Method Article

Optimalisatie van fotoneuromodulatietechnieken om de rol van groen lichtgevende diodes bij pijnbestrijding te evalueren

DOI:

10.3791/67821

⸱

March 28th, 2025

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Anesthesiology, College of Medicine, The University of Arizona, Tucson, 2Department of Pharmacology, College of Medicine, The University of Arizona, Tucson, 3Comprehensive Center for Pain and Addiction, College of Medicine, The University of Arizona, Tucson

* These authors contributed equally

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Recente ontwikkelingen in pijnonderzoek benadrukken het potentieel van fotoneuromodulatie met behulp van groene lichtgevende diodes (GLED) als niet-medicamenteuze behandeling. GLED moduleert pijnpaden en biedt effectieve pijnverlichting. Dit artikel heeft tot doel de GLED-blootstellingsprotocollen te standaardiseren en te verfijnen, de consistentie tussen onderzoeken te verbeteren en de klinische toepassing van deze therapie te bevorderen.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Ondanks uitgebreid onderzoek en de identificatie van talrijke pijnstillende doelwitten, blijft het scala aan farmacologische behandelingen dat beschikbaar is voor pijn beperkt. Een mogelijke paradigmaverschuiving zou echter een nieuwe golf van niet-farmacologische pijnbehandelingen kunnen introduceren met opmerkelijke veiligheid, werkzaamheid en verdraagbaarheid. Een veelbelovend onderzoeksgebied is fotoneuromodulatie met behulp van groen lichtgevende diodes (GLED, 525 nm), die potentieel hebben aangetoond bij het verlichten van pijn bij zowel acute als chronische aandoeningen, wat heeft geleid tot talrijke preklinische en klinische onderzoeken naar de werkzaamheid van deze therapie. Deze onderzoeksprojecten hebben aangetoond hoe blootstelling aan GLED de activiteit van het endogene opioïde systeem in de hersenen en het ruggenmerg verbetert na activering van de M-kegel in het netvlies. De bevindingen suggereren dat GLED pijn kan verlichten door het dalende pijnpad te moduleren. In het licht van de overtuigende effecten van GLED onderstreept de proliferatie van fotoneuromodulatieonderzoeken het belang van het tot stand brengen van consistentie in goed gedefinieerde en gestandaardiseerde blootstellingsprotocollen voor preklinische en klinische onderzoeken. In preklinische studies zijn gunstige effecten waargenomen na een blootstelling van minimaal 2 dagen, met protocollen met 8 uur licht bij 100 lux tijdens de 12 uur durende lichtfase. In klinische onderzoeken worden blootstellingsprotocollen afgestemd op de specifieke pathologie die wordt onderzocht. Blootstelling gedurende 15 minuten is gunstig gebleken bij de modulatie van acute postoperatieve pijn. Voor modulatie van chronische pijn krijgen patiënten de instructie om GLED gedurende 10 weken 1 tot 2 uur per dag thuis te gebruiken. Dit artikel beschrijft preklinische en klinische protocollen om de reproduceerbaarheid en consistentie te verbeteren in de verschillende onderzoeken die de voordelen van fotoneuromodulatie evalueren. Door deze gestandaardiseerde protocollen op te stellen, heeft dit werk tot doel de klinische vertaling van GLED-fototherapie als een levensvatbare niet-farmacologische behandeling voor pijn te bevorderen.

Introduction

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Farmacologische behandelingen, met name opioïden, worden nog steeds sterk gebruikt voor de behandeling van zowel acute als chronische pijnaandoeningen1. De effectiviteit van pijnbestrijding kan aanzienlijk worden beïnvloed door de frequentie en ernst van bijwerkingen die verband houden met het gebruik van opioïden2. Om deze reden bereikt een aanzienlijk aantal patiënten onder behandeling met opioïden geen succesvolle pijnbestrijding3. Daarom zoeken pijnartsen en de patiëntengemeenschap steeds vaker naar niet-farmacologische behandelingen die de bijwerkingen van traditionele pijnstillers vermijden. Fotoneuromodulatie is naar voren gekomen als een veelbelovende oplossing en een veilige therapie voor het beheersen van pijn.

Fotoneuromodulatie (PNM) is een niet-invasieve techniek die gebruik maakt van lichtgevende diodes (LED) om biologische processen te reguleren4. Fototherapie werd duizenden jaren geleden ontwikkeld met behulp van zonlicht, of heliotherapie, om huidaandoeningen te behandelen5. Vervolgens is het concept van licht dat biologische weefsels beïnvloedt verbreed, wat heeft geleid tot de ontwikkeling van de fotoneuromodulatieterm. PNM-onderzoek breidt zich nu wereldwijd uit en heeft zijn effectiviteit aangetoond in een verscheidenheid aan klinische toepassingen, waaronder pijnbestrijding 6,7,8,9, verbetering van de slaapkwaliteit bij patiënten met de ziekte van Alzheimer 10 en beheersing van depressie11.

