerde gebieden kunnen de bilaterale frontale cortex, bilaterale laterale pariëtale cortex, uitgebreide precuneus cortex en de bilaterale temporale cortex omvatten. Het gebruikelijke behandelprotocol bestaat uit zes sessies met 6.000 pulsen gedurende 2 weken als eerste behandelingscyclus.
De procedure wordt als veilig beschouwd, aangezien bijwerkingen zijn gemeld in ongeveer 4% van de sessies die worden gekenmerkt door matige subjectieve ernst die van voorbijgaande aard is en zonder een duidelijk oorzakelijk verband met nadelige apparaatgerelateerde voorvallen (ADE's)5.
Hoewel deze eerste resultaten bemoedigend zijn, is het van cruciaal belang voor onderzoekers en clinici om te beoordelen of TPS geschikt is voor hun specifieke toepassingen. Factoren waarmee rekening moet worden gehouden, zijn onder meer het stadium van de ziekte van Alzheimer, de reactie van de patiënt op andere behandelingen en de beschikbaarheid van faciliteiten die TPS veilig kunnen toedienen onder deskundige begeleiding. Voor personen in de vroege tot matige stadia van de ziekte van Alzheimer kan TPS potentiële cognitieve voordelen bieden met minimale bijwerkingen, maar het wordt nog niet als een op zichzelf staande behandeling beschouwd. In plaats daarvan kan het een aanvulling zijn op bestaande therapieën zoals farmacologische interventies of cognitieve training. Resultaten van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken ontbreken tot op heden. TPS kan echter het potentieel hebben als aanvullende behandeling voor Alzheimerpatiënten onder gecontroleerd gebruik en wetenschappelijk onderzoek.
Protocol
De analyse van alle met TPS behandelde patiënten maakte deel uit van het lokale register dat was goedgekeurd door de ethische commissie van de regionale medische kamer (Ärztekammer Nordrhein, nr. 2021026). Bovendien ondertekenden alle patiënten een schriftelijke toestemming voor de behandeling. In totaal werden 11 patiënten behandeld met TPS (negen mannen, twee vrouwen, leeftijdscategorie 59-77 jaar, M = 69,82). Voorafgaand aan de behandeling ondergingen alle patiënten een gedetailleerd proces voor geïnformeerde toestemming, waarbij ze grondig werden geïnformeerd over de mogelijke voordelen en risico's van transcraniële pulsstimulatie (TPS) met het NEUROLITH-systeem.
1. Selectie en voorbereiding van de patiënt
- Voordat met deze stimulatie wordt begonnen, zijn patiëntselectie en geïnformeerde toestemming cruciaal. Gebruik de CE-markering voor de ziekte van Alzheimer. Bevestig de diagnose met behulp van CSF-biomarkers op basis van het klinisch syndroom van Alzheimer. Ziektebehandeling uitvoeren volgens nationale of internationale richtlijnen door een neuroloog of psychiater.
OPMERKING: TPS kan worden aangeboden als een add-on onder wetenschappelijke verkenning. Omdat TPS als aanvullende behandeling werd toegediend, gingen alle patiënten tijdens de behandeling door met hun reguliere medische behandelplannen. Sommige patiënten gebruikten antidementiemedicijnen en/of antipsychotica tijdens de TPS-sessies; Deze medicijnen maakten echter geen deel uit van het onderzoeksprotocol en werden niet gewijzigd of gestandaardiseerd als onderdeel van de interventie. - Gebruik de volgende uitsluitingscriteria voor TPS: Behandeling is gecontra-indiceerd met relevante intracerebrale pathologieën die geen verband houden met de ziekte van Alzheimer, waaronder vasculaire encefalopathie, trombose in het behandelingsgebied, Fazekas graad 3, tumoren, vasculaire misvormingen, metalen implantaten en cerebrale amyloïde angiopathie (CAA) zoals gedefinieerd door de Boston-criteria. Aanvullende contra-indicaties zijn een voorgeschiedenis van of lopende antilichaamtherapie, bloedstollingsstoornissen of orale antistolling, behandeling met corticosteroïden binnen zes weken voorafgaand aan de eerste toepassing, epilepsie (meerdere aanvallen of een enkele aanval met een aanvalsfocus), pacemakers die niet zijn goedgekeurd voor TPS-therapie, terugkerende syncope, ernstige affectieve gedragsstoornissen die het dagelijks leven beïnvloeden, zoals agressie of psychose, zwangerschap en medische aandoeningen die kunnen leiden tot niet-naleving van het protocol. Met betrekking tot diagnose- en exclusiecriteria, waaronder MRI, EEG, CSF-analyse, laboratoriumtests en gedetailleerde cognitieve en affectieve beoordelingen in het onderzoek.
