Evaluatie van cognitietests met behulp van een gecomputeriseerde aanraakgevoelige tablet, oogtracking en functionele magnetische resonantiebeeldvorming

Summary

Een protocol voor gelijktijdige registratie van visuomotorisch gedrag en hersenactiviteit tijdens standaard papieren cognitieve tests met behulp van een MRI-compatibele tablet en oogvolgtechnologie naast functionele MRI, met als doel het gebruik van dergelijke tests te verbeteren. Voorlopige resultaten worden gepresenteerd van een jonge, gezonde volwassene die een Trail-Making-test uitvoert.

Abstract

Papiergebaseerde cognitietests (zoals de Trail-Making-test, of TMT) worden al lange tijd gebruikt in klinische en onderzoeksomgevingen om te evalueren hoe het gezonde of gehandicapte brein gedragsprestaties ondersteunt. Ondanks het wijdverbreide gebruik zijn de neurale correlaten van dergelijke tests slecht begrepen, en de tests hebben gevoeligheden en specificiteiten die minder gewenst zijn. Om deze tekortkomingen aan te pakken, wordt een multimodaal onderzoeksprotocol voorgesteld dat tegelijkertijd nieuwe tablettechnologie, oogtracking en functionele magnetische resonantiebeeldvorming combineert om de relaties tussen kinematisch en visueel gedrag en neurale activiteit die samenhangt met cognitieve testprestaties te onderzoeken. Protocolonderbouwing, stapsgewijze methodologie en resultaten van een representatieve deelnemer worden gegeven om de validiteit van het protocol aan te tonen en het potentieel te illustreren van het verkennen van de kinematische, visuele en neurale correlaten van een representatieve cognitietest. Het huidige protocol kan de grenzen van bestaand klinisch MRI-neurowetenschappelijk onderzoek uitbreiden, met gevolgen voor de toekomstige diagnose en behandeling van diverse cognitieve stoornissen.

Introduction

Cognitietests (ToC) werden voor het eerst populair gemaakt in de^20e eeuw om normaal en abnormaal of pathologisch cognitief gedrag te onderzoeken en te karakteriseren. Sinds hun ontstaan zijn deze tests breed toegepast in onderzoeks- en klinische omgevingen¹. Veel ToC zijn ontwikkeld met eenvoudige antwoordformaten, zoals spreken of schrijven/tekenen met pen en papier. Als voorbeeld van deze laatste categorie is de Trail-Making Test (TMT) een veelgebruikte representatieve ToC die wordt geprefereerd vanwege zijn gevoeligheid voor cognitieve beperkingen². De test bestaat uit twee delen, TMT-A (alleen cijfers) en TMT-B (cijfers en letters), en vereist dat deelnemers met een pen 25 tekens verbinden (koppelen) die pseudowillekeurig op de pagina zijn gerangschikt, in oplopende opeenvolgende (en in het geval van TMT-B ook afwisselend) volgorde (d.w.z. TMT-A: 1-2-3-4-5-6...; TMT-B: 1-A-2-B-3-C...). Om cognitieve prestaties op de TMT te beoordelen, worden de tijd tot voltooiing en fouten getabelleerd en vergeleken met normatieve waarden, gebaseerd op leeftijdsbereik en opleidingsstatus². Men denkt dat de TMT complexe cognitieve processen rekruteert en beoordeelt, waaronder taakwisselen, visuele zoek, geheugen, visuomotorische controle en aandacht—allemaal belangrijke aspecten van de functie van de executieve frontale kwab ^1,3.

De TMT vertoont een hoge gevoeligheid bij ToC, maar qua diagnoses wordt de slechte specificiteit algemeen erkend als een beperking⁴. In het algemeen zijn gevoeligheids- en specificiteitszorgen een nadeel voor de toepassing en geldigheid van ToC, vooral in klinische omgevingen⁴. De traditionele manier om deze zorg te verlichten is het toedienen van ToC in "testbatterijen" (vaak inclusief de TMT) om de discriminatie tussen cognitief beperkte en cognitief intacte groepen te verbeteren. Testbatterijen zijn echter tijdrovend, kostbaar en vereisen aanzienlijke expertise om te beheren^{en te} analyseren. Deze logistieke zorgen leidden op hun beurt tot de ontwikkeling van "cognitieve beoordelings"-instrumenten: aanzienlijk gestroomlijnde (en steeds meer geautomatiseerde) testbatterijen voor snelle toediening in omgevingen met beperkte middelen (bijvoorbeeld medische klinieken), ten koste van een deel van de toename in gevoeligheid en specificiteit. Een voorbeeld van zo'n hulpmiddel is de Montreal Cognitive Assessment (MoCA)⁶.

