Nomogram met concurrerend risico voor het voorspellen van kankerspecifieke overleving bij patiënten met meerdere primaire colorectale kanker na een operatie

Samenvatting

Uit de studie bleek dat mannelijk geslacht, slechte tumorgraad en gevorderd stadium van tumorkliermetastase geassocieerd waren met slechtere kankerspecifieke overleving (CSS) bij patiënten met meerdere primaire colorectale kanker (MPCC) na een operatie. We ontwikkelden een nomogram om de CSS van MPCC-patiënten te voorspellen en bij te dragen aan de besluitvorming over klinische behandelingen.

Samenvatting

Kankerspecifieke overleving (CSS) bij patiënten met meerdere primaire colorectale kanker (MPCC) wordt competitief beïnvloed door overlijden door andere oorzaken. Deze studie had tot doel CSS en bijbehorende risicofactoren te onderzoeken door middel van concurrerende risicoanalyse bij MPCC-patiënten. De gegevens van dit onderzoek zijn afkomstig uit de SEER-database. Met behulp van univariabele en multivariabele analyse van het competitieve risicomodel om de impact van competitieve evenementen te verzwakken, onderzoekt het de risicofactoren van CSS en ontwikkelt het een nomogrammodel. Vervolgens worden de prestaties van het model geverifieerd aan de hand van de ROC-curve, kalibratiecurve en DCA. De studie omvat in totaal 8931 patiënten, waarvan 6255 in het trainingscohort en 2676 in het validatiecohort. Univariabele en multivariabele analyses toonden aan dat geslacht, tumorkliermetastase (TNM) stadium en tumorgraad onafhankelijke risicofactoren zijn voor kankerspecifieke overleving bij MPCC-patiënten. Op basis van de risicofactoren ontwikkelden we een diagrammodel om CSS te voorspellen. ROC-curve, kalibratiecurve en DCA laten ook goede resultaten zien. Concluderend wordt een nomogram ontwikkeld dat dient als een waardevol hulpmiddel voor het voorspellen van CSS bij MPCC-patiënten, waardoor clinici cruciale inzichten krijgen voor gepersonaliseerde behandelplanning.

Inleiding

Colorectale kanker, als een van de meest voorkomende tumoren van het spijsverteringsstelsel ter wereld, heeft de afgelopen decennia een voortdurende toename van de incidentie gezien. De aanhoudend hoge incidentie- en sterftecijfers hebben veel aandacht getrokken. Volgens de laatste statistieken staat colorectale kanker op de derde plaats van de meest voorkomende kwaadaardige tumoren wereldwijd, met een sterftecijfer op de tweede plaats wereldwijd¹. Meervoudige primaire colorectale kanker (MPCC) is een speciaal subtype van colorectale kanker dat de afgelopen jaren steeds meer aandacht heeft gekregen van onderzoekers. Het wordt gedefinieerd als de diagnose van twee of meer onafhankelijke colorectale kankerlaesies bij dezelfde patiënt, met een afstand van meer dan 5 cm tussen de randen van de laesies. Bij MPCC, wanneer meerdere tumoren gelijktijdig of binnen minder dan 6 maanden worden gediagnosticeerd, wordt dit gedefinieerd als synchrone colorectale kanker (SCRC), terwijl als het interval tussen diagnoses groter is dan 6 maanden, het wordt gedefinieerd als metachrone colorectale kanker (MCRC)2,3,4,5.