2. Neuropsychologisch onderzoek
- Voer neuropsychologisch onderzoek uit vóór de eerste stimulatie (baseline) en na de laatste stimulatie (post-stimulatie). Voor dit onderzoek is gebruik gemaakt van de Alzheimer Disease Assessment Scale (ADAS).
- Voordat u met de ADAS begint, moet u de testomgeving voorbereiden om ervoor te zorgen dat deze rustig, comfortabel en vrij van afleiding is. Voer de beoordeling uit met een getrainde clinicus of neuropsycholoog, die een gestructureerd formaat volgt om specifieke cognitieve domeinen te evalueren.
- De ADAS bestaat uit twee hoofdcomponenten: de Cognitieve Subschaal (ADAS-Cog) en de Niet-Cognitieve Subschaal. Gebruik het ADAS-tandwiel, dat het meest wordt gebruikt, om geheugen, taal, oriëntatie en praxis te beoordelen door middel van een reeks taken, zoals hieronder beschreven.
- Woord terugroepen: Geef de patiënt een lijst met woorden en vraag om ze onmiddellijk en na vertraging terug te roepen.
- Objecten en vingers een naam geven: Laat de patiënt een reeks objecten zien en vraag om ze de juiste naam te geven.
- Volgende commando's: Vraag de patiënt om specifieke acties uit te voeren op basis van verbale instructies om het begrip en de praktijk te beoordelen.
- Visuo-constructie: Geef de patiënt de opdracht om geometrische figuren te kopiëren om visueel-ruimtelijke vaardigheden te evalueren.
- Ideationele praxis: Vraag de patiënt om het gebruik van gewone voorwerpen (bijv. een potlood of een kam) te demonstreren.
- Oriëntatie: Vraag de patiënt naar de huidige datum, dag van de week en locatie.
- Woordherkenning: Vraag de patiënt om eerder gepresenteerde woorden te herkennen uit een lijst met afleidende woorden.
- Taalvaardigheid: Evalueer de vloeiendheid en het begrip van de patiënt door middel van gestructureerde gesprekken en zinsconstructie.
- Gebruik de niet-cognitieve subschaal om gedragssymptomen zoals stemmingswisselingen, apathie of agitatie te beoordelen.
- Vraag voor consistentie de arts die de test uitvoert om zich strikt te houden aan de instructies in de ADAS-handleiding. Scoor elke taak op basis van prestaties, waarbij hogere scores duiden op een grotere beperking.
- Herhaal na de laatste stimulatiesessie de ADAS met behulp van een parallelle versie van de test om er zeker van te zijn dat de resultaten echte veranderingen in de cognitieve functie weerspiegelen in plaats van oefeneffecten.
3. Voorbereiding van het apparaat en de omgeving
- Zet het apparaat aan. Zoek de hoofdschakelaar aan de achterkant van het apparaat en zet deze aan.
- Druk op de standby-knop op het voorpaneel. Het duurt ongeveer 5 minuten voordat het apparaat is geïnitialiseerd.
- Plaats de patiënt. Zorg ervoor dat de patiënt comfortabel zit, met mogelijke neksteun. Laat de patiënt een herkenningsbril met detectielenzen dragen. Bevestig de bril aan het hoofd van de patiënt met tape of een riem om hem op zijn plaats te houden.
- Stel de camera in. Lijn de camera uit om ervoor te zorgen dat het hoofd van de patiënt volledig zichtbaar is binnen het frame. Deze camera is van cruciaal belang voor tracking en kalibratie.
4. Hoogspanningstest (dagelijks onderhoud)
- Voer de hoogspanningstest (HV-test) uit. Voer deze test eens in de 24 uur uit. Volg de instructies op het scherm om de test te voltooien door op de triggerknop op de hand-applicator te drukken.
5. Voorbereiding van het handstuk
- Bereid het handstuk voor door een druppel siliconenolie op het membraan van het handstuk aan te brengen.
- Bevestig het voorgevulde koppelingsmembraan (het afstandsstuk) aan het handstuk en zorg ervoor dat het veilig is voor optimale prestaties.
6. Kalibratie voor nieuwe patiënten
- Laad de MRI-gegevens van de patiënt. Zorg er voor nieuwe patiënten voor dat de vereiste MRI-scans (T1-gewogen beelden met hoge resolutie van het hoofd van voorhoofd tot rug, van oor tot oor) beschikbaar zijn.