Er wordt steeds meer nadruk gelegd op preklinisch onderzoek en klinische proeven die gericht zijn op het onderzoeken van de mechanismen en het therapeutisch potentieel van fotoneuromodulatie voor pijnbestrijding. Van deze benaderingen heeft groen lichtgevende diodetherapie (GLED), met behulp van een stimulatie van een golflengte van 525 nm, een veelbelovende werkzaamheid aangetoond bij het verminderen van verschillende soorten pijn, waaronder migraine, fibromyalgie en postoperatieve pijn 12,13,14,15,16. Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat therapie met groen licht consequent ten goede komt aan patiënten die lijden aan migraine in meerdere onderzoeken 12,17,18, door zowel hoofdpijnpijn als fotofobie-intensiteit tijdens actieve migraineaanvallen te verminderen19, en door de frequentie en duur van migraine-episodes te verminderen 12. Preklinische studies hebben ook aangetoond dat blootstelling aan GLED thermische en mechanische overgevoeligheid kan omkeren in een zenuwbeschadigingsmodel van neuropathische pijn20. Verder hebben preklinische studies de mechanismen onderzocht waarmee GLED pijnperceptie en sensorische drempels beïnvloedt 13,21,22,23,24. Deze studies benadrukken de betrokkenheid van M-kegels en de daaropvolgende modulatie van de ventrale laterale geniculaire kern (vLGN), die de activiteit van enkephalinerge neuronen die naar de dorsale raphe-kern (DRN) projecteren, verhoogt22. Aanvullend onderzoek heeft ook de cruciale rol van het rostrale ventromediale merg (RVM)21 benadrukt, een belangrijke regulator van dalende pijnmodulatie. Gezamenlijk suggereren deze bevindingen dat GLED de pijnperceptie verandert door visuele circuits te moduleren die inwerken op de dalende pijnpaden20,25. Er is echter verder onderzoek nodig om de vertaling naar klinisch gebruik te vergemakkelijken.

In dit artikel beschrijven we een uitgebreide methodologie voor het implementeren van op GLED gebaseerde PNM, met als doel een reproduceerbaar kader te bieden voor zowel experimenteel als klinisch gebruik. We beschrijven het ontwerp en de werking van GLED-blootstelling, schetsen gestandaardiseerde toepassingsprotocollen en bespreken de belangrijkste overwegingen om de werkzaamheid en reproduceerbaarheid te waarborgen. Daarnaast bieden we een gedetailleerd protocol voor het beoordelen van de activiteit van zowel stijgende als dalende pijnpaden, waardoor een dieper onderzoek mogelijk wordt naar hun rol bij het moduleren van GLED-geïnduceerde analgesie. Door deze aanpak te delen, willen we het onderzoek naar niet-farmacologische pijnbestrijding bevorderen en bijdragen aan de ontwikkeling van toegankelijke, effectieve en veiligere therapieën.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Protocol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Alle dierproeven zijn goedgekeurd door het Institutional Animal Care and Use Committee van de Universiteit van Arizona en voldoen aan de richtlijnen voor het gebruik van proefdieren van de National Institutes of Health. Pathogeenvrije, volwassen Sprague Dawley-ratten (gewicht bij testen: 275-330 g) werden gehuisvest in standaard vivarium-rattenkooien (3 ratten per kooi) in geklimatiseerde kamers op een licht/donker-cyclus van 12 uur en kregen ad lib toegang tot voedsel en water. Alle gedragsexperimenten werden uitgevoerd door onderzoekers die blind waren voor de behandelingsomstandigheden. Alle menselijke procedures hebben goedkeuring gekregen van de Institutional Review Board (IRB) van de Universiteit van Arizona onder protocolnummer (STUDY00000370). Deze studie is geregistreerd bij ClinicalTrials.gov onder NCT05295225.