Het aandeel MPCC in alle colorectale kankers is relatief laag en rapporten over de incidentie variëren tussen verschillende regio's en onderzoeken. Recente studies hebben gemeld dat MPCC verantwoordelijk is voor tussen de 2% en 10% van de colorectale kankers 2,3,4,5. Vergeleken met solitaire colorectale kanker heeft MPCC een slechtere prognose ^3,6. Momenteel is de klinische beoordeling van de MPCC-prognose voornamelijk gebaseerd op het stadiëringssysteem voor tumorlymfekliermetastase (TNM) van het Amerikaanse Joint Committee of Cancer, dat het meest gevorderde stadium van meerdere laesies gebruikt als het werkelijke stadium van MPCC. Het is echter onvoldoende om prognosevoorspellingen uitsluitend te baseren op TNM-stadiëring. Er is nog steeds een gebrek aan een effectief hulpmiddel om de prognose van MPCC na de operatie te voorspellen. In het huidige tijdperk van precisiegeneeskunde worden klinische voorspellingsmodellen voor het kwantificeren van risico's veel gebruikt bij de klinische besluitvorming en de beoordeling van de prognose^{van patiënten 7,8}. In de afgelopen jaren zijn nomogrammen op basis van onafhankelijke prognostische risicofactoren algemeen aanvaard voor het voorspellen van tumorprognose⁹. Nomogrammen kunnen complexe statistische modellen visualiseren, waardoor ze gemakkelijker kunnen worden toegepast in klinische omgevingen. Bij de beoordeling van de tumorprognose zijn totale overleving (OS) en kankerspecifieke overleving (CSS) veelgebruikte uitkomstindicatoren⁹. OS verwijst naar de tijd vanaf de bevestiging van een kanker bij een patiënt tot overlijden door welke oorzaak dan ook. CSS verwijst naar de tijd vanaf de diagnose van een tumor tot de dood die specifiek door de kanker wordt veroorzaakt, en biedt een nauwkeurigere weerspiegeling van het risico op overlijden als gevolg van de kanker. Wanneer CSS wordt gebruikt als uitkomstindicator, kunnen sterfgevallen als gevolg van andere factoren de kans op kankerspecifieke mortaliteit beïnvloeden, waardoor een concurrerende risicorelatie tussen de twee gebeurtenissen wordt geïntroduceerd^10,11. Daarom moeten studies naar tumorspecifieke overleving concurrerende risicomodellen gebruiken om de impact van concurrerende gebeurtenissen te elimineren. Eerdere studies hebben modellen geconstrueerd om de prognose van MPCC te voorspellen, maar deze zijn beperkt tot synchrone colorectale kanker en hebben geen gebruik gemaakt van concurrerende risicomodellen om rekening te houden met de impact van concurrerende gebeurtenissen op CSS 12,13,14.

In deze studie onderzochten we de concurrerende onafhankelijke risicofactoren die van invloed zijn op kankerspecifieke overleving voor MPCC na een operatie. De grondgedachte voor het gebruik van een concurrerend risicomodel komt voort uit het vermogen om rekening te houden met de mogelijkheid dat patiënten kunnen overlijden aan andere oorzaken dan kanker, wat van cruciaal belang is voor het verkrijgen van onbevooroordeelde overlevingsschattingen^15,16. Traditionele overlevingsanalysetechnieken, zoals het Cox-model, kunnen de overlevingskansen overschatten in aanwezigheid van concurrerende gebeurtenissen, waardoor het gebruik van concurrerende risicomodellen in deze scenario's geschikter wordt¹⁷.

Op basis van de geïdentificeerde onafhankelijke risicofactoren hebben we een nomogram gemaakt om de overlevingskans te voorspellen en de prestaties ervan gevalideerd. Nomogrammen hebben aan populariteit gewonnen in klinische omgevingen omdat ze een gebruiksvriendelijke grafische weergave bieden van complexe statistische modellen, waardoor clinici eenvoudig geïndividualiseerde risicoscores kunnen berekenen^18,19. In tegenstelling tot andere voorspellende hulpmiddelen, bevatten nomogrammen meerdere risicofactoren en bieden ze nauwkeurigere, gepersonaliseerde prognoseschattingen. Deze aanpak is in toenemende mate gevalideerd voor verschillende vormen van kanker, waarbij superieure prestaties worden aangetoond ten opzichte van traditionele stadiëringssystemen 20,21,22. Onze tool is bedoeld om clinici te helpen bij het maken van gepersonaliseerde en nauwkeurigere prognoseschattingen tijdens diagnose en behandeling, waardoor de besluitvorming bij de behandeling van MPCC wordt verbeterd.

Protocol

Dit onderzoek omvat twee stappen. Eerst werden klinische en overlevingsgegevens van MPCC verkregen uit de SEER-database. Vervolgens werd de R-software (versie 4.3.3) gebruikt om een concurrerend risicomodel te analyseren en te construeren. Het workflowdiagram van het onderzoek wordt weergegeven in figuur 1. Deze studie vereist geen ethische goedkeuring en toestemming om deel te nemen. De gegevens die in dit onderzoek zijn gebruikt, zijn afkomstig uit databases.