- Plaats het externe opslagapparaat (USB of cd) met de MRI-gegevens in de USB-poort van het systeem.
- Maak een patiëntenprofiel aan. Selecteer Nieuwe patiënt in het systeem en voer de vereiste informatie in. Bij het aanmaken van een nieuw patiëntprofiel in het systeem wordt sommige informatie automatisch geïmporteerd uit de MRI-CD, terwijl andere gegevens handmatig moeten worden ingevoerd.
- Na het inbrengen van de cd in het systeem worden de volledige naam en geboortedatum van de patiënt automatisch opgehaald uit de metadata op de MRI-cd. Voer het behandelplan handmatig in het systeem in. Selecteer het vooraf geconfigureerde protocol voor de ziekte van Alzheimer (AD), dat al in het systeem is opgeslagen. Dit protocol omvat de volgende instellingen: een frequentie van 4 Hz, een energieniveau van 0,2 mJ/mm2 en 6.000 pulsen per sessie. Het protocol kan worden gebruikt zoals het is of worden aangepast op basis van de voorkeuren van de clinicus.
- Laad de MRI-gegevens en controleer de kwaliteit van de beelden. Om de kwaliteit van de MRI-gegevens te controleren, bladert u handmatig door de afzonderlijke segmenten van de MRI-beelden in het systeem. Zorg ervoor dat alle anatomische structuren scherp en goed gedefinieerd zijn en controleer op de afwezigheid van bewegingsartefacten of vervormingen. Controleer of de algehele resolutie van de T1-gewogen beelden voldoende is voor nauwkeurige neuronavigatie. Pas de afbeeldingsselecties indien nodig aan en ga verder met de kalibratie.
- Om de afbeeldingen te kalibreren, gebruikt u de kalibratiepen om een 3-punts kalibratie uit te voeren met behulp van de volgende paden.
Pad 1: Van het voorhoofd naar de achterkant van het hoofd.
Pad 2: Van het ene oor naar het andere.
Pad 3: Voer cirkelvormige of zigzaggende bewegingen uit over de bovenkant van het hoofd. - Zorg ervoor dat de detectielenzen tijdens de kalibratie altijd naar de camera gericht zijn.
- Controleer of het 3D-hoofdmodel op het scherm goed is uitgelijnd met het hoofd van de patiënt door het te draaien om contactpunten te controleren.
7. Instelling van de behandelingsregio (optioneel)
- Definieer behandelingsregio's op basis van de specifieke behoeften van de patiënt. Voor deze studie is het vooraf geconfigureerde protocol voor de ziekte van Alzheimer gebruikt, waaronder bilaterale frontale kwab, bilaterale pariëtale kwab en precuneus. Voeg bovendien aan het oorspronkelijke protocol bilaterale temporale cortex toe. Gebruik de MRI-beelden en specifieke anatomische oriëntatiepunten van de hersenen om de te stimuleren regio's te definiëren.
- Pas de grootte, vorm en het aantal behandelingsgebieden op het scherm aan. Om de ROI's aan te passen, wordt het proces volledig uitgevoerd met behulp van de bedieningselementen van het aanraakscherm.
- Begin met toegang tot de module Behandelplanning op de hoofdinterface van het systeem. Selecteer in deze module de optie ROI-aanpassing om het bewerken van behandelingsregio's mogelijk te maken. Eenmaal in de aanpassingsmodus geeft het systeem een standaard ROI weer op het scherm.
- Om de ROI over het gewenste anatomische gebied te plaatsen, zoals de frontale kwab, pariëtale kwab, precuneus of temporale cortex, gebruikt u de pijltoetsen op het aanraakscherm. De knoppen maken het mogelijk om de ROI stapsgewijs in alle richtingen te verplaatsen (omhoog, omlaag, links, rechts) voor een nauwkeurige uitlijning met het doelhersengebied.
- Nadat u de ROI hebt gepositioneerd, past u de afmetingen (grootte, diepte en vorm) aan met behulp van de speciale bedieningselementen op het scherm:
Diepte-aanpassing (knop A): Tik op de diepteknop en pas het penetratieniveau van de ROI aan de behandelingsvereisten aan.
Breedteaanpassing (knop B): Gebruik de knop voor breedteaanpassing om de horizontale grootte van de ROI te vergroten of te verkleinen.
Hoogteverstelling (knop C): Wijzig de verticale dimensie van de ROI door op de hoogteverstellingsknop te tikken. Sla de instellingen op zodra u klaar bent.
8. Uitvoeren van de behandeling
- Breng achtereenvolgens een ruime hoeveelheid ultrasone gel aan op de hoofdhuid van de patiënt voor een optimale energieoverdracht.