1. Protocol inzake blootstelling aan licht bij dieren

  1. Optimaliseren van de blootstelling aan licht en voorbereiden van dierenverblijven
    1. Verkrijg zichtbaar spectrum light-emitting diodes (LED) flexstrips met de volgende kenmerken: (i) Groene LED's (materiaaltabel), golflengte van 525 nm, vermogen van 8 W, spanning van 120 V en een stralingshoek van 120°. (ii) Witte LED's (materiaaltabel), vermogen van 9,6 W, spanning van 120 V en een stralingshoek van 120°.
    2. Zorg voor de nauwkeurigheid van het lichtspectrum met een spectrometer (voor dit onderzoek hebben we de Biomedical Device Prototyping Service van het BIO5 Institute van de Universiteit van Arizona gebruikt).
      OPMERKING: Groene LED moet een centrale golflengte hebben van 525 ± 10 nm (het helderste emissiepunt), een Full Width Half Maximum (FWHM) dat minder dan 40 nm beslaat, en een Record Intensity Drop (waarbij de lichtintensiteit daalt tot 50% van het maximum) die op 500 ± 5 nm en 530 ± 5 nm21 moet zijn. Witte LED FWHM moet meer dan 90 nm overspannen. Er kunnen meerdere bronnen van wit licht worden gebruikt. Experimentatoren moeten zorgen voor een lage intensiteit van 525 nm golflengte en een groot bereik van het spectrum, dat meerdere golflengten bestrijkt21.
    3. Gebruik een luxmeter (Materiaaltabel) om de lichtintensiteit te meten en te optimaliseren. Bedek de LED's indien nodig met zwarte tape (Materiaaltabel) om de gewenste intensiteit te verkrijgen.
      OPMERKING: Het is van cruciaal belang om de lichtintensiteit te meten en te valideren, aangezien verschillende intensiteiten de sensorische drempels op verschillende manieren kunnen beïnvloeden (Figuur 1). Als de intensiteit niet nauwkeurig is, bedek of onthul dan enkele LED's totdat de gewenste intensiteit is bereikt.
    4. Bevestig de LED-strips aan de bovenranden van draadplanken in een donkere kamer (Materiaaltabel) om ervoor te zorgen dat elke plank is uitgerust met een speciale bron voor blootstelling aan licht. Plaats timers (Table of Materials) op de LED-strips om de kooien 8 uur per dag van 6 uur 's ochtends tot 2 uur 's middags bloot te leggen.
    5. Installeer transparante statische kooien op de planken. Omsluit de planken volledig met donkere vellen aan alle zijden (Materiaaltabel) om de belichting te optimaliseren en lichtinterferentie te minimaliseren.
    6. Gebruik een luxmeter om de uiteindelijke optimalisatie van de lichtintensiteit in de kooi te verkrijgen door enkele LED's af te dekken of bloot te leggen (100 lux in het midden van elke kooi) (aanvullende afbeelding 1).
  2. Obtentie van baseline sensorisch gedrag en begin van blootstelling
    1. Laat de ratten bij aankomst 1 week wennen aan de dierenfaciliteit. Laat de ratten na deze acclimatiseringsperiode gedurende ten minste 7 dagen wennen aan de behandeling door de onderzoeker.
    2. Categoriseer de dieren in drie experimentele groepen op basis van hun behandelingsomstandigheden: (1) blootstelling aan groen licht (GLED) in combinatie met chirurgische ingreep, (2) blootstelling aan wit licht (WLED) in combinatie met chirurgische ingreep, en (3) WLED-controlegroep met schijnoperatie.
    3. Acclimatiseer de ratten gedurende 1 uur voorafgaand aan het testen in doorzichtige plexiglazen dozen op een gaas (Table of Materials), in dezelfde ruimte als de testruimte, bij voorkeur in aanwezigheid van de onderzoeker.
    4. Om preoperatieve drempels te beoordelen, meet u de drempels voor het terugtrekken van de poot met behulp van de Dixon op-en-neer-methode met von Frey-filamenten26 op de linkerachterpoot (Materiaaltabel), te beginnen met het filament van 4,31 (19,6 mN) om de basisdrempel voor het terugtrekken van de poot vast te stellen.
      OPMERKING: De mechanische gevoeligheid moet worden beoordeeld met behulp van de "omhoog-en-omlaag"-methode door de opnamedrempel te bepalen. Als het dier niet reageert op het 4.31 filament (19.6 mN), gebruik dan het dikkere 4.56 filament (39.2 mN) (een reactie wordt visueel aangeduid als terugtrekken, schudden of likken van de aangedane poot). Als het dier reageert op het 4.31 filament, gebruik dan het dunnere 4.08 (9.8 mN) filament.
      1. Breng elk filament loodrecht op het plantaire oppervlak van de achterpoot aan terwijl de dieren in hangende kooien van gaas worden geplaatst.
      2. Pas de filamentdruk aan, toenemend of afnemend, op basis van de vorige filamentgrootte.
      3. Ga door met het gebruik van steeds dikkere of dunnere filamenten, afhankelijk van of het dier respectievelijk positieve of negatieve daaropvolgende reacties had.
      4. Noteer zowel negatieve als positieve reacties op het gegevensblad in aanvullende tabel 1.
        OPMERKING: Elk filament moet één voor één op een sequentiële manier worden aangebracht. Test na de eerste positieve reactie dezelfde poot nog 4 keer met verschillende filamenten. Om betrouwbare resultaten bij alle dieren te garanderen, mag de onderzoeker het filament niet op de voetzolen aanbrengen.
    5. Acclimatiseer de ratten gedurende 1 uur in doorzichtige plexiglazen dozen op het Hargreaves-apparaat (materiaaltabel) voorafgaand aan het testen in dezelfde ruimte als het testgebied om de thermische gevoeligheidsbasislijn te meten met behulp van de Hargreaves-test.
      OPMERKING: De Hargreaves-test vereist dat de ratten een paar seconden stil blijven staan. Als de ratten na de eerste gewenningsperiode van 1 uur nog steeds overdreven actief zijn, verleng dan de acclimatiseringstijd indien nodig. Zorg ervoor dat de ratten kalm en stil staan, maar alert genoeg om niet in slaap te vallen. Voordat u de Hargreaves-test (materiaaltabel) uitvoert, is het van cruciaal belang om de intensiteit van het infrarood licht in te stellen om een basislijn vast te stellen voor het meten van pijngevoeligheid. Het doel is dat de opnamelatentie gemiddeld rond de 20 s ligt voor de uitgangswaarde, wat voldoende gevoeligheid biedt om veranderingen in de pijnrespons, zoals hyper/hypoalgesie, te detecteren. Bij het terugtrekken van de poot stopt een bewegingsdetector zowel de stimulus als de timer. Om weefselbeschadiging te voorkomen, wordt een maximale grenswaarde van 33,5 s gehanteerd.
    6. Om preoperatieve gedragsdrempels te beoordelen, plaatst u de infraroodlaser onder het midden van de linkerachterpoot van het dier (met behulp van de hulplijnen van de infraroodzender).
      1. Start de warmteprikkel om de tijd te meten die het dier nodig heeft om zijn poot terug te trekken als reactie op de hitte (ontwenningslatentie).
        OPMERKING: Als de gemiddelde opnamelatentie niet in de buurt van 20 s ligt, pas dan de intensiteit aan en herhaal de test totdat het gewenste gemiddelde is bepaald. De intensiteit wordt dan constant gehouden voor de rest van het experiment. In deze studie gebruikten we een stimulusintensiteit van 30 (50 W). Als de test moet worden herhaald, wacht dan met tussenpozen van 5 minuten voordat u de test op hetzelfde dier herhaalt.
      2. Noteer de opnamelatentie op het gegevensblad in aanvullende tabel 2.
        OPMERKING: Om te voorkomen dat de temperatuur van de warmteprikkel wordt beïnvloed, moet u tijdens de proeven alle urine opruimen.
    7. Na het verwerven van sensorisch gedrag bij aanvang, huisvest de dieren in statische kooien voor blootstelling aan licht met continue toegang tot voedsel en water gedurende 4 dagen vóór de operatie (8 uur per dag, van 6 uur 's ochtends tot 2 uur 's middags).
  3. Inductie van pijnmodel en postoperatieve evaluatie van sensorische drempels
    1. Nadat de blootstelling op dag 4 om 2 uur is afgelopen, voert u een incisieoperatie uit volgens het Brennan-model op de linkerachterpoot om postoperatieve pijn op te wekken27,28.
    2. Ga door met de belichting op dag 5. Nadat de blootstelling op dag 5 om 2 uur is afgelopen, voert u de von Frey- en Hargreaves-tests uit, zoals eerder beschreven, om thermische en mechanische overgevoeligheid 1 dag na de operatie te evalueren.
    3. Ga door met de belichting op dag 6. Nadat de blootstelling op dag 2 om 6 uur is afgelopen, voert u de von Frey- en Hargreaves-tests uit, zoals eerder beschreven, om thermische en mechanische overgevoeligheid 2 dagen na de operatie te evalueren.
      OPMERKING: Sluit een dier uit van het onderzoek als het voldoet aan de eindpuntcriteria die zijn vastgesteld door de Institutional Animal Care and Use Committee.
    4. Euthanasie uitvoeren op de dieren volgens de protocollen die zijn opgesteld door de Institutional Animal Care and Use Committee na voltooiing van het gedragsonderzoek.
  4. Analyse van diergegevens
    1. Voer de mechanische terugtrekkingspatronen van antwoorden in Allodynia Software (National Instruments, LabView 2015) in om mechanische sensorische drempels te evalueren29.
      OPMERKING: De software maakt gebruik van de niet-parametrische Dixon-methode, zoals beschreven door Chaplan et al.30.
    2. Rapporteer de opnamelatenties in een spreadsheet voor daaropvolgende statistische analyse van thermische allodynie.
    3. Genereer een grafiek die de gemiddelde gevoeligheid (drempels of latenties) weergeeft als functie van de tijd.