Geautomatiseerde beoordelingen, zoals de aangepaste MoCA, zijn met succes gevalideerd door vergelijking met pen-en-papier-analogen⁷ en met testbatterijen van ToC⁸. Toch blijven fundamentele beperkingen bestaan bij al deze gedragstesttools, waaronder onvoldoende differentiatie tussen passende en foutieve prestaties, de focus op testscores voor de hele test in plaats van intra-test effecten, en beperkte inzichten in de verschillende gedragsstrategieën en bijbehorende hersenactiviteit die ten grondslag liggen aan ToC-prestaties ^4,9. Deze beperkingen kunnen echter worden overwonnen door onderzoek dat gedetailleerde gedragsregistraties, intra-task gedragsevaluatie¹⁰ en functionele neuroimaging (bijv. elektro-encefalografie¹⁰, functionele nabij-infraroodspectroscopie¹¹ en functionele magnetische resonantiebeeldvorming¹²) combineert.

Functionele magnetische resonantiebeeldvorming (fMRI) genereert hoogresolutiebeelden van hersenactiviteit door de hemodynamische respons in kaart te brengen als proxy voor neurale activatie. Hoewel duur, maakt de superieure ruimtelijke resolutie van fMRI ten opzichte van elektro-encefalografie (EEG) en functionele nabij-infraroodspectroscopie het mogelijk om activiteit door de hele hersenen te lokaliseren. Daarom beschrijft het huidige werk een nieuwe toedieningsmethode voor ToC met de TMT als representatief voorbeeld, waarbij fMRI wordt gecombineerd met gedetailleerde, continue en gelijktijdige gedragsregistratie met behulp van gecomputeriseerde MRI-compatibele tablet- en oogvolgsystemen. Dit multimodale protocol biedt een sterk verbeterde evaluatie van de relatie tussen cognitieve taakprestaties en neurale activiteit, geschat door fMRI, nuttig om het begrip van het bestaande ToC te verbeteren en mogelijk inzicht te bieden voor de ontwikkeling van verbeterde ToC in de toekomst.

Voordat een gedetailleerde beschrijving wordt gegeven van de experimentele opstelling om tablet-, oogtracking- en fMRI-gegevens gelijktijdig te verkrijgen, is het nuttig om de conceptuele opzet en aanpak samen te vatten (Figuur 1). Om MRI-compatibiliteit en ergonomische redenen verschilt het tabletsysteem iets van commercieel verkrijgbare tablets. Populaire tablets hebben een transparant aanraakgevoelig scherm gemonteerd bovenop een computerscherm, waardoor de gebruiker direct naar de tablet kan kijken en visuele input kan ontvangen die naadloos hun op stylus gebaseerde schrijf- en tekenantwoorden bevat. In het huidige scenario is er geen computerscherm onder het aanraakgevoelige scherm. Dit ontwerp voorkomt de noodzaak van complexe computerdisplay-elektronica om veilig te functioneren in het intense magnetische veld in het midden van de magneetboring en zonder negatieve invloed op MR-beelden. Vanuit ergonomisch oogpunt is de ruimte in de magneetboring ook vrij beperkt, waardoor het voor een onderzoeksdeelnemer onpraktisch is om zijn hand direct te bekijken tijdens het schrijven en tekenen.

De experimentele opstelling laat deelnemers dus tabletinteracties uitvoeren op een steunstandaard bij hun middel, terwijl alle visuele informatie (testprikkels, reacties van de stylus, video van hun hand die de stylus manipuleert) wordt geïntegreerd om via een spiegel bij de achteropening van de magneetopening te bekijken. De visuele informatie wordt weergegeven op een achterprojectiescherm met behulp van een commercieel verkrijgbare, MRI-compatibele projector (details hieronder vermeld). Evenzo is er een commercieel verkrijgbaar oogvolgsysteem (details hieronder vermeld) gemonteerd in de achterste magneetboring voor snelle videoregistratie van oogbewegingen via dezelfde spiegel. De projector, het scherm en het oogvolgapparaat moeten zorgvuldig worden gerangschikt zodat ze elkaar fysiek niet in de weg staan. Tot slot worden stroom- en dataverbindingen van en naar de tablet, projector en oogvolgsysteem gemaakt met behulp van diverse afgeschermde kabels, die door het "penetratiepaneel" van het radiofrequentiescherm lopen dat de magnetruimte en het MRI-systeem beschermt tegen omringende elektromagnetische interferentie. De datakabels staan onder computerbediening, conceptueel weergegeven in Figuur 1 als één apparaat onder operatorcontrole in het MRI-consolegebied (verschillend van de computerconsole die het MRI-systeem bedient). Zoals hieronder beschreven, zijn meerdere computers betrokken bij de huidige experimentele opstelling.

Tabletsysteem

Het op maat gemaakte, geautomatiseerde tabletsysteem bestaat uit MRI-compatibele componenten (aanraakgevoelig oppervlak, verstelbaar verhoogd steunplatform, krachtgevoelige naald, projectorsysteem)¹², waaronder een videocamera met een 4,3 mm lens (in het lab aangeduid als de "TabletCam") en een op maat gemaakte lichtdiode (LED) verlichting¹³, waarmee het beheer van ToC en het registreren van naturalistische schrijf- of tekenresponsen binnen de magneetboring tijdens fMRI mogelijk is (Figuur 2A,B). In het consolegebied worden twee gekoppelde computers gebruikt voor systeembesturing: één voor het ontvangen en verwerken van videodata van de videocamera ("Tablet Video Camera computer") en de andere voor testafname, het afleveren van visuele stimuli, het loggen van tabletgegevens en het creëren van een videobestand bestaande uit de tijdsafhankelijke toegediende visuele stimuli gesuperjeerd met stylus-schrijf- en tekenresponsen ("Stimulus/Response computer"; Figuur 2C). De tweecomputerbenadering wordt gekozen voor de ongehinderde realtime prestaties van elke set latencygevoelige functies; modulariteit voor onderzoek dat verschillende configuraties vereist (bijv. verschillende gedragstaken op tablets, optioneel gebruik van de videocamera); en gemak van compatibiliteit (de enige vereiste is een compatibel video-uitvoerformaat).