- Begin met de behandeling. Selecteer de behandelingsmodus op het apparaat en controleer of het voorgevulde membraan correct is bevestigd. De juiste bevestiging van het voorgevulde membraan wordt gecontroleerd door ervoor te zorgen dat het goed op zijn plaats op het handstuk klikt. Optioneel kan de patiënt tijdens de sessie gebruik maken van gehoorbescherming.
- Houd het handstuk loodrecht op de hoofdhuid van de patiënt en zorg ervoor dat het gelijkmatig over het oppervlak wordt bewogen. Figuur 2 illustreert de ideale uitlijning tussen de patiënt en de NEUROLITH tijdens TPS. Figuur 3 toont een voorbeeld van de interessegebieden (ROI) en de modellering van weefsel dat wordt gestimuleerd op de MRI van een patiënt. Figuur 4 toont een illustratie van het draagbare apparaat tijdens stimulatie.
- Bewaak de stimulatie. Behandel elke regio totdat de doelgebieden op het scherm groen worden, wat de juiste dekking aangeeft. Blijf het handstuk bewegen terwijl u de detectielenzen in het zicht van de camera houdt om een continue tracking te garanderen.
LET OP: Als de herkenningsbril tijdens de behandeling iets verschuift, kan de sessie doorgaan. Als de bril echter wordt verwijderd, is herkalibratie vereist. - Sluit de sessie af. Om de behandeling te beëindigen, drukt u op de stopknop op het apparaat. Het eindpunt van de sessie wordt bereikt bij het bereiken van 6000 pulsen.
9. Procedures na de behandeling
- Reinig de apparatuur. Reinig het handstuk en het afneembare membraan met goedgekeurde doekjes (vermijd reinigingsmiddelen op alcoholbasis).
- Patiëntenzorg: Reinig de hoofdhuid voorzichtig om eventuele resterende ultrasone gel te verwijderen. Droog indien nodig het haar van de patiënt af met een handdoek of föhn. Adviseer patiënten na de behandeling om de volgende 10-15 minuten in de buurt te blijven voor het geval ze vertraagde of milde bijwerkingen ervaren, zoals duizeligheid, hoofdpijn of ongemak op de hoofdhuid, hoewel actieve observatie niet vereist is. Moedig patiënten aan om gehydrateerd te blijven, omdat dit het algehele herstel en welzijn ondersteunt. Adviseer de patiënt om de rest van de dag intensieve fysieke activiteit te vermijden, vooral als hij zich vermoeid voelt of een licht ongemak ervaart na de sessie.
- Opslag van behandelgegevens: Sla alle behandelgegevens, inclusief gedefinieerde regio's, op en pas deze aan voor toekomstige sessies. Eventuele observaties tijdens de behandeling of feedback moeten worden gedocumenteerd.
Resultaten
Transcraniële pulsstimulatie verlichtte de symptomen van Alzheimerpatiënten, zoals blijkt uit ongecontroleerde pilotgegevens van 11 patiënten (negen mannen, twee vrouwen, leeftijdscategorie 59-77 jaar, M = 69,82) gepubliceerd door de werkgroep van deze tutorial1. Gestimuleerde gebieden waren onder meer de bilaterale frontale cortex, de bilaterale laterale pariëtale cortex en de verlengde precuneuscortex. De bilaterale temporale cortex werd aan het protocol toegevoegd. De behandeling werd toegediend in zes eerste sessies met 6.000 pulsen gedurende 2 weken als de eerste behandelingscyclus.
Het behandelprotocol tijdens de stimulatie omvatte 4 Hz, 0,20 mJ/mm2 en 6000 pulsen. Drie van de 11 patiënten (27%) meldden bijwerkingen in drie van de in totaal 75 sessies (4%). Deze omvatten kaakpijn (NRS 4/10), misselijkheid (NRS 7/10) en slaperigheid (NRS 10/10). Geen van deze duurde echter langer dan 24 uur en niet alle konden direct worden toegeschreven aan de stimulatie als adverse device events (ADE's).
Er werd een significant verschil waargenomen in de ADAS-totaalscore na stimulatie in vergelijking met de baseline, met een verbetering van 30,2 naar 25,8 (p = 0,01), en in de ADAS-Cog-score, die verbeterde van 25,8 naar 23,3 (p = 0,04; Figuur 5). Hoewel sommige patiënten slechts kleine verbeteringen vertoonden, was de beste verbetering bij een patiënt 40%, wat leidde tot een algehele verbetering van 15,76% in de ADAS-totaalscore en 8,65% in de ADAS Cog-score (Figuur 6). Bovendien werd een significant verschil in depressieve symptomen gedetecteerd in een zelfgerapporteerde subschaal van de ADAS-test. Een eenzijdige t-test toonde een significante vermindering van depressieve symptomen, zoals gemeten door een zelfgerapporteerde subschaal van de ADAS-test. Vóór stimulatie was het gemiddelde 0,7 (SD = 1,1) en na stimulatie daalde het tot 0,2 (SD = 0,4; t (8) = 1,859, p < 0,01).