2. Protocol inzake blootstelling aan licht bij mensen

  1. Inrichting van de belichtingsruimte voor de evaluatie van de menselijke proefpersoon
    1. Begin met het voorbereiden van de belichtingsruimte en zorg ervoor dat deze volledig vrij is van externe lichtbronnen om mogelijke interferentie te voorkomen.
      NOTITIE: Deze stap is essentieel om de effecten van de LED-lampen te isoleren.
    2. Plaats de LED-lampen op een afstand van 3-6 meter van de stoel van de proefpersoon.
      OPMERKING: Dit bereik is gebaseerd op eerdere klinische onderzoeken om een consistente lichtintensiteit en effectieve blootstelling te garanderen.
    3. Installeer de LED-strips van 2 m en zorg voor het gewenste lichtintensiteitsbereik van 90-100 lux met behulp van een luxmeter (materiaaltabel en aanvullende afbeelding 2).
    4. Optimaliseer de lichtintensiteit door de lichtstrips te verplaatsen of een deel van de LED's af te dekken, zodat proefpersonen 90-100 lux ontvangen in het primaire gebied waar ze zitten.
  2. Kennismakingsstappen voor het testen van de evaluatie van mechanische temporele sommatie
    1. Voordat u een evaluatie uitvoert, moet u zorgen voor een goede handhygiëne door de handen grondig te wassen en vervolgens handschoenen aan te trekken.
    2. Reinig en ontsmet het gekalibreerde von Frey-filament (6,65 mN, gelijk aan 300 g kracht) om steriliteit te garanderen voordat de mechanische gevoeligheid wordt geëvalueerd.
    3. Vraag toestemming om de trapeziusspier bloot te leggen voor de komende beoordeling.
    4. Informeer de patiënt dat het von Frey-filament op de niet-dominante kant van de trapeziusspier zal worden aangebracht totdat het filament buigt.
    5. Instrueer de patiënt om zijn pijn te beoordelen op een schaal van 0 tot 10, waarbij 0 staat voor geen pijn en 10 voor de ergst denkbare pijn onmiddellijk nadat de operator "Nu" heeft gezegd.
      NOTITIE: Zorg ervoor dat de patiënt snel en nauwkeurig reageert wanneer de operator "nu" zegt.
    6. Breng het filament 3 keer aan op drie verschillende punten (1 inch uit elkaar) op de niet-dominante trapeziusspier, met een interval van 5 s tussen elke toepassing.
    7. Informeer de proefpersoon dat von Frey-filament 10 keer per 1 s op dezelfde plek zal worden aangebracht en vraag de proefpersoon om de pijn van de laatste toepassing te beoordelen.
      OPMERKING: Gebruik dezelfde plek op de trapeziusspier voor alle 10 toepassingen.
    8. Meet het temporele sommatie-effect door het filament 10 keer op de niet-dominante trapezius aan te brengen en vraag de proefpersoon om de pijn aan het einde van de stimuli te beoordelen.
  3. Testen voor mechanische temporele sommatie
    1. Wacht na de wenstappen een pauze van 3 minuten en informeer de patiënt dat het von Frey-filament op de dominante kant van de trapeziusspier zal worden aangebracht.
    2. Reinig en ontsmet het gekalibreerde von Frey-filament.
    3. Instrueer de patiënt om zijn pijn te beoordelen op een schaal van 0 tot 10 onmiddellijk nadat de operator "Nu" heeft gezegd.
    4. Breng het filament 3 keer aan op 3 verschillende punten (1 inch uit elkaar) op de dominante trapeziusspier, met een interval van 5 s tussen elke toepassing. Noteer de reactie van de patiënt op het registratieblad (aanvullende tabel 3).
    5. Informeer de proefpersoon dat het von Frey-filament 10 keer per 1 s op dezelfde plek zal worden aangebracht en vraag de proefpersoon om de pijn van de laatste toepassing te beoordelen.
    6. Meet het temporele sommatie-effect door het filament 10 keer op de dominante trapezius aan te brengen. Noteer de reactie van de proefpersoon op het registratieblad (aanvullende tabel 3).
    7. Herhaal het proces twee keer met tussenpozen van 3 minuten en noteer de antwoorden van de proefpersonen op het registratieblad (aanvullende tabel 3).
  4. Gewenningsstappen voor evaluatie van geconditioneerde pijnmodulatie
    1. Bereid een koudwaterbad van 12 °C voor (aanvullende afbeelding 3).
      NOTITIE: Controleer de temperatuur vóór de test met behulp van de thermometer (materiaaltabel). Zorg indien nodig voor extra ijs om de temperatuur tijdens de testperiode aan te passen.
    2. Reinig en ontsmet de algometer.
    3. Gebruik Medoc-software voor de evaluatie van CPM (Table of Materials).
    4. Selecteer de AlgoMed-optie (aanvullende afbeelding 4). Zoek en klik op het startscherm op de algometer om het te activeren.
    5. Selecteer de juiste patiënt uit de lijst en kies het testprogramma.
    6. Selecteer de site voor het toepassen van het apparaat. Kies voor deze gewenningsstap de niet-dominante trapeziusspier uit het lichaamsdiagram (aanvullende afbeelding 5).
      OPMERKING: Nadat u op Ga naar test hebt geklikt, wordt men naar het testscherm geleid. Voordat er druk wordt uitgeoefend, moet de software een pretest uitvoeren, waarbij het apparaat nog geen druk uitoefent. Deze pretest moet elke keer worden voltooid wanneer een nieuwe test wordt gestart.
    7. Start een test en een time-out van 5 s.
    8. Informeer de patiënt dat het apparaat de hoeveelheid uitgeoefende druk meet en dat het zal worden gebruikt om druk uit te oefenen op de niet-dominante kant van de trapeziusspier. Vraag de patiënt om "stop" te zeggen zodra hij pijn begint te voelen.
    9. Klik op start. Het systeem legt een wachttijd van 5 s op voordat het apparaat wordt toegepast.
    10. Breng de algometer aan op de trapezius door de kracht te verhogen met een snelheid van 30 kPa/s (aanvullende afbeelding 6).
    11. Noteer de reactie van de patiënt op het registratieblad (aanvullende tabel 3).