1. Gegevensverzameling

1. Download de SEER. Stat 8.4.3-software van de SEER-databasewebsite (http://seer.cancer.gov/about/overview.html). Registreer en log in op SEER. Stat 8.4.3 om relevante patiëntgegevens te verkrijgen.
2. Na het inloggen op SEER. Stat 8.4.3, klik op Case Listing Session > Data en selecteer de Incidence SEER Research Data, 17 Registries, Nov 2022 Sub (2000-2020) database.
3. Klik op Selectie > Bewerken en kies {Ras, Geslacht, Jaar Dx. Jaar van diagnose} = '2004', '2005', '2006', '2007', '2008', '2009', '2010', '2011', '2012', '2013', '2014', '2015' EN {Site en morfologie. Site hercoderen ICD-O-3/WHO 2008} = 'Dikke darm en rectum' EN {Site en morfologie. Diagnostische bevestiging} = 'Positieve histologie' EN {Meerdere primaire velden. Volgnummer}! = 'Slechts één primair'.
4. Klik op OK en sla de selectie op. Klik op Tabel en selecteer in de interface Beschikbare variabelen Leeftijdshercodering met alleenstaande leeftijden en 85+, Geslacht, Site hercodering ICD-O-3/WHO 2008, CS-tumorgrootte, Graad hercodering (tot en met 2017), Afgeleide AJCC T, 6e druk (2004-2015), Afgeleide AJCC N, 6e druk (2004-2015), Afgeleide AJCC M, 6e druk (2004-2015), Straling hercoderen, Chemotherapie hercoderen (ja, nee/unk), SEER oorzaakspecifieke overlijdensclassificatie, Zie andere doodsoorzakenclassificatie, Overlevingsmaanden, Patiënt-ID, RX Summ-Surg Prim Site (1998+) en klik op Kolom.
5. Klik op Uitvoer, geef de gegevens een naam en klik op Uitvoeren om de gegevens uit te voeren en op te slaan.
6. De SEER-database geeft niet direct informatie over de vraag of een patiënt MPCC heeft. Nadat u de gegevensdownload hebt voltooid zoals hierboven beschreven, gebruikt u de patiënt-ID om patiënten met MPCC uit te filteren, dat wil zeggen patiënten bij wie twee of meer voorvallen zijn vastgesteld. Bereken na het identificeren van MPCC-patiënten het interval tussen tumordiagnoses op basis van hun overlevingstijden. Gebruik 6 maanden als grenswaarde en classificeer patiënten in SMPCC en MMPCC.
7. Categoriseer op basis van hun leeftijd op het moment van de eerste diagnose de leeftijd van patiënten als = 65 jaar en> 65 jaar. Voor tumorgraad komt graad I overeen met goede differentiatie, graad II komt overeen met matige differentiatie, graad III komt overeen met lage differentiatie en graad IV komt overeen met ongedifferentiatie. Classificeer de tumorlocatie op basis van de verdeling van meerdere tumoren als rechter dikke darm, linker colorectum en volledig colorectum.
   1. Er zijn duidelijke verschillen in embryonale ontwikkeling en biologische kenmerken tussen het proximale en distale colorectum, verdeel de tumorlocatie op basis van de miltbuiging²³. De rechter dikke darm wordt gedefinieerd als proximaal van de miltbuiging, inclusief de blindedarm, de stijgende dikke darm, de leverbuiging en de transversale dikke darm, terwijl het linker colorectum de miltbuiging, de dalende dikke darm, de sigmoïde dikke darm, de rectosigmoïde overgang en het rectum omvat. Als de tumoren van een patiënt zich volledig in de rechter dikke darm bevinden, definieer dan de tumorlocatie als rechter dikke darm; Als alle tumoren zich in het linker colorectum bevinden, definieert u de locatie als linker colorectum; Als er tumoren zijn in zowel de rechter dikke darm als het linker colorectum, definieer dan de locatie als het hele colorectum.
8. Bepaal de tumorgrootte door de grootste tumordiameter te selecteren tussen meerdere tumoren bij dezelfde patiënt. Categoriseer op basis van de tumordiameter de grootte als = 5 cm of >5 cm. In totaal werden 8.931 patiënten in het onderzoek opgenomen. Als u een trainingscohort en een validatiecohort wilt maken, verdeelt u alle cases willekeurig in een verhouding van 7:3.