Voor en na de behandelingsperiode van twee weken werd een subjectieve beoordelingsschaal ingevuld. Met deze schaal kunnen patiënten de ernst van hun symptomen en eventuele waargenomen bijwerkingen rapporteren op een numerieke beoordelingsschaal van 0 tot 10, waarbij hogere getallen een grotere symptoomintensiteit aangeven. De gemiddelde subjectieve verbetering van de ernst van de symptomen, zoals gemeten door de NRS, was van 5,7 tot 3,4 (p = 0,023).
Figuur 1: Schokgolf tijdens stimulatie. De grafiek illustreert de amplitude van een TPS aan de linkerkant van het beeld en vergelijkt deze met de amplitude van een echografie aan de rechterkant van het beeld. Tijdens TPS wordt een enkelvoudige drukpuls gegenereerd, gevolgd door een daaropvolgende afvlakking van de amplitude. Daarentegen wordt de amplitude van ultrageluid niet weer vlakker maar blijft deze behouden, wat resulteert in continue hoogfrequente oscillaties in de loop van de tijd. Dit cijfer is gewijzigd van9. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 2: MRI-navigatiesysteem. De afbeelding illustreert de ideale uitlijning tussen de patiënt en de NEUROLITH tijdens TPS. De 3D-camera maakt contact met de detectielenzen van de bril en die van het handstuk. Alleen als deze overdracht gegarandeerd is, wordt het handstuk in de juiste ruimtelijke positie herkend en is de visualisatie van de stimulatie op het scherm ongestoord. Dit cijfer is gewijzigd van9. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 3: Interessegebieden en gestimuleerde gebieden. De afbeelding toont een voorbeeld van de interessegebieden (ROI) en de modellering van weefsel dat wordt gestimuleerd op de MRI van een patiënt. De kleuren differentiëren verder het aantal pulsen dat wordt toegepast in de respectieve gebieden van de precuneus, evenals in de frontale en pariëtale regio's. De groene kleur wordt gevolgd door turkoois, blauw en violet. Violet duidt op overmatige intensiteit en moet worden vermeden. Gestimuleerde gebieden worden gevisualiseerd als gesimuleerde gegevens van het navigatiesysteem als voornamelijk bereikte gebieden, maar dit wordt niet gemeten als echte toegepaste hersenactivering. Aanvullende temporele stimulatie wordt toegevoegd in het Kempen-protocol, hoewel dit niet vooraf is gedefinieerd als ROI. Links: axiaal aanzicht, midden: sagittaal aanzicht, rechts: coronaal aanzicht. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Afbeelding 4: Handheld-apparaat. Deze afbeelding illustreert het draagbare apparaat dat tijdens de stimulatie wordt gebruikt. Kritieke voorbereidende stappen zijn onder meer het aanbrengen van een voldoende hoeveelheid ultrasone gel op de hoofdhuid van de patiënt om een optimale energieoverdracht te garanderen en het controleren of het voorgevulde membraan stevig en correct is bevestigd. Tijdens de behandeling wordt het handstuk loodrecht op de hoofdhuid gehouden en gelijkmatig over het oppervlak bewogen om een consistente stimulatie te behouden. Dit cijfer is gewijzigd van9. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 5: Alzheimer's Disease Assessment Scale (ADAS) vóór de eerste stimulatie. Gemiddelde van de score van de patiëntengroep op de Alzheimer's Disease Assessment Scale (ADAS) vóór de eerste stimulatie (donkerblauw) en na de laatste stimulatie (lichtblauw). Een lagere score duidt op betere prestaties. De boxplot toont de verdeling van de gegevens van de patiënten. (A) ADAS totaalscore. De lijn geeft de mediaan van de groep weer (baseline = 24,5, post-stimulatie = 22,5), en het kruis geeft de gemiddelde scores weer (M baseline = 30,2 (SD 11,55), M post-stimulatie = 25,8 (SD 10,71), *p = 0,01). (B) ADAS-tandrader. De lijn geeft de mediaan van de groep weer (baseline = 22,5, post-stimulatie = 21), en het kruis geeft de gemiddelde scores weer (M baseline = 25,8 (SD 10,77), M post-stimulatie = 23,3 (SD 10,27), *p = 0,04). Dit cijfer is gewijzigd van5. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 6: Individuele testresultaten van de patiënten met ADAS. Individuele testresultaten van de patiënten in de Alzheimer's Disease Assessment Scale (ADAS) vóór de eerste stimulatie (baseline) en na de laatste stimulatie (post-stimulatie). Een lagere score duidt op betere prestaties. Elke lijn vertegenwoordigt één patiënt. (A) Individuele scores van elke patiënt in de ADAS-totaalscore. De beste verbetering was 15 punten (ID 3). (B) Individuele scores van elke patiënt in de subschaal ADAS-tandradscore. De beste verbetering was 14 punten (ID 3 en ID 4). Dit cijfer is gewijzigd van5. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Discussie