      OPMERKING: Voor dit onderzoek is de maximaal toegepaste druk 650 kPa. Deze studie beoordeelt specifiek het begin van pijn, niet de pijntolerantie.
    12. Informeer de deelnemers dat ze een ijswaterbad zullen gebruiken voor de beoordeling.
    13. Controleer of de watertemperatuur met behulp van de thermometer (Materiaaltabel) rond de 12 °C ligt. Stel een timer in op 10 s.
    14. Instrueer de deelnemer om zijn dominante hand tot aan de pols in het water onder te dompelen, ervoor te zorgen dat de hand ontspannen is en de vingers uit elkaar gespreid zijn.
    15. Vraag de deelnemer om zijn pijn te beoordelen op een schaal van 0 tot 10 wanneer de operator aan het einde van 10 s "nu" zegt.
    16. Vraag aan het einde van de 10 s naar de pijnclassificatie en noteer de reactie van de patiënt op het registratieblad (aanvullende tabel 3).
  5. Testen van geconditioneerde pijnmodulatie
    1. Controleer de watertemperatuur met behulp van de thermometer (Materiaaltabel).
    2. Reinig en ontsmet de algometer.
    3. Begin na een pauze van 3 minuten met de evaluatie van geconditioneerde pijnmodulatie (CPM) door toestemming te vragen om de dominante trapeziusspier bloot te leggen voor de komende beoordeling.
    4. Vraag de patiënt om "stop" te zeggen zodra hij pijn begint te voelen. Klik op start in de software.
    5. Breng de algometer aan op de trapezius door de kracht te verhogen met een snelheid van 30 kPa/s en noteer de reactie van de patiënt op het registratieblad (aanvullende tabel 3).
    6. Herhaal de toepassing nog 2 keer op verschillende plaatsen van de dominante trapeziusspier, met een interval van 3 minuten tussen elk.
    7. Zorg ervoor dat de algometer voor elke toepassing grondig wordt gereinigd en ontsmet om wegglijden te voorkomen dat wordt veroorzaakt door de ophoping van huidolie van proefpersonen.
    8. Noteer de reactie van de patiënt op het registratieblad (aanvullende tabel 3). Wacht 5 minuten voordat u overgaat tot de geconditioneerde stimulustest.
    9. Klik op start. Het systeem legt een wachttijd van 5 s op voordat het apparaat wordt toegepast.
    10. Reinig en ontsmet de algometer.
    11. Instrueer de patiënt om zijn niet-dominante hand tot aan de pols onder te dompelen in het ijswaterbad.
    12. Breng de algometer aan op de trapezius door de kracht te verhogen met een snelheid van 30 kPa/s en noteer de reactie van de patiënt op het registratieblad (aanvullende tabel 3).
    13. Herhaal de toepassing nog twee keer op verschillende plaatsen van de trapeziusspier, met een interval van 5 minuten tussen elk.
      OPMERKING: Stop het onderzoek als een eerder onontdekte medische aandoening wordt vastgesteld na de eerste screening, vooral als de aandoening het onderzoek kan verstoren.
    14. Nadat de basiswaarden vóór de blootstelling zijn verkregen, begint u de patiënt bloot te stellen aan de lichtomstandigheden die aan hem zijn toegewezen.
    15. Instrueer vrijwilligers om niet rechtstreeks naar de lichtbron te staren.
      NOTITIE: In plaats daarvan moeten ze het licht in hun perifere zicht laten komen, zoals ze zouden doen met elke omgevingslichtbron in hun huis (aanvullende afbeelding 7).
    16. Stel onderwerpen gedurende 1,5 uur bloot aan LED-licht.
      OPMERKING: Voor langdurige lichtbehandeling dienen proefpersonen zelf de blootstelling thuis toe gedurende maximaal 10 weken. Enquêtes, zoals de Fibromyalgia Impact Questionnaire (FIQ), de HIT-6 (Headache Impact Test), de PSQI (Pittsburgh Sleep Quality Index) en de EQ-5D-5L (om de algehele gezondheid te beoordelen), samen met pijnvragenlijsten, kunnen worden gebruikt om de effecten van de behandeling in de loop van de tijd te volgen.
    17. Moedig vrijwilligers tijdens de blootstelling aan om deel te nemen aan activiteiten waarvoor geen extra lichtbronnen nodig zijn, zoals lezen of schrijven.
      OPMERKING: Intensiteiten van 4-100 lux zorgen voor voldoende verlichting.
    18. Ontmoedig slapen tijdens de blootstellingsperiode om ervoor te zorgen dat het protocol volledig wordt nageleefd.
    19. Herhaal na de lichtblootstellingstherapie alle metingen die bij de basislijn zijn voltooid.
  6. Analyse van menselijke gegevens
    1. Bereken voor mechanische temporele optelling het gemiddelde van de 3 basislijnmetingen en het gemiddelde van de 3 herhaalde stimuli.
    2. Bereken het mechanische temporele sommatiepercentage door de gemiddelde pijnscore na de repetitieve stimuli te delen door de gemiddelde pijnscore bij aanvang en het resultaat te vermenigvuldigen met 100 om het als een percentage uit te drukken.
      OPMERKING: Een percentage hoger dan 100% duidt op een toename van de pijnperceptie bij herhaalde stimuli, wat de aanwezigheid van temporele sommatie suggereert.
    3. Bereken voor mechanisch geconditioneerde pijnmodulatie (CPM) het gemiddelde van de laatste 2 basispijndrempels (in kPa) verkregen tijdens de ongeconditioneerde stimuli (zonder koud bad).
    4. Bereken het gemiddelde van de laatste 2 pijngrenswaarden (in kPa) tijdens de conditioneringsprikkel.
    5. Gebruik de volgende vergelijking om CPM te berekenen:
      figure-protocol-1
      OPMERKING: Een CPM-waarde van 0 geeft geen verandering in pijnperceptie aan, een negatieve waarde duidt op sensorische remming van pijn tijdens de geconditioneerde stimulus en een positieve waarde duidt op pijnfacilitering tijdens de geconditioneerde stimulus.
    6. Evalueer de veranderingen in zowel temporele sommatie als CPM voor en na blootstelling aan licht om te beoordelen hoe de therapie de activiteit van respectievelijk de stijgende en dalende pijnpaden beïnvloedt.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Results