2. Modelbouw

1. Download RStudio (2023.12.1+402) en R-software (4.3.3). Open RStudio om de R-software uit te voeren. Klik op Nieuw bestand en selecteer R Script om een nieuwe R-programmeerinterface te maken. Voer de relevante code in de code-editor in en klik op Uitvoeren om de code uit te voeren.
   OPMERKING: De R-taal en zijn functies bieden een breed scala aan parameters. Het toevoegen of wijzigen van deze parameters kan de gegevensanalyse en visualisatie verbeteren.
2. Gebruik de volgende code om univariate analyse uit te voeren en de CIF-curve uit te zetten.
   Bibliotheek(tidycmprsk)
   Bibliotheek(gtsummary)
   Bibliotheek(ggsurvfit)
   Bibliotheek (ggprism)
   gegevens <-read.csv('data.csv')"
   data$status<-factor(data$status, levels=c(0,1,2),labels=c("0","CSS","OCS"))
   CIF <- tidycmprsk::cuminc(Surv(tijd, status) ~ Geslacht, gegevens = gegevens)
   ggcuminc(CIF,outcome= c("CSS", "OCS"),size=1.5)
   waarbij data.csv gegevens zijn die zijn verkregen uit de SEER-database.
3. Nadat u de bovenstaande code hebt uitgevoerd, klikt u op Exporteren, klikt u vervolgens op Opslaan als afbeelding en klikt u ten slotte op Opslaan om de afbeelding op te slaan. De methode voor het opslaan van volgende afbeeldingen is hetzelfde als in deze stap. Vervang geslacht in de bovenstaande code één voor één door andere factoren om een univariate analyse voor alle factoren uit te voeren.
4. Gebruik de volgende code om BSR- en multivariate analyse en visualisatie uit te voeren.
   Bibliotheek(sprongen)
   bibliotheek(riskRegression)
   Bibliotheek (Prodlim)
   Bibliotheek (bosperceel)
   sprongen<-regsubsets(status==0~Geslacht+Grootte+Graad+T+N+M,gegevens = gegevens)
   plot(sprongen,schaal="adjr2")
   multi <- FGR(Hist(tijd;status)~Geslacht + T + N + M +Graad+ Grootte,oorzaak=1;data=data)
   Samenvatting(Multi)
   Multi <- read.csv("multi.csv", header = T)
   forestplot(labeltext=as.matrix(Multi [,1:4]), mean= Multi $HR_mean, ower= Multi $HR_1, upper= Multi $HR_2)
   waarbij de gegevens in multi.csv afkomstig zijn van de resultaten van de vorige code.
5. Volg stap 2.3. om de afbeelding op te slaan.
6. Gebruik de volgende code om het nomogram, de ROC-curve, de kalibratiecurve en de DCA-curve uit te zetten.
   bibliotheek(QHScrnomo)
   Bibliotheek (RMS)
   bibliotheek(riskRegression)
   Bibliotheek (Prodlim)
   Gegevens <- read.csv ("data.csv")
   d <- datadist(data)
   Opties(datadist = "d")
   e <-cph(Surv(tijd,status==1)~Geslacht + T + N + M +Graad,data = data,
   x=T, y=T, surv=T,time.inc=60)
   nomo <- crr.fit(e,failcode=1,cencode = 0)
   nomogram.crr(fit =nomo, lp = F, xfrac = 0,5, fun.at =seq(from=0, to=1, by= 0,1) , failtime =c(12,36,60),funlabel = c("1-jaars CSS cumulatieve incidentie", "3-jaars CSS cumulatieve incidentie","5-jaars CSS cumulatieve incidentie"))
   set.zaad(123)
   data$pro <- tenf.crr(m3;tijd = 60)
   groupci(x=data$pro, ftime = data$time, fstatus = data$status, failcode = 1, cencode = 0, ci = TRUE)
   f <- CSC(Hist(tijd;status)~Geslacht + T + N + M +Graad,data = data)
   x <- Score(list(model1=f), Hist(time,status)~1, data=data, cause=1, times=c(12,36,60), se.fit=1L, plots="roc", metrics="auc")
   g <- as.data.frame(x$AUC$score)
   h <- g[g$times %in% c(12,36,60),]
   Col = C ("donkercyaan","Tomaat","Paars")
   plotROC(x, xlab="1-Specificiteit", ylab="Gevoeligheid",col=col[1], cex=1.5, legend="", auc.in.legend = F, keer = 12)
   plotROC(x,col=kol[2],legenda = '', cex=1,5;keer =36,auc.in.legend = F,toevoegen=T)
   plotROC(x,col=kol[3], keer =60, optellen=T, cex=1,5, legenda = '',auc.in.legend = F)
   leg <- paste0(c("1-jaar: ","3-jaar: ","5-jaar: "),substr(a$AUC,1,5))
7. Volg stap 2.3. om de afbeelding op te slaan.
8. Gebruik het ggscidca-pakket om de DCA-curve uit te zetten.
   Bibliotheek (GGSCIDCA)
   df_surv<-read.csv("data.csv",header = T)
   cox_model <- stuurman(Surv(tijd,status==1)~Geslacht + T + N+ M +Graad, data = df_surv)
   cox_model1<-newcrr(cox_model)
   scidca(cox_model1, newdata= df_surv,threshold.line = T,threshold.text = T)
   waarbij data.csv gegevens zijn die zijn verkregen uit de SEER-database.
9. Volg stap 2.3. om de afbeelding op te slaan.