Over het algemeen is TPS een mogelijke behandeling voor de ziekte van Alzheimer. Vanuit praktisch oogpunt is het stimulatieproces ontworpen om gebruiksvriendelijk te zijn voor de operator. De mogelijkheid om aan het begin van de procedure interessegebieden te definiëren, samen met de visualisatie van het aantal pulsen dat tijdens de behandeling wordt toegepast door middel van kleurgecodeerde markeringen, vereenvoudigt de bediening van de gebruikersinterface aanzienlijk. De instelling van de interessegebieden kan ook vrij worden gekozen en indien nodig worden aangepast. Gestimuleerde gebieden worden duidelijk gevisualiseerd als gesimuleerde gegevens, hoewel verdere ontwikkeling door de fabrikant nodig is om diepere gebieden weer te geven die door het apparaat worden beïnvloed op lagere energieniveaus.
Kritieke stappen in het TPS-protocol zijn onder meer de nauwkeurige plaatsing van het stimulatieapparaat over de beoogde hersengebieden, het zorgen voor de juiste intensiteit en frequentie van pulsgolven en het zorgvuldig monitoren van de reacties van de patiënt. Het oplossen van problemen kan bestaan uit het zorgen voor een optimaal contact tussen het handstuk en de hoofdhuid om energieverlies of suboptimale stimulatie te voorkomen. Als ongemak of bijwerkingen worden waargenomen, kunnen intensiteitsaanpassingen of herpositionering nodig zijn.
Gepubliceerde ongecontroleerde gegevens hebben klinische cognitieve verbeteringen aangetoond 5,3, evenals een verhoogde corticale dikte in verschillende hersengebieden10 en veranderingen in de MR-netwerkconnectiviteit11. Er zijn ook verbeteringen in de stemming gemeld 5,4. In vergelijking met andere niet-invasieve hersenstimulatiemethoden biedt TPS verschillende duidelijke voordelen. Ten eerste combineert het mechanische schokgolven met nauwkeurige neuronavigatie, waardoor gerichte toepassing op aangetaste hersengebieden mogelijk is. In tegenstelling tot TMS, dat meestal alleen oppervlakkige corticale lagen stimuleert, maakt de penetratiediepte van TPS het bijzonder geschikt voor de behandeling van neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer, waarbij diepere hersenstructuren betrokken zijn. Bovendien lijkt TPS een gunstig veiligheidsprofiel te hebben, met minimale en voorbijgaande bijwerkingen die in slechts 4% van de behandelingssessies worden gemeld, wat aangeeft dat het een meer verdraagbare optie kan zijn voor patiënten met matige tot ernstige AD5.
Om de werkingsmechanismen grondig te onderzoeken en een gedetailleerde analyse uit te voeren van mogelijke risicofactoren die verband houden met TPS-therapie, zijn aanvullende fundamentele studies vereist.
In een recente studie die door deze onderzoeksgroep is gepubliceerd, werd de activiteit van het hersennetwerk bij Alzheimerpatiënten onderzocht voor en na transcraniële pulsstimulatie (TPS)17. De resultaten geven aan dat TPS hersenoscillaties en connectiviteit kan moduleren, waardoor de cognitieve functie bij de ziekte van Alzheimer mogelijk wordt verbeterd. Een van de voorgestelde mechanismen is dat de verhoogde gamma-oscillaties na TPS de glymfatische klaring in de hersenen kunnen vergemakkelijken. Dit mogelijke effect op de glymfatische klaring moet in toekomstige studies verder worden onderzocht. Bovendien zijn verdere mechanistische studies nodig om te verduidelijken hoe TPS de fysiologie van het hersennetwerk beïnvloedt en of de neuroprotectieve effecten de progressie van de ziekte van Alzheimer kunnen vertragen of stoppen.