Het tabletsysteem is eerder gebruikt in verschillende fMRI-studies van ToC, die allemaal wijzen op de sterke ecologische validiteit¹⁴. De optionele videocamera wordt toegevoegd aan de originele tabletconfiguratie om de deelnemer visuele feedback te geven over handpositie (VFHP) tijdens de taakuitvoering, in een interactieve augmented reality (AR) omgeving, waardoor taakstimuli, stylusreacties en handbewegingen die in realtime over elkaar worden gelegd^{kunnen worden (}Figuur 2D). In de oorspronkelijke implementatie van de videocamera dataverwerking¹³ werden de hand en stylus geïsoleerd van elk videoframe met behulp van een huidkleurdetectie-algoritme, waarbij de stylus in rood werd geïmplementeerd om binnen de rood-groen-blauwe (RGB) verdeling voor huidskleur te vallen. Meer recentelijk is een "blue screen"-benadering aangenomen vanwege de eenvoud en andere voordelen. Een blauwe achtergrond wordt gecreëerd door het aanraakgevoelige oppervlak van de tablet te bedekken met blauwe schilderstape. Het is dan mogelijk om de hand en stylus van de achtergrond in elk videoframe te segmenteren op basis van de aanzienlijk verschillende kleurverdeling van de tape. Tegelijkertijd maakt dit proces ook het maken van een binair masker mogelijk met een waarde van "één" op elke plek die door de hand of stylus wordt bezet, en "nul" elders. De stimulus/responsvideo en cameravideo worden vervolgens gesuperponeerd door frames te creëren die bestaan uit a) stimulus-/responsvideodata overal waar een bepaald masker nul is, en b) cameravideodata (hand en stylus) overal waar het gegeven masker gelijk is aan één. De schilderstape heeft als extra voordeel dat het extra wrijving creëert wanneer de stiftpunt over het oppervlak van de stylus wordt gedraaid, wat dichter bij de ervaring ligt van schrijven met pen of potlood op papier, vergeleken met het wrijvingsarme "plastic op plastic" gevoel wanneer de tape wordt verwijderd. Al met al versterkt de resulterende interactieve AR-omgeving de ecologische validiteit van het tabletontwerp verder, terwijl de afhankelijkheid van proprioceptie om fijne motorische bewegingen uit te voeren (zoals gebeurt wanneer VFHP ontbreekt) afneemt13,15.

De tabletopstelling wordt gebruikt in combinatie met een MRI-compatibele projector (Figuur 2E) en een speciaal achterprojectiescherm aan de achterkant van de magneetboring. Deelnemers bekijken het scherm via een schuine spiegel die op de kopspoel is gemonteerd. Met een vingertop of stylus (die ook een sensor bevat om contactkracht op te nemen) interageert de deelnemer met het aanraakgevoelige oppervlak dat op het steunplatform is gemonteerd, dat bij de taille is geplaatst en voor ieder individu verstelbaar is. Analoge tabletsignalen passeren een elektromagnetisch interferentiefilter (EMI) bij het radiofrequentiepenetratiepaneel, worden omgezet naar aanraakgegevens (oppervlaktelocatie en krachtgegevens) door een tabletinterfacebox buiten de magnetruimte, worden geregistreerd en geïnterpreteerd voor grafische weergave van aanraakresponsen op de stimulus/responscomputer, waarna ze worden samengevoegd met visuele stimuli en gesegmenteerde hand- en stylusvideo; en worden aan de deelnemer gepresenteerd met behulp van de projector.

TMT-blokontwerp

De TMT wordt toegediend in een vast blokontwerp bestaande uit afwisselende periodes van TMT-A en TMT-B taakuitvoering, en visuele fixatie op een centrale, zwarte vizier dat op een witte achtergrond wordt weergegeven. Het algemene taakontwerp is aangepast van bestaande TMT-literatuur 1,16,17,18, waarbij TMT-A bestaat uit het koppelen van omcirkelde nummers (1 tot 25) die pseudowillekeurig over het scherm verspreid zijn, in oplopende volgorde. Evenzo omvat TMT-B gekoppelde omcirkelde getallen (1–13) en letters (A-L) in een afwisselende en stijgende vorm. De visuele fixatieconditie wordt opgenomen zodat hersenactiviteit die met TMT-A geassocieerd is, en afzonderlijk met TMT-B, kan worden geanalyseerd als statistisch contrast tussen de activaties van belang en die van een eenvoudige, stabiele aandoening met lage cognitieve behoefte. Vanwege de inherent lage signaal-contrast-ruisverhouding die in fMRI-experimenten wordt waargenomen, wordt elke gedragsconditie (TMT-A, TMT-B, visuele fixatie) herhaald in meerdere proeven, wat de statistische kracht om hersenactiviteit te detecteren bij analyse van de collectieve fMRI-gegevens versterkt. De TMT-plots voor elke proef worden aangepast van standaard TMT-lay-outs door de stimulusverdeling met 180° te draaien, alleen nummerstimuli en cijferletterstimuli te verwisselen, of beide—waardoor visuele en motorische verwarringen door verschillen in karakter- en getalverdeling op de TMT-A en TMT-B plots¹⁸ worden geminimaliseerd.