Resultaten

Patiënt kenmerken
In totaal werden 8.931 patiënten in het onderzoek opgenomen. In termen van geslachtsverdeling was er een hoger percentage mannelijke patiënten (56%) in vergelijking met vrouwelijke patiënten (44%). Wat de verdeling van de tumorlocatie betreft, waren de meeste tumoren verdeeld over het totale colorectum, terwijl de minste tumoren zich in de rechter dikke darm bevonden (21%). In termen van tumorgraad was de meest voorkomende graad graad II, met 6.251 patiënten, goed voor 70% van het totaal; dit werd gevolgd door graad III, met 2.026 patiënten (23%). De klassen I en IV hadden respectievelijk 355 en 299 patiënten, goed voor 4% en 3,3% van het totaal. In termen van tumorinvasie kwamen T3- en T4-stadia het meest voor. Meer dan de helft van de patiënten had geen lymfekliermetastase, terwijl 17% van de patiënten metastasen op afstand ervoer. Bestralingstherapie werd ontvangen door 1.446 patiënten (16%) en chemotherapie werd toegediend aan 3.843 patiënten (43%). SCRC kwam vaker voor, met 5.327 patiënten die 60% van het totaal uitmaakten; Er waren 3.604 patiënten met metachrone colorectale kanker, goed voor 40%. De patiënten werden willekeurig verdeeld in trainings- en validatiesets in een verhouding van 7:3. Er waren geen statistisch significante verschillen in basislijngegevens tussen de trainings- en validatiecohorten, zoals weergegeven in tabel 1.

Univariabele analyse
Na het beheersen van de invloed van competitieve gebeurtenissen, toonden de resultaten van de univariate analyse aan dat geslacht, tumorgraad en -grootte, TNM-stadium, bestraling, chemotherapie, synchrone of metachrone status en tumorlocatie de prognostische factoren waren die CSS bij MPCC-patiënten beïnvloedden. Alleen leeftijd is geen prognostische factor voor CSS bij MPCC-patiënten. We merken op dat er een significante kruising is van CIF in bestraling, chemotherapie, locatie en synchrone of metachrone status, wat aangeeft dat de prognostische effecten van bestraling op MPCC-patiënten op korte en lange termijn verschillend waren, net als chemotherapie, locatie en synchrone of metachrone status. De cumulatieve risicocurve van elke subgroep is weergegeven in figuur 2.

Multivariabele analyse
De prognostische factoren verkregen door univariabele analyse werden opgenomen in de beste subsets regressie (BSR) en multivariabele analyse van het competitieve risicomodel. Onder hen zijn bestraling, chemotherapie, locatie en synchrone of metachrone status uitgesloten vanwege hun dubbele effecten op de prognose. De resultaten van de BSR en multivariabele analyse toonden beide aan dat geslacht, TNM-stadium en tumorgraad onafhankelijke risicofactoren waren voor CSS bij MPCC-patiënten. (Figuur 2)

Bouw en verificatie van Nomogram
Op basis van de onafhankelijke risicofactoren verkregen door multivariabele analyse, construeren we een lijnnomogram om CSS te voorspellen en de prestaties van het voorspellingsmodel te verifiëren (Figuur 3). Vervolgens gebruiken we de ROC-curve, kalibratiecurve en DCA om het model te evalueren. De ROC-curve toonde aan dat de AUC's van 1 jaar, 3 jaar en 5 jaar van het trainingscohort 0,762, 0,742 en 0,734 waren, en de AUC's van 1 jaar, 3 jaar en 5 jaar van het verificatiecohort waren 0,801, 0,740 en 0,743. In het trainingscohort en het verificatiecohort vertoonde de kalibratiecurve een hoge overeenkomst tussen de geprojecteerde waarschijnlijkheid en de werkelijke gegevens (Figuur 4). Om de prestaties van het model in klinische toepassing te verifiëren, gebruikten we DCA om de klinische waarde van het model te evalueren. De resultaten laten zien dat het model een goede netto baten laat zien (figuur 5).