Preklinische dierstudies die de effecten van TPS op zowel gezonde als zieke hersenen onderzoeken, zijn cruciaal om een beter begrip te krijgen van de onderliggende mechanismen. Het is belangrijk op te merken dat verschillende NiBS-technieken via verschillende mechanismen werken1. Daarom is het essentieel om te onderzoeken of en hoe de beschreven effecten van ultrasone therapie18 en shockwavetherapie6 op weefsel een rol spelen bij TPS-therapie. De eerste beschreef de mogelijke invloed van TPS op mechanotransductieprocessen, evenals het potentieel om vasculaire, cellulaire en moleculaire veranderingen te induceren, die grondig moeten worden onderzocht. Bovendien vormt de modulatie van neuro-inflammatoire processen, met bijzondere nadruk op de dynamiek van de bloed-hersenbarrière, een intrigerend gebied voor toekomstig onderzoek. Inzicht in deze effecten kan waardevolle inzichten opleveren in de onderliggende mechanismen en helpen bij het optimaliseren van TPS voor therapeutische toepassingen. Verder draagt dit bij aan het onderzoeken van de mogelijke toepassing van TPS-behandeling bij de behandeling van andere neurodegeneratieve ziekten.
TPS is veelbelovend als therapeutische benadering; Er moeten echter verschillende beperkingen worden aangepakt. Gecontroleerde klinische onderzoeken met placebogroepen zijn essentieel om de specifieke effecten van TPS nauwkeurig af te bakenen. Een belangrijke uitdaging is de hoge interindividuele variabiliteit in respons op stimulatie, die kan worden beïnvloed door factoren zoals het stadium van de ziekte van Alzheimer (AD) en de aanwezigheid van comorbiditeiten4. Bovendien blijft het optimale protocol voor langdurige behandeling ongedefinieerd. De huidige benaderingen omvatten maandelijkse enkele boostersessies of het herhalen van een behandelingscyclus van 12 sessies binnen een jaar, maar bewijs dat de superioriteit van de ene benadering ten opzichte van de andere ondersteunt, ontbreekt. Toekomstig klinisch onderzoek moet prioriteit geven aan het identificeren van optimale stimulatieparameters, het evalueren van hoe patiëntspecifieke factoren (bijv. stadium van AD) de therapeutische resultaten beïnvloeden en het onderzoeken van de langetermijneffecten en duurzaamheid van TPS-therapie.
Openbaarmakingen
Auteur Lars Wojtecki heeft eerder financieringssubsidies en institutionele steun ontvangen van de Duitse Onderzoeksstichting, Hilde-Ulrichs-Stiftung für Parkinsonforschung, en het ParkinsonFonds Duitsland, BMBF/ERA-NETNEURON, DFG Forschergruppe (FOR1328), Deutsche Parkinson Vereinigung (DPV), Forschungskommission, Medizinische Fakultät, HHU Düsseldorf, UCB; Medtronic, UCB, Teva, Allergan, Merz, Abbvie, Roche, Bial, Merck, Novartis, Desitin, Spectrum. Auteur Lars Wojtecki bezat aandelen in het bedrijf BioNTech SE. Auteur Lars Wojtecki is adviseur van de volgende bedrijven: TEVA, UCB Schwarz, Desitin, Medtronic, Abbott/Abbvie, MEDA, Boehringer I, Storz Medical, Kyowa Kirin, Guidepoint, Merck, Merz, Synergia, BIAL, Zambon, Sapio Life, STADA, Inomed en Vertanical. Auteur Celine Cont is een consultant bij Storz Medical. De overige auteurs verklaren dat het onderzoek is uitgevoerd zonder enige commerciële of financiële relaties die kunnen worden opgevat als een potentieel belangenconflict.
Dankbetuigingen
We danken de patiënten voor hun volgzaamheid en deelname. De technische assistentie en gegevensverzameling werd verzekerd met de hulp van Veronika Hirsch en Michaela Wessler (medisch technische assistenten).