De huidige experimentele en trainingstaken worden geïmplementeerd in commercieel verkrijgbare stimuluspresentatiesoftware voor gedrags- en neuroimagingonderzoek, voor uitvoering op de Stimulus/Response-computer. In de praktijk wordt de TMT toegediend in twee "runs", elk van 4 minuten en 50 seconden. Elke run bestaat uit een initiële blokkade van 10 seconden rustfixatie, gevolgd door twee proeven van TMT-A taak (40 s), rustfixatie (20 s), TMT-B taak (60 s) en rustfixatie (20 s) (Figuur 3). Aan het begin van elke run krijgen deelnemers instructies die lijken op die van gestandaardiseerde papieren TMT-tests 16,17,18,19: verbind de cirkels van "Begin" naar "End" zo snel en nauwkeurig mogelijk, zonder de stylus van het aanraakgevoelige oppervlak te tillen. In tegenstelling tot conventionele papieren TMT-toediening stopt de testbeheerder (een lid van het onderzoekslaboratorium) de TMT-uitvoering niet en start deze vervolgens niet opnieuw als de deelnemer fouten maakt. In plaats daarvan krijgen deelnemers de instructie om simpelweg door te gaan naar de volgende overeenkomstige karakterlink in de reeks. Deze wijziging elimineert alle verwarringen van data-analyse die gepaard gaan met het stoppen en herstarten van oogtracking en fMRI-gegevensverzameling binnen een bepaalde TMT-studie. Dit vereist echter de implementatie van foutdetectie- en categorisatiemethoden nadat de gegevens zijn verzameld (zie de protocol- en discussiesecties). Daarnaast monitort de testbeheerder visueel de reacties van de stylus in realtime tijdens TMT-prestaties om vast te leggen of er fouten zijn gemaakt en om ervoor te zorgen dat het aanraakgevoelige oppervlak goed gekalibreerd blijft. In gevallen van kalibratiefouten van de tablet en andere hardwarefouten (bijv. stroom- of apparatuurstoringen) beslist de testbeheerder ook of de huidige TMT-gegevensverzamelingsrun wordt herhaald, mogelijk inclusief herkalibratie van het aanraakgevoelige oppervlak, of dat het gebruik van de deelnemersgegevens in de daaropvolgende analyse wordt gestopt en uitgesloten.

Oogtracking

Wanneer het menselijke visuele systeem een scène verwerkt, zoals tijdens TMT-uitvoering, worden ballistische oogbewegingen (saccades) voorafgegaan en gevolgd door periodes van temporele stabiliteit (fixaties)²⁰. Een MRI-compatibel hogesnelheids-oogvolgsysteem wordt in deze context gebruikt om langeafstands-monoculaire oogtracking van fixaties en saccades uit te voeren met infraroodverlichting (910 nm golflengte) en 1 kHz bemonsteringsfrequentie (Figuur 4A). Vanuit de positie van de oogvolgcamera onder het projectiedisplay is het oog van de deelnemer gelokaliseerd in de kopspoelspiegel (Figuur 4B-D). Let op dat de productkopspoelspiegel die bij het MRI-systeem werd geleverd, werd vervangen door een voorzijde spiegel geleverd door de fabrikant van de oogvolger, om hoogwaardige tracking mogelijk te maken. De pupil wordt gedetecteerd met een standaard centroide-fitting-algoritme dat de hoornvliesreflectie volgt (Figuur 4D), en de volgende metrics worden gemeten: fixaties, saccades, evenals knipperfrequentie en pupilgrootte, twee extra grootheden die geassocieerd worden met cognitieve verwerking (zie Bespreking). Een triggerpuls die door het MRI-systeem aan het begin van fMRI wordt uitgezonden, wordt gebruikt om de hersenactivatie-opnames te synchroniseren met a) de TMT-taakstimuluslevering en stylusresponsen (zoals aangestuurd door de Stimulus/Response-computer); en b) de oogvolggegevens met TMT-prestaties. Om de data-analyse te vergemakkelijken, worden de oogvolggegevens bovendien "tijdgestempeld" om labels te geven die gekoppeld zijn aan belangrijke gebeurtenissen tijdens het experiment, waaronder de begin- en eindtijden van elk TMT-A en TMT-blok in een bepaalde run.