Figuur 1: Workflowdiagram van het onderzoek. Dit onderzoek bestaat uit twee stappen: eerst zijn gegevens verkregen met behulp van SEER. Stat, en vervolgens gegevensanalyse en visualisatie werden uitgevoerd met behulp van R. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.

Figuur 2: Analyseresultaten. (A) CIF van subgroepen. * geeft p <0,05 aan. (B) Regressie van de beste subsets. Onder de beste goedheid van pasvorm werden geslacht, graad en TNM-stadium overwogen voor opname (weergegeven als zwarte blokken bovenaan). (C) Multivariate analyse toonde ook aan dat geslacht, graad en TNM-stadium onafhankelijke risicofactoren zijn. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 3: Nomogram voor CSS bij MPCC-patiënten. De totaalscore van de patiënt kan worden berekend door de scores die bij elke factor horen bij elkaar op te tellen. Op basis van de totaalscore kan de kans op kankerspecifiek overlijden na 1, 3 en 5 jaar worden voorspeld Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.

Figuur 4: ROC-curve en kalibratiecurve. (A, B) De curves in trainingscohort (n=6255) en (C, D) validatiecohort (n=2676). Hoe dichter de AUC-waarde bij 1 ligt, hoe beter de classificatieprestaties van het model. De foutbalken tonen het 95%-betrouwbaarheidsinterval voor de waarschijnlijkheid dat de werkelijke gebeurtenis zich voordoet. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 5: DCA voor 1-jaars, 3-jaars en 5-jaars. (A, B, C) DCA in trainingscohort en (D, E, F) validatiecohort. De groene lijn vertegenwoordigt het netto voordeel van alle positieven, de blauwe lijn vertegenwoordigt het netto voordeel van geen positieven en de rode lijn geeft het netto voordeel van het model aan. Het rode gebied hieronder geeft het voordeel van het model weer dat groter is dan dat van alle positieve en geen positieven, wat het werkelijke voordeelbereik van het model aangeeft. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Tabel 1: Klinisch-pathologische en basislijnkenmerken van patiënten. Klik hier om deze tabel te downloaden.

Discussie

Als een veel voorkomende tumor van het spijsverteringsstelsel zijn factoren die de prognose van solitaire colorectale kanker beïnvloeden bestudeerd en bevestigd in eerder onderzoek²⁴. Er is echter beperkt onderzoek gedaan naar prognostische factoren voor MPCC-patiënten. Deze studie omvatte 8.931 MPCC-patiënten die tussen 2004 en 2015 een operatie ondergingen uit de SEER-database. We gebruikten een concurrerend risicomodel om de risicofactoren die van invloed zijn op CSS te onderzoeken en construeerden een voorspellend model. In deze studie stierf 39,1% van de overleden patiënten aan andere oorzaken dan kanker, wat de noodzaak benadrukt om een concurrerend risicomodel te gebruiken om risicofactoren voor CSS te analyseren.

Eerdere studie heeft aangetoond dat hoge leeftijd een risicofactor is die de OS van MPCC-patiënten beïnvloedt¹². In deze studie ontdekten we echter dat leeftijd geen risicofactor was voor CSS. Oudere patiënten vertonen vaak slechtere gezondheidsproblemen bij aanvang en meer comorbiditeiten, wat kan leiden tot een kortere OS in vergelijking met jongere patiënten. Ouderen hebben ook meer kans om te overlijden aan andere oorzaken, zoals cardiovasculaire gebeurtenissen en ernstige infecties, waardoor ze vatbaarder zijn voor deze factoren dan jongere patiënten. In deze studie hebben we ons gericht op de concurrerende relatie tussen sterfgevallen als gevolg van andere oorzaken en sterfgevallen als gevolg van kanker zelf. Door een concurrerend risicomodel te gebruiken en de interferentie van sterfgevallen veroorzaakt door andere redenen uit te sluiten, ontdekten we dat onder deze omstandigheden hoge leeftijd niet langer een risicofactor was voor CSS van MPCC. Dit geeft aan dat MPCC-patiënten in verschillende leeftijdsgroepen met vergelijkbare tumorlasten te maken kunnen krijgen. Over het algemeen hebben jonge en oudere patiënten met deze ziekte een vergelijkbare CSS, wat een waardevolle leidraad biedt voor het ontwikkelen van gepersonaliseerde behandelingsstrategieën.