Materialen
| Naam | Bedrijf | Catalogusnummer | Opmerkingen |
|---|---|---|---|
| Desinfecterende doekjes: mikrozid universele doekjes | schülke | GTIN: 4032651957774 | Wordt gebruikt om het handapparaat na elke sessie te reinigen om hygiëne te garanderen |
| Droge handdoeken: Wisch-/Pflegetuch Kolibri | IGEFA Handelsgesellschaft mbH & Co. KG | PZN: 10417600 | Wordt gebruikt om de huid van de patiënt te drogen nadat het ultrasone gel is schoongemaakt |
| Handapparaat | Storz Medical | HW 030816.01 (114) | Wordt gebruikt om het apparaat tijdens de behandeling vast te houden |
| NEUROLITH | Storz Medical | SN: 19880_0015 | Het NEUROLITH-systeem met TPS is een CE-gecertificeerd apparaat |
| Patiëntenstoel | Instelbare stoel voor optimale patiëntenpositionering tijdens de behandeling | ||
| Siliconenolie | Storz Medical | 13330 | Wordt aangebracht op de membraan van het handapparaat voordat de voorgevulde koppelmembraan (de afstandsstukken) aan het handapparaat wordt bevestigd |
| Sonosid echografiegel | Asid Bonz GmbH | PZN: 5362311 | Wordt op de hoofdhuid aangebracht om een optimale transmissie van akoestische pulsen door de schedel te garanderen |
| Washandschoenen: Esemtan washandschoenen | schülke | GTIN: 4032651297016 | Voor het verwijderen van het echografiegel van de patiënt na de behandeling |
Referenties
- Koch, G., et al. The emerging field of non-invasive brain stimulation in Alzheimer's disease. Brain. Epub ahead of print. , (2024).
- Menardi, A., et al. Toward noninvasive brain stimulation 2.0 in Alzheimer's disease. Ageing Res Rev. 75, 101555(2022).
- Beisteiner, R., et al. Transcranial pulse stimulation with ultrasound in Alzheimer's disease-a new navigated focal brain therapy. Adv Sci. 7 (3), 1902583(2019).
- Matt, E., Dörl, G., Beisteiner, R. Transcranial pulse stimulation (TPS) improves depression in AD patients on state-of-the-art treatment. Alzheimer's Dement. 8 (1), e12245(2022).
- Cont, C., et al. Retrospective real-world pilot data on transcranial pulse stimulation in mild to severe Alzheimer's patients. Front Neurol. 13, 948204(2022).
- Guo, J., Hai, H., Ma, Y. Application of extracorporeal shock wave therapy in nervous system diseases: A review. Front Neurol. 13, 963849(2022).
- Khanna, A., Nelmes, R. T., Gougoulias, N., Maffulli, N., Gray, J. The effects of LIPUS on soft-tissue healing: a review of literature. Br Med Bull. 89, 169-182 (2009).
- Chen, X., You, J., Ma, H., Zhou, M., Huang, C. Transcranial pulse stimulation in Alzheimer's disease. CNS Neurosci Ther. 30 (2), e14372(2024).
- Website of Manufacturer. , Available from: https://www.storzmedical.com/en/physics-and-technology (2025).
- Popescu, T., Pernet, C., Beisteiner, R. Transcranial ultrasound pulse stimulation reduces cortical atrophy in Alzheimer's patients: a follow-up study. Alzheimer's Dement. 7 (1), e12121(2021).
- Dörl, G., Matt, E., Beisteiner, R. Functional specificity of TPS brain stimulation effects in patients with Alzheimer's disease: A follow-up fMRI analysis. Neurol Ther. 11 (3), 1391-1398 (2022).
- d'Agostino, M. C., Craig, K., Tibalt, E., Respizzi, S. Shock wave as biological therapeutic tool: From mechanical stimulation to recovery and healing, through mechanotransduction. Int J Surg. 24, 147-153 (2015).
- Yahata, K., et al. Low-energy extracorporeal shock wave therapy for promotion of vascular endothelial growth factor expression and angiogenesis and improvement of locomotor and sensory functions after spinal cord injury. J Neurosurg. 25 (6), 745-755 (2016).
- Hatanaka, K., et al. Molecular mechanisms of the angiogenic effects of low-energy shock wave therapy: roles of mechanotransduction. Am J Physiol. 311 (3), C378-C385 (2016).
- Mariotto, S., et al. Extracorporeal shock waves: from lithotripsy to anti-inflammatory action by NO production. Nitric oxide. 12 (2), 89-96 (2005).
- Flournoy, J., Ashkanani, S., Chen, Y. Mechanical regulation of signal transduction in angiogenesis. Front Cell Dev Biol. 10, 933474(2022).
- Wojtecki, L., Cont, C., Stute, N., Galli, A., Schulte, C., Trenado, C. Electrical brain networks before and after transcranial pulsed shockwave stimulation in Alzheimer's patients. Geroscience. Epub ahead of print. , (2024).
- Sarica, C., et al. Human studies of transcranial ultrasound neuromodulation: A systematic review of effectiveness and safety. Brain Stimul. 15 (3), 737-746 (2022).
Herprints en machtigingen