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Blootstelling aan groen licht verhoogt de latentie van de pootonttrekking op een dosisafhankelijke manier
Figuur 1A toont aan dat blootstelling aan groene lichtgevende diodes (GLED) met verschillende intensiteiten (4, 50, 100 en 200 lux) de latentie van pootonttrekking significant verhoogde in een naïef rattenmodel gedurende een blootstellingsperiode van 7 dagen, wat wijst op een antinociceptief effect va...

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Discussion

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Recente studies hebben de mechanismen onderzocht die ten grondslag liggen aan groen licht (GLED) analgesie 13,21,22,23,24. Verdere standaardisatie van de methodologie is echter nodig om de vertaling naar de klinische praktijk te verbeteren. De dosisafhankelijke antinociceptieve effecten die in preklinische modellen worden waar...

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Disclosures

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Dr. Ibrahim heeft een externe interesse in Luxxon Therapeutics aan de Universiteit van Arizona bekendgemaakt. Belangenconflicten die voortvloeien uit dit belang worden beheerd door de Universiteit van Arizona in overeenstemming met haar beleid. Alle andere auteurs hebben geen belangenconflict te melden. Geen van de auteurs van het manuscript ontving op enigerlei wijze enige vergoeding, vergoeding of honorarium. De auteurs zijn niet gelieerd aan een leverancier of farmaceutisch bedrijf dat bij deze studie betrokken is. Niets van dit onderzoek, manuscript of samenvatting is eerder gepresenteerd en wordt niet in overweging genomen voor publicatie door een ander tijdschrift.