Uit deze studie bleek ook dat de incidentie en prognose van MPCC gendergerelateerde neigingen vertonen, met een hoger aandeel en slechtere CSS van mannelijke patiënten. Dit komt overeen met de situatie die wordt waargenomen bij solitaire colorectale kanker. Eerdere studies hebben aangetoond dat solitaire colorectale kanker vaker voorkomt bij mannen en dat mannelijke patiënten een slechtere prognose hebben dan vrouwelijke patiënten. Dit kan te wijten zijn aan de invloed van oestrogeen op het ontstaan en de progressie van colorectale kanker²⁵. Bovendien heeft ander onderzoek gesuggereerd dat de darmmicrobiota en darmmetabolieten bij mannelijke patiënten een van de redenen kunnen zijn voor de geslachtsverschillen die worden waargenomen bij patiënten met colorectale kanker²⁶. Uit een onderzoek in Duitsland bleek dat diabetes type 2 een grotere impact heeft op colorectale kanker bij vrouwen²⁷. Bovendien heeft vitamine D een beschermend effect tegen colorectale neoplasie bij vrouwen, maar er werden geen vergelijkbare bevindingen gevonden bij mannen²⁸.

Concurrerende univariate analyse wees uit dat MPCC-patiënten met grotere tumorgroottes een slechtere CSS hadden. In eerdere studies werd de tumorgrootte vaak beschouwd als een indicator van tumoragressiviteit 29,30,31. De resultaten van concurrerende multivariate analyses ondersteunden de tumorgrootte echter niet als een onafhankelijke risicofactor. Dit suggereert dat in holle organen zoals het colorectum de tumorgrootte mogelijk een beperkt vermogen heeft om tumoragressiviteit weer te geven. Dit fenomeen kan het gevolg zijn van verschillende factoren, waaronder de complexiteit van de tumorbiologie en de verschillende patronen van tumorgroei en verspreiding over verschillende organen.

Een slechte tumorgraad duidt op een sterker invasief en migrerend vermogen van tumorcellen, wat overeenkomt met de conclusies van deze studie: een slechtere tumorgraad suggereert een slechtere CSS voor MPCC-patiënten. TNM-stadium is de meest gebruikte klinische methode voor het begeleiden van de behandeling van patiënten en het voorspellen van de prognose^32,33. Uit deze studie bleek dat hoe dieper de tumorinfiltratie, hoe groter het aantal uitgezaaide lymfeklieren en de aanwezigheid van orgaanmetastasen, hoe slechter de kankerspecifieke overleving van de patiënt. Dit is volledig in overeenstemming met de klinische consensus.

Bij colorectale kanker varieert de prognose afhankelijk van de locatie van de tumor. Veel onderzoeken hebben aangetoond dat de rechter dikke darm een slechtere prognose heeft in vergelijking met het linker colorectum 34,35,36,37. Sommige onderzoeken suggereren echter dat bij resectabele colorectale kanker de kant van de tumorlocatie geen invloed heeft op de langetermijnprognose³⁸. In deze studie had MPCC in de rechter dikke darm op korte termijn een slechtere CSS, maar een betere prognose op lange termijn. Evenzo hadden MPCC-patiënten die bestraling en chemotherapie kregen een betere CSS op korte termijn, maar slechtere CSS op de lange termijn. SCRC had een slechtere CSS op korte termijn in vergelijking met MCRC, maar een betere CSS op de lange termijn. De redenen voor deze dubbele effecten op de prognose zijn nog onduidelijk.

