$$\rightleftharpoonup{xx}$$
$$\longleftharp{xx}$$,
$$\longrightharp{xx}$$,
Plotselinge onverwachte dood bij epilepsie (SUDEP) is een belangrijke doodsoorzaak bij patiënten met epilepsie. Mechanismen van SUDEP worden slecht begrepen, maar omvatten mogelijk autonome disfunctie, apneu en hartritmestoornissen naast aanvallen 1,2,3,4,5,6,7. Patiënten met kanalopathie-gekoppelde genetische epilepsie hebben een van de hoogste percentages SUDEP. SUDEP komt bijvoorbeeld voor bij tot 20% van de patiënten met varianten in het spanningsafhankelijke natriumkanaalgen SCN1A8, het gen dat verantwoordelijk is voor het syndroom van Dravet, een genetische epilepsie die begint in het eerste levensjaar. Veel epilepsie-gekoppelde ionkanaalgenen komen tot expressie in zowel de hersenen als het hart, waarbij laboratorium- en klinische gegevens suggereren dat hartritmestoornissen aanwezig kunnen zijn bij patiënten met kanalopathie-gekoppelde genetische epilepsieën7, 9,10,11,12, waardoor hun risico op SUDEP mogelijk toeneemt als gevolg van een door aanvallen geïnduceerde fatale hartritmestoornis of gelijktijdig optreden van aanvallen en aritmieën. Het evalueren van SUDEP in de laboratoriumomgeving brengt tal van uitdagingen met zich mee. Vanuit cardiaal oogpunt zijn de cardiale actiepotentialen bij muizen heel anders dan bij mensen13, en menselijke iPSC-cardiale myocytmodellen14 kunnen de complexiteit van het hele organisme niet repliceren. Transgene konijnenmodellen van genetische epilepsie bieden een ideaal systeem om SUDEP te bestuderen, aangezien de hartfysiologie van konijnen die van de mens beter repliceert13,15, terwijl het een heel organisme biedt om complexe pathofysiologie te bestuderen. Aangezien SUDEP al tijdens de eerste aanval kan optreden, is het essentieel om deze diermodellen in een vroeg stadium te evalueren om het begin van zowel aanvallen als hartritmestoornissen te begrijpen. Video-opnames tijdens de neonatale periode zijn een uitdaging, omdat konijnenjongen vaak nog in het nest zitten. Continue opname van een elektro-encefalogram (EEG) of elektrocardiogram (ECG) met een traditioneel bedraad systeem is niet mogelijk terwijl de kits bij de dam zijn. Het is onwaarschijnlijk dat intermitterende opname zeldzame, terminale gebeurtenissen vastlegt die verband houden met SUDEP. Daarom zijn we overgestapt op draadloze implanteerbare telemetriemonitoring om langdurige, continue, gelijktijdige EEG- en ECG-registratie in konijnenkits te bieden.
Sleutels tot succes in dit protocol zijn passende verdoving en postoperatieve ondersteuning voor deze kwetsbare dieren. Konijnen lopen een veel hoger risico op dood door verdoving (1,39%-4,8%) in vergelijking met honden en katten (0,17%-0,24%) vanwege unieke anatomische en fysiologische kenmerken16,17. De belangrijkste oorzaken van dit verhoogde anesthesierisico zijn onder meer suboptimaal luchtwegbeheer en acute postoperatieve complicaties. Meerdere factoren dragen bij aan de moeilijkheid van intubatie bij konijnen, waaronder een lange, smalle mond met een brede tong, een scherpe hoek tussen de mond en het strottenhoofd, dorsale verplaatsing van de epiglottis, verhoogde vatbaarheid voor larynxtrauma en verhoogde neiging tot laryngospasme 18,19,20. Na de onmiddellijke anesthesie-episode lopen konijnen het risico een levensbedreigend gastro-intestinaal stasissyndroom te ontwikkelen. Dit is een complex, multifactorieel probleem en er wordt verondersteld dat anesthesie bijdraagt via directe geneesmiddeleffecten die de maagmotiliteit remmen en/of secundaire anorexia postprocedureel om welke reden dan ook (onverlichte pijn, misselijkheid, enz.)21. okt.
De unieke fysiologie van pasgeborenen en zuigelingen van konijnen verergert de uitdagingen die gepaard gaan met anesthesie en chirurgie. Konijnen hebben altriciale jongen geboren met onderontwikkelde mechanismen voor fysiologische homeostase en speciale anatomische overwegingen. Intraveneuze toegang en monitoring zijn moeilijk omdat de meeste commerciële producten niet zijn geoptimaliseerd voor de kleine vasculaire omvang, hoge hartslag in rust en gepigmenteerde huid van Nederlandse gordel- en Nieuw-Zeelandse witte kruiskonijnenkits. Aangezien het hartminuutvolume in wezen afhankelijk is van de hartslag bij pasgeborenen22 en in het algemeen de klaring van het geneesmiddel via de nier- of leverroute afneemt in vergelijking met volwassenen23, zijn overwegingen voor de juiste medicijnkeuze en dosering van cruciaal belang. De primaire doodsoorzaak door verdoving bij konijnen wordt verondersteld secundair te zijn aan ademhalingsdepressie en apneu. Naast de problemen met het beheer van de luchtwegen die al voor alle konijnen zijn besproken, hebben pasgeborenen een verminderde ademhalingsaandrijving bij hypoxemie en hypercapnie, waardoor dit toch al uitdagende aspect van anesthesie riskanter is24.
In dit protocol beschrijven we een succesvolle methode voor EEG- en ECG-telemetrie-implantatie (Figuur 1) in een neonataal konijnenmodel van epilepsie met een hoge chirurgische en anesthesie-overlevingskans. Deze informatie stelt andere onderzoekers in staat om uitdagende neonatale konijnenmodellen aan te pakken om het onderzoek naar epilepsie, hartritmestoornissen en gerelateerde neurologische ontwikkelingsstoornissen vooruit te helpen.