Acknowledgements

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Dit onderzoek werd ondersteund door het Comprehensive Center for Pain and Addiction-University of Arizona (M.M.I., L.F.M.), de afdeling Anesthesiologie van de University of Arizona (L.F.M.), en het Medical Scientist Training Program (MSTP) aan de University of Arizona, College of Medicine, Tucson.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
24 h Mechanical mini timer voor LED strips bn-linkBND-60/U47https://www.bn-link.com/products/bn-link-indoor-24-hour-mechanical-outlet-timer-3-prong-2-pack?variant=42704897245237¤cy= USD&utm_medium=product_sync& utm_source=google&utm_content= sag_organic& utm_campaign= sag_organic&gad_source=1& gclid=Cj0KCQjwurS3BhCGARI sADdUH50dy8sYj4Ku2ZmM14-3Yp3iajSY 4TgRze8UvSuyhq81-h 1E6GChOXgaAhwYEALw_wcB
AC 5050 SMD LED Tape Rope Strip Verlichting LED Supply CoLS-AC50-GRhttps://www.ledsupply.com/led-strips/ac-power-5050-led-strips Groene Strip Verlichting voor alle blootstelling kamers 120V AC, 60Hz
AC 5050 SMD LED Tape Rope Strip Verlichting LED Supply CoLS-AC50-WHhttps://www.ledsupply.com/led-strips/ac-power-5050-led-strips Witte Strip Verlichting voor alle blootstelling kamers 120V AC, 60Hz
Allodynia SoftwareNational Instruments, LabView 2015https://www.ni.com/en-us/shop/product/labview.html
Amazon Basics Lichtgewicht Super Zacht Gemakkelijk te Verzorgen Microfiber 4-Delige Bedlakenset met 14-Inch Diepe Zakken, Queen, Zwart, EffenAmazon Basics StoreAmazon.com: Amazon Basics Lichtgewicht Super Zacht Gemakkelijk te Verzorgen Microfiber 4-Delige Bedlakenset met 14-Inch Diepe Zakken, Queen, Zwart, Effen : Amazon Basics: Home & Kitchen
Gecomputeriseerde Druk Pijn AlgometerMedoc geavanceerde medische systemenID 00186https://www.medoc-web.com/algomed
Digitaal Lux MeterEdmund Optics52270https://www.edmundoptics.com/
Verhoogde metalen gaas standaard voor Von FreyBiosebBIO-STD2-EVFhttps://www.bioseb.com/en/pain-mechanical-allodynia_hyperalgesia/1689-elevated-metal_mesh-stand-30-cm-height-to-fit-up_to-2-pvf-cages.html
Fisherbrand ThermometersFischer Scientific 13-201-577https://www.fishersci.com/shop/products/fisherbrand-10-30-ground-joint-thermometers-6/13201927
Medline Autoklaveerbare Kunststof WasbakkenTruway Health42141606https://truwayhealth.com/medline-autoclavable-plastic-washbasins/?cmp_id=21122060336&adg_id= &kwd=&device=c& gad_source=1&gclid= CjwKCAjw0aS3BhA3EiwAKaD2ZTHY8_ 7W__ gXC7Wf3Kv3jJa6KQrNI-4JrdYqKM9IO v8moeW6ylEpzRoCnZ8QAvD_BwE
Modulaire houder kooien voor ratten en muizenBiosebBIO-PVFhttps://bioseb.com/en/pain-mechanical-allodynia-hyperalgesia/1206-modular-holder-cages-for-rats-and-mice.html
Plantair Test voor Thermische Stimulatie - Hargreaves ApparaatUgo Basile37570https://ugobasile.com/products/categories/pain-and-inflammation/plantar-test-for-thermal-stimulation bevat semi-transparant glazen paneel en individuele dierenverblijven voor 6 ratten/12 muizen
Scotch 700 Elektrisch Plakband, 3/4 inch x 66 ft. x 0,007 inch3Mhttps://www.3m.com/3M/en_US/p/d/cbgnawus1596/
Touch Test Sensorische Evaluatoren (von Frey Filamenten) North Coast Medical and Rehabilitation ProductsNC12775-99https://www.ncmedical.com/products/touch-test-sensory-evaluators_1278.html
Touch Test Sensorische Evaluatoren (von Frey Filamenten) North Coast Medical and Rehabilitation ProductsNC12775-20https://www.ncmedical.com/products/touch-test-sensory-evaluators_1278.html
TRINITY EcoStorage 5-Tier, 48 x 24 x 72, Commerciële Draadrek Trinity952471https://trinityii.com/ecostorage-5-tier-48x24x72-wire-shelving-nsf-with-wheels-chrome/