Deze studie heeft enkele beperkingen. Vanwege de inherente beperkingen van de SEER-database konden we sommige bekende prognostische indicatoren, zoals carcino-embryonaal antigeen (CEA)-niveaus en microsatellietstatus, niet verkrijgen of analyseren. Bovendien konden we patiënten met inflammatoire darmaandoeningen, erfelijke non-polyposis colorectale kanker en familiale adenomateuze polyposis die een hoger risico op MPCC³⁹ hebben, niet uitsluiten. Bovendien is immunotherapie een steeds belangrijker aspect geworden van de behandeling van colorectale kanker, maar we konden hier geen gegevens over verkrijgen. Het retrospectieve karakter van onze analyse en het vertrouwen op een enkele dataset kan inherente vooroordelen met zich meebrengen.

Uit de studie op basis van de SEER-database bleek dat mannelijk geslacht, slechte tumorgraad en gevorderd TNM-stadium geassocieerd waren met slechtere CSS bij MPCC-patiënten na de operatie. Het is belangrijk om tijdens de diagnose en behandeling goed op patiënten met deze risicofactoren te letten. Bovendien ontwikkelde deze studie een nomogram om de CSS van MPCC-patiënten te voorspellen, dat de prognose nauwkeurig kan voorspellen en kan bijdragen aan de besluitvorming over klinische behandelingen.

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel

Naam	Bedrijf	Catalogusnummer	Opmerkingen
forestplot package	Comprehensive R Archive Network (CRAN)	forest plot 3.1.3	Een forest plot die meerdere betrouwbaarheidsintervallen per rij toestaat, aangepaste lettertypen voor elk tekstelement, aangepaste betrouwbaarheidsintervallen, tekst vermengd met expressies en meer.
ggprism package	Comprehensive R Archive Network (CRAN)	ggprism 1.0.5	Het ggprism-pakket biedt verschillende thema's, paletten en andere nuttige functies om ggplots aan te passen en ze de 'GraphPad Prism'-look te geven.
ggscidca package	Comprehensive R Archive Network (CRAN)	ggscidca package	Het 'ggscidca'-pakket voegt gekleurde balken van discriminant relevantie toe aan de traditionele beslissingscurve. Verbeterde praktischheid en esthetiek.
ggsurvfit package	Comprehensive R Archive Network (CRAN)	ggsurvfit 1.1.0	Het ggsurvfit-pakket vergemakkelijkt het maken van time-to-event (aka overlevings) samenvattingsfiguren met ggplot2. De beknopte en modulaire code creëert afbeeldingen die klaar zijn voor publicatie of delen.
gtsummary package	Comprehensive R Archive Network (CRAN)	gtsummary 2.0.0	Het gtsummary-pakket biedt een elegante en flexibele manier om publicatieklare analytische en overzichtstabellen te maken met behulp van de R-programmeertaal. Het {gtsummary}-pakket vat gegevenssets, regressiemodellen en meer samen, met gebruik van redelijke standaardinstellingen met zeer aanpasbare mogelijkheden.
QHScrnomo package	Comprehensive R Archive Network (CRAN)	QHScrnomo 3.0.1	Het doel van QHScrnomo is om functionaliteit te bieden om nomogrammen te construeren in de context van time-to-event (overlevings) analyse in de aanwezigheid van concurrerende risico's. Het bevat ook functies om deze modellen te bouwen, valideren en samenvatten.
R Software	R Core Team	R 4.3.3	Gratis software-omgeving voor statistische berekening en grafieken
riskRegression package	Comprehensive R Archive Network (CRAN)	riskRegression 1.3.7	Risico-regressiemodellen en voorspellingsscores voor overlevingsanalyse met concurrerende risico's
rms package	Comprehensive R Archive Network (CRAN)	rms 6.8-1	rms doet regressiemodellering, testen, schatting, validatie, grafieken, voorspelling en typografie door verbeterde modelontwerpattributen in de fit op te slaan.
RStudio	RStudio, Public Benefit Corporation(PBC)	Rstudio 2023.12.1+402	Geïntegreerde ontwikkelomgeving (IDE) gebruikt voor het uitvoeren van R-scripts, gegevensanalyse en modelontwikkeling. Biedt een gebruiksvriendelijke interface voor R-programmering met geavanceerde functies zoals scriptbewerking, foutopsporing en versiebeheer.
SEERstat	National Cancer Institute (NCI)	SEERstat 8.4.3	Software voor statistische analyse van SEER en andere kankergerelateerde databases
tidycmprsk package	Comprehensive R Archive Network (CRAN)	tidycmprsk 1.0.0	Het tidycmprsk-pakket biedt een intuïtieve interface voor het werken met de concurrerende risico-eindpunten