Een extra lablid is primair verantwoordelijk voor de oogtracking-opzet met de deelnemer, eyetracking-kalibratie en realtime visuele inspectie van oogtrackinggegevens. Kalibratie en validatie van het oogvolgsysteem worden uitgevoerd vóór de eerste TMT-run (Figuur 4E), en in een "drift-checking" procedure tussen de eerste en tweede TMT-runs, om consistentie van de resultaten te waarborgen en rekening te houden met mogelijke kleine veranderingen in koppositie (zie Protocol hieronder voor exacte specificaties en volgorde). De kalibratie bestaat uit een negenpunts oogvolgtest, waarbij de deelnemer in elk geval moet fixeren op een doel in het midden van het scherm, gevolgd door achtereenvolgens acht verschillende perifere doelen, in pseudo-willekeurige volgorde. Voor validatie volgt de deelnemer opnieuw dezelfde negen doelen, en wordt het kalibratiemodel gebruikt om de blikpositie te schatten. Dit maakt het mogelijk om een reeks foutmetingen te verzamelen, die het verschil vormen tussen de geschatte blik en de werkelijke doellocatie. Ruimtelijke fout wordt gerapporteerd in graden van visuele hoek bij het voltooien van de test. De initiële kalibratie en validatie zijn acceptabel als de gemiddelde fout <0,5^° is en de maximale fout <1,0^°, wat overeenkomt met de "GOOD"-beoordeling die door de oogvolgsoftware wordt geleverd. Andere categorieën met steeds slechtere fouten worden bijvoorbeeld beoordeeld als "REDELIJK", "SLECHT" of "MISLUKT", wat herkalibratie en validatie noodzakelijk maakt. Het lablid kan ook controleren op uitschietersfouten, die kunnen wijzen op een verkeerde fixatie op een bepaald punt, of systematische foutpatronen die wijzen op een opstellingsprobleem met de oogvolger. Tussen de runs door bestaat de drift-checkprocedure uit het uitvoeren van een validatietest met fixatie alleen op het centrale doel. Een succesvolle controle (maximale fout < 2,0^o) maakt het mogelijk om de tweede TMT-run te verderzetten; anders moet het laboratoriumlid kalibreren gevolgd door validatie totdat de gemiddelde fout <1,0^{° is} en de maximale fout <2,0^° is. Alle foutwaarden worden gelogd voor latere evaluatie. De standaardinstellingen van de oogvolgingssysteemsoftware worden gebruikt om de oogvolggegevens te categoriseren in saccades en fixaties. Saccades worden geclassificeerd volgens de volgende detectiedrempels: beweging 0,1^o; snelheid 30^O/s; en acceleratie 8.000^o/s. Alle andere oogvolggegevens worden geclassificeerd als fixaties.

Neuroimaging

Een 3-Tesla MRI-systeem wordt gebruikt met een 64-kanaals kopspoel om hoogwaardige neuroimaginggegevens te verkrijgen. Anatomische verwerving begint met een hoogresolutie, driedimensionale, sagittale T1-gewogen T1-gewogen magnetisatie-voorbereide rapid gradient echo (MPRAGE) sequentie (herhalingstijd/echotijd/inversietijd/fliphoek TR/TE/TI/FA=2.500 ms/4,37 ms/1.100 ms/7^o, gegeneraliseerde auto-kalibrerende gedeeltelijk parallelle acquisities (GRAPPA) factor 2, 256 x 256 matrix, 192 slices, 1 mm isotrope voxels, 3 min:45 s beeldtijd). Een indirecte meting van hersenactiviteit wordt vervolgens verkregen met fMRI van het bloedzuurstofniveau-afhankelijke (BOLD) signaalcontrast dat voortkomt uit neurovasculaire koppeling²¹. Voor fMRI gebruikt de typische T2*-gewogen BOLD-verwerving echo-planaire beeldvorming (EPI, TR/TE/FA = 1.750 ms/30 ms/40^o, slice versnelling 2, faseversnelling 2, 80 x 80 matrix, 60 slices, 2,5 mm isotrope voxels, 165 tijdstippen, 4 min:49 s beeldvormingstijd). Twee van zulke fMRI-runs worden uitgevoerd voor TMT (hierboven beschreven).

Protocol

Het testen en ontwikkelen van het experimentprotocol vond plaats via vrijwillige deelnemers die elk hun gratis schriftelijke geïnformeerde toestemming gaven om aan de studie deel te nemen. Deze studie is beoordeeld en goedgekeurd door de Research Ethics Board (REB) van het Sunnybrook Health Sciences Centre in Toronto, Canada.

1. Experimentele procedure

OPMERKING: Stappen 1–5 vinden plaats vóór de opname van de deelnemer op de patiëntentafel van het MRI-systeem. De relevante MRI-systemen zijn onder andere het consolegebied, de magnetkamer en de aangrenzende apparatuurruimte. Console-computers en aansluitingen bij het penetratiepaneel zijn weergegeven in Figuur 5.