References

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Alorfi, N. M. Pharmacological methods of Narrative review of medication used. Int J Gen Med. 16, 3247-3256 (2023).
  2. Cherny, N., et al. Strategies to manage the adverse effects of oral morphine: an evidence-based report. J Clin Oncol. 19 (9), 2542-2554 (2001).
  3. Hanks, G. W., et al. Morphine in cancer pain: modes of administration. Expert Working Group of the European Association for Palliative Care. BMJ. 312 (7034), 823-826 (1996).
  4. de Freitas, L. F., Hamblin, M. R. Proposed mechanisms of photobiomodulation or low-level light therapy. IEEE J Sel Top Quantum Electron. 22 (3), 7000417(2016).
  5. Pathak, M. A., Fitzpatrick, T. B. The evolution of photochemotherapy with psoralens and UVA (PUVA): 2000 BC to 1992 AD. J Photochem Photobiol B. 14 (1), 3-22 (1992).
  6. Kemper, K. J. ."Let there be light." Research on phototherapy, light therapy, and photobiomodulation for healing - Alternative therapy becomes mainstream. Complement Ther Med. 41, A1-A6 (2018).
  7. Olesen, J., et al. Headache Classification Committee of the International Headache Society(IHS), The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia. 38 (1), 1-211 (2018).
  8. Santiago, R., Gomes, S., Ozsarfati, J., Zitney, M. Photobiomodulation for modulation of neuropathic pain and improvement of scar tissue. Scars Burn Heal. 8, 20595131221134052(2022).
  9. González-Muñoz, A., et al. Efficacy of photobiomodulation therapy in the treatment of pain and inflammation: A literature review. Healthcare (Basel). 11 (7), 938(2023).
  10. Figueiro, M. G., et al. Tailored lighting intervention improves measures of sleep, depression, and agitation in persons with Alzheimer's disease and related dementia living in long-term care facilities. Clin Interv Aging. 9, 1527-1537 (2014).
  11. Eastman, C. I., Young, M. A., Fogg, L. F., Liu, L., Meaden, P. M. Bright light treatment of winter depression: A placebo-controlled trial. Arch Gen Psychiatry. 55 (10), 883-889 (1998).
  12. Martin, L. F., et al. Evaluation of green light exposure on headache frequency and quality of life in migraine patients: A preliminary one-way cross-over clinical trial. Cephalalgia. 41 (2), 135-147 (2021).
  13. Martin, L. F., et al. light antinociceptive and reversal of thermal and mechanical hypersensitivity effects rely on endogenous opioid system stimulation. J Pain. 22 (12), 1646-1656 (2021).
  14. Nelli, A., Wright, M. C., Gulur, P. Green light-based analgesia - novel non-pharmacological approach to fibromyalgia pain: A pilot study. Pain Physician. 26 (4), 403-410 (2023).
  15. Martin, L., et al. light exposure improves pain and quality of life in fibromyalgia patients: A preliminary one-way crossover clinical trial. Pain Med. 22 (1), 118-130 (2021).
  16. Qaiser, H., Uzair, M., Arshad, M., Zafar, A., Bashir, S. Evaluating the potential of green light exposure on nociception-A mini review. CNS Neurol Disord Drug Targets. 23 (6), 675-679 (2024).
  17. Lipton, R. B., et al. Narrow band green light effects on headache, photophobia, sleep, and anxiety among migraine patients: an open-label study conducted online using daily headache diary. Front Neurol. 14, 1282236(2023).
  18. Posternack, C., Kupchak, P., Capriolo, A. I., Katz, B. J. Targeting the intrinsically photosensitive retinal ganglion cell to reduce headache pain and light sensitivity in migraine: A randomized double-blind trial. J Clin Neurosci. 113, 22-31 (2023).
  19. Noseda, R., et al. Migraine photophobia originating in cone-driven retinal pathways. Brain. 139 (7), 1971-1986 (2016).
  20. Ibrahim, M. M., et al. Long-lasting antinociceptive effects of green light in acute and chronic pain in rats. Pain. 158 (2), 347-360 (2017).
  21. Martin, L. F., et al. light exposure elicits anti-inflammation, endogenous opioid release and dampens synaptic potentiation to relieve post-surgical pain. J Pain. 24 (3), 509-529 (2023).
  22. Tang, Y. L., et al. Green light analgesia in mice is mediated by visual activation of enkephalinergic neurons in the ventrolateral geniculate nucleus. Sci Transl Med. 14 (674), eabq6474(2022).
  23. Cao, P., et al. light induces antinociception via visual-somatosensory circuits. Cell Rep. 42 (4), 112290(2023).
  24. Wu, X. Q., et al. Glutamatergic and GABAergic neurons in the vLGN mediate the nociceptive effects of green and red light on neuropathic pain. Neurobiol Dis. 183, 106164(2023).
  25. Sprenger, C., Eichler, I. C., Eichler, L., Zöllner, C., Büchel, C. Altered signaling in the descending pain-modulatory system after short-term infusion of the µ-opioid agonist remifentanil. J Neurosci. 38 (10), 2454-2470 (2018).
  26. Zahn, P. K., Brennan, T. J. Primary and secondary hyperalgesia in a rat model for human postoperative pain. Anesthesiology. 90 (3), 863-872 (1999).
  27. Brennan, T. J., Zahn, P. K., Pogatzki-Zahn, E. M. Mechanisms of incisional pain. Anesthesiol Clin North Am. 23 (1), 1-20 (2005).
  28. Martin, L., et al. Conotoxin contulakin-G engages a neurotensin receptor 2/R-type calcium channel (Cav2.3) pathway to mediate spinal antinociception. Pain. 163 (9), 1751-1762 (2022).
  29. Korah, H. E., et al. Partial sciatic nerve ligation: A mouse model of chronic neuropathic pain to study the antinociceptive effect of novel therapies. J VIs Exp. (188), e64555(2022).
  30. Chaplan, S. R., Bach, F. W., Pogrel, J. W., Chung, J. M., Yaksh, T. L. Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw. J Neurosci Methods. 53 (1), 55-63 (1994).
  31. Lockwood, S., Dickenson, A. H. What goes up must come down: insights from studies on descending controls acting on spinal pain processing. J Neural Transm (Vienna). 127 (4), 541-549 (2020).
  32. Staud, R., Robinson, M. E., Price, D. D. Temporal summation of second pain and its maintenance are useful for characterizing widespread central sensitization of fibromyalgia patients. J Pain. 8 (11), 893-901 (2007).
  33. Ventura, L., et al. light exposure reduces primary hyperalgesia and proinflammatory cytokines in a rodent model of knee osteoarthritis: Shedding light on sex differences. Biomedicines. 12 (9), 2005(2024).
  34. Cheng, K., Martin, L. F., Slepian, M. J., Patwardhan, A. M., Ibrahim, M. M. Mechanisms and pathways of pain photobiomodulation: A narrative review. J Pain. 22 (7), 763-777 (2021).
  35. Cheng, K., Martin, L. F., Calligaro, H., Patwardhan, A., Ibrahim, M. M. Case report: Green light exposure relieves chronic headache pain in a colorblind patient. Clin Med Insights Case Rep. 15, 11795476221125164(2022).
  36. Takemura, Y., et al. Effects of green color exposure on stress, anxiety, and pain during peripheral intravenous cannulation in dental patients requiring sedation. Int J Environ Res Public Health. 18 (11), 5939(2021).
  37. Berkley, K. J., Hubscher, C. H. Are there separate central nervous system pathways for touch and pain. Nat Med. 1 (8), 766-773 (1995).
  38. Bannister, K., Kucharczyk, M. W., Graven-Nielsen, T., Porreca, F. Introducing descending control of nociception: a measure of diffuse noxious inhibitory controls in conscious animals. Pain. 162 (7), 1957-1959 (2021).
  39. Millan, M. J. Descending control of pain. Prog Neurobiol. 66 (6), 355-474 (2002).
  40. Ossipov, M. H., Morimura, K., Porreca, F. Descending pain modulation and chronification of pain. Curr Opin Support Palliat Care. 8 (2), 143-151 (2014).

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Reprints and Permissions

Request permission to reuse the text or figures of this JoVE article

Request Permission

Tags

Photoneuromodulation TechniquesGreen Light TherapyPain ManagementGreen LED ExposureNon Pharmacological PainChronic Pain ModelsVon Frey TestHargreaves TestConditioned Pain ModulationSynaptic Plasticity

Related Articles