1. Algemene opstelling
   OPMERKING: Het protocol is beschreven voor het specifieke MRI-systeem en laboratoriumomgeving die door de coauteurs van het Sunnybrook Research Institute worden gebruikt. Protocolvariaties kunnen vereist zijn voor andere MRI-systemen en omgevingen. Zie de Tabel van Materialen voor een volledige lijst van hardware en software. Verschillende versies van de aanraakgevoelige tablet zijn beschikbaar gesteld aan onderzoekers op basis van hun lokale locatieomstandigheden.
   1. Bereid de tablet voor op visuele feedback van handpositie (VFHP).
   2. Zorg ervoor dat de tablet stevig aan het frame is bevestigd en dat de MRI-compatibele tabletvideocamera is bevestigd.
   3. Breng verse blauwe tape aan op het tabletoppervlak, zodat het hele aanraakoppervlak bedekt is, zonder grote vouwen die het tekenen kunnen belemmeren of de kalibratie kunnen vertekenen. Verwijder overtollige tape van de randen van het tabletoppervlak.
2. Tabletsysteemopstelling (consolegebied)
   1. Aan de apparatuurruimtezijde (ERS) van het radiofrequentie (RF) penetratiepaneel sluit u de stroomadapter van de tabletvideocamera aan en sluit deze aan op de filterbox van de camera.
   2. Verbind de Bayonet Nut Coupling (BNC) videokabel van de filterbox op de handvideo-ingang van de Tablet Video Camera-computer.
   3. Verbind een 9-pins D-subminiatuurconnector (DB9) verlengkabel van de tabletinterface box met het filter op de ERS van het RF-penetratiepaneel.
   4. Zodra de Stimulus/Response- en Tablet Video Camera-computers draaien, sluit je de twee universele seriële bus (USB)-kabels van de interfacebox aan op de Stimulus/Response-computer en sluit je de tabletinterfacebox aan op stroom.
   5. Gebruik een high-definition multimedia-interface (HDMI) kabel om de Stimulus/Response-computerweergave aan te sluiten op de stimulus/responsvideo-ingang van de Tablet Video Camera.
   6. Om het bewerkte tabletvideocamera-display naar het fMRI Projection System te sturen, sluit je een video graphics array (VGA) kabel aan tussen de twee apparaten. Zet de MRI-compatibele projector aan.
   7. Verbind de USB-responsbox (URB) BNC met het MRI-triggerpulsuitgangssysteem. Steek het USB-uiteinde van de kabel in de Stimulus/Response-computer vlak voordat je het fMRI-experiment start.
3. Tabletsysteemopstelling (magnetkamer)
   1. Breng de kabels van de tablet, stylus, tablet link (DB9) en tablet videocamera link naar de magnetkamer.
   2. Verbind de tabletlink- en tabletvideocamera-linkkabels van het tabletsysteem met de magnet-room-zijde (MRS) van het RF-penetratiepaneel.
      OPMERKING: Zorg ervoor dat er geen knikken of lussen in een van de MRS-kabels zitten, want dit kan RF-warmte veroorzaken.
   3. Bevestig het tabletsysteem aan de patiëntentafel door de MRI-compatibele clips in de rails van de patiëntentafel te schuiven, twee clips per kant.
   4. Plaats de MRI-compatibele projector achter het achterste uiteinde van de magneet, ongeveer 1 m van de magneetboring. Plaats het MRI-compatibele achterprojectiescherm binnen de magneetboring, ongeveer 2 m van de projector verwijderd (zie Figuur 4B,C).
4. Oogvolgsysteem (magnetroom, zonder deelnemer)
   OPMERKING: Gedetailleerde installatie-instructies voor de lange afstand gemonteerde MRI zijn opgenomen in de installatiegids voor het oogvolgsysteem (zie de Materiaaltabel). De plaatsing van de oogvolgcamera in de magnetruimte moet de aanbevelingen van het oogvolgsysteem volgen voor componentplaatsing en bedrading in een MRI-omgeving, die per locatie kan verschillen (Oogvolgingssysteem Installatiegids - Long Range Mount Installation - MRI Installation p. 47-57)²²).
   1. Plaats de MRI-compatibele oogvolgcamera in de magneetboring, tussen het projectiescherm en de rand van de boring, zodat de camerahouder gelijk ligt met de buitenrand van de boring. Bevestig het camerasysteem aan de boring door de plastic schroeven op de camerahouder af te stellen.
   2. Verbind de glasvezelkabel (FO) met de MRI-compatibele oogvolgcamera. Leid de FO-kabel naar buiten naar het bedieningspaneelgebied via de golfgeleider bij de console om verbinding te maken met de MRI-onveilige oogcamera-interface.
   3. Breng de oogvolger stroomkabel naar de magnetruimte, verbind het DB9-uiteinde met het penetratiepaneelfilter en verbind het andere kabeluiteinde met de MRI-compatibele oogvolgcamera en verlichting. Verwijder de lensdop van de camera.
      OPMERKING: Het DB9-uiteinde van de stroomkabel kan MR-onveilig zijn; Verbind dit uiteinde direct met het penetratiepaneel zodra het in de MR-omgeving is gebracht, terwijl maximale afstand tot de magneet wordt gehandhaafd. Houd daarnaast de FO-kabel en de oogvolger uit de buurt van elkaar en van andere kabels op de vloer van de magneetkamer, om mogelijke verstrikking en signaalstoring te voorkomen.
5. Oogvolgsysteem opgesteld (consolegebied, zonder deelnemer)
   1. Bij de ERS van het penetratiepaneel sluit je de oogvolger stroomadapter aan op een stopcontact en op de bijbehorende DB9-filterpoort.
   2. Om de stimulus/respons-computertriggers op de oogvolgcomputer vast te leggen, verbind je hun parallelle poorten met een DB25-kabel.
   3. Voor communicatie tussen het oogvolgsysteem en de Tablet Video Camera-computer, verbind je de twee via een Category-5e (CAT5e) ethernetnetwerkkabel. Zet de oogvolgcomputer aan.
6. Spelersopstelling (binnen magnetroom)
   1. Bereid de patiëntentafel voor met de 64-kanaals kopspoel en vraag de deelnemer om op rug op de tafel te liggen met het hoofd zo ver mogelijk in de spoel. Om beweging te voorkomen, voeg je padding rond het hoofd toe voor een stevige pasvorm. Gebruik de Landmark-laser om te controleren of de kop gecentreerd is in de kopspoel.
   2. Stel de positie van de kopspoelspiegel aan totdat de deelnemer een duidelijk en onbelemmerd zicht op het achterprojectiescherm heeft.
   3. Plaats de tablethouder over de taille van de deelnemer zodat het aanraakgevoelige oppervlak comfortabel is om schrijf- en tekenbewegingen te vergemakkelijken.
   4. Plaats de tabletstylus in de dominante hand van de deelnemer en vraag hem of zij de stylus vast te houden alsof hij een pen vasthoudt. Vraag de deelnemer om alle vier de hoeken van het aanraakoppervlak met de stylus aan te raken om het comfort te beoordelen. Pas de positie van de tablet aan en voeg waar nodig vulling onder de elleboog toe om spanning of obstructie te minimaliseren.
   5. Zodra een comfortabele positie is bereikt, bevestig je het tabletsysteem stevig aan het patiëntbed met de klittenbanden. Beweeg het deelnemer- en tabletsysteem voorzichtig in de magneetboring. Zorg ervoor dat het tabletsysteem niet tegen de rand van de boring stoot en dat de tabletkabels niet in de knoop raken (Figuur 2A).
7. Opstelling van oogvolgsoftware (consolegebied en magnetkamer)
   OPMERKING: Alle software-instellingen die worden uitgevoerd op de Tablet Video Camera-computer of de Stimulus/Response-computer worden uitgevoerd door leden van het onderzoekslab met behulp van de juiste toetsaanslagen en muisklikken.
   1. Open op de Tablet Video Camera-computer het Video camera.exe-programma. Terwijl het systeem initialiseert, wacht je tot het Instellingen-venster verschijnt en druk je op OK met de computermuis.
      OPMERKING: Op dit punt zou de deelnemer volledig schermvideo feedback moeten kunnen zien van hun handpositie/stylus (Figuur 2D).
   2. Open op de Tablet Video Camera-computer het Screen Recorder-programma .
   3. Maak een nieuwe schermopnamesessie aan voor de oogvolggegevens van de deelnemer met behulp van hun deelnemer-ID.
   4. Volg de aanbevelingen van de Eye-tracking system gebruikershandleiding om pupil- en corneale reflectiedrempels in te stellen, en om de eye-tracking camera te kalibreren en valideren (Eye-tracking system User Manual - Tutorial: Running an Experiment p. 81 - 91)²³.
      1. Pas het oogvolgcamerabeeld van het rechteroog van de deelnemer aan door te schakelen tussen verschillende camerastanden, de lens scherp te stellen en de belichter aan te passen.
      2. Zodra de acceptabele pupildrempel- en corneale reflectiewaarden (CR) zijn ingesteld, noteer je de waarden en ga je verder met 9-punts kalibratie (druk op C).
      3. Valideer de kalibratie (druk op V). Noteer de gemiddelde en maximale validatiehoekwaarden voordat je doorgaat met het fMRI-experiment. Als suboptimale kalibratieresultaten worden behaald (FAIR of SLECHT), herhaal dan de kalibratie/validatie totdat GOOD-resultaten zijn behaald, wat overeenkomt met een gemiddelde fout van <0,5^° en een maximale fout van <1,0^° (Figuur 4D,E).
8. Tabletkalibratie
   1. Gebruik de Stimulus/Response-computer om het tablet-aanraakoppervlak te kalibreren.
   2. Open de ELO 3-puntskalibratie om de tabletkalibratie te starten.
   3. Geef de speler de instructie om met de stylus de drie doelen die achter elkaar op het scherm verschijnen binnen de tijdslimieten aan te raken en los te laten.
   4. Zodra de kalibratie is voltooid, open je de gerefereerde grafische bewerkingsapplicatie (zie de Materiaaltabel) en geef je de deelnemer de instructie om vrij te tekenen om te bevestigen dat de stylus correct volgt. Herhaal stappen 8.1–8.4 indien nodig.
      OPMERKING: Frequente schokken of haperingen in de tabletrespons suggereren dat de stylus niet goed bijhoudt en opnieuw gekalibreerd moet worden.
9. Trainingsprotocol
   1. Om de deelnemer vertrouwd te maken met schrijven en tekenen op de tabletinterface, vraag je hem of zij de aanwijzingen te volgen tijdens een zelfgestuurde trainingsopdracht uit een essentiële tremorstudie²⁴. Dit omvat dat de deelnemer zijn naam ondertekent en de Fahn-Tolosa-Marin Tremor-taak uitvoert, die bestaat uit het trekken van spiraal- en horizontale lijnen tussen steeds smallere richtlijnen.
   2. Om de deelnemer vertrouwd te maken met de TMT, begeleid je hem of haar door een zelfgestuurde trainingsopdracht bestaande uit vereenvoudigde versies van TMT-A en TMT-B, met slechts 12 items. Na deze training begeleid je hen door volledige, alternatieve versies van TMT-A en TMT-B, waarbij de items worden herschikt en dezelfde timing gebruiken als de experimentele taak. Monitor de prestaties van de deelnemer om ervoor te zorgen dat de tablet goed gekalibreerd blijft en dat de deelnemer de TMT-taak uitvoert volgens de aanwijzingen.
10. Experimenteel paradigma
    OPMERKING: Deze workflow implementeert het hierboven beschreven TMT-blokontwerp.
    1. Begin met de opname van de oogvolger. Selecteer op de Tablet Video Camera-computer Start Recording in het Screen Recorder-programma .
    2. Open op de Stimulus/Response-computer het TMT-Run1_slow.ebs2 E-Prime (E-Run) scriptbestand.
    3. Maak de laatste verbinding met de triggeruitgang van het MRI-systeem: sluit de URB aan op de Stimulus/Response-computer.
    4. Voer de deelnemer-ID en het sessienummer in wanneer het E-Run-script daarom vraagt.
    5. Geef de deelnemer mondelinge instructies voor het uitvoeren van de TMT via de intercom van het MRI-systeem (Figuur 6). Bevestig dat de deelnemer klaar is om door te gaan.
    6. Het E-Run-script zal de deelnemer TMT-instructies presenteren. De uitvoering van de eerste uitvoering van TMT-A, TMT-B en visuele fixatiecondities begint zodra een triggerpuls wordt verzonden vanuit het MRI-systeem aan het begin van fMRI via de URB.
    7. Houd de oogvolgergegevens tijdens de run in de gaten om te zorgen dat het signaal stabiel is (één lablid). Daarnaast moet je de TMT-prestaties (stylusreacties) van de deelnemer monitoren om te zorgen dat hij de gegeven instructies volgt en dat er geen problemen zijn met de setup (bijv. onbetrouwbare videoprojectie, slechte tracking van de stylus, enz.; tweede lablid). Laat het tweede lablid ook de aanwezigheid van prestatiefouten voor TMT-A of TMT-B noteren, evenals het proefnummer.
    8. Zodra de run is afgelopen, stop je de oogopname en voer je een Drift Correction uit, volgens de aanbevelingen van de Eye-tracking system User Manual (p. 91-92)²³. Als de drift-check een fout < 2,0° oplevert, ga dan door. Als de fout ≥2,0 is, voer dan kalibratie/validatie uit totdat de gemiddelde fout <1,0° en de maximale fout <2,0° is.
    9. Voor Run 2 herstart je de oogopnamesessie en open je het E-Run-scriptbestand TMT-Run2_slow.ebs2 op de Stimulus/Response-computer. Voer dezelfde deelnemer-ID en sessienummer in als bij Run 1. Herhaal de taakinstructies (Figuur 6). Opnieuw zal de triggerpuls de taak starten zodra fMRI is begonnen. Wat betreft de eerste TMT-run, laat het tweede lablid noteren dat er TMT-prestatiefouten zijn.
    10. Zodra het experiment voltooid is, voer je één laatste oogvolgvalidatie uit (stap 7.4.3) en noteer je de gemiddelde en maximale foutwaarden. Klik vervolgens op Bestand | Sluit de oogvolgsoftware om de data te exporteren. Haal de speler uit de magneet en begin met het verwijderen van de apparatuur.
11. Apparatuur verwijderen en gegevensbesparing
    1. De TMT-gegevens worden automatisch opgeslagen op de stimulus-/responscomputer in dezelfde map als de TMT-scripts.
    2. Oogvolggegevens worden opgeslagen zodra de opnamesessie is afgesloten.
    3. In het SR Research Screen Recorder-programma op de Tablet Video Camera-computer navigeert u naar Bestand en selecteert u Sluiten – hiermee worden de bestanden van de oogvolgcomputer naar de Tablet Video Camera-computer overgezet.
       OPMERKING: Het simpelweg afsluiten van het programmavenster leidt niet tot de juiste overdracht/opslag van experimentele gegevens.
    4. Zodra de gegevensoverdracht is voltooid, schakel je alle computers en opslagapparatuur uit.

2. Analyse

1. Deelnemer
   1. Om het protocol en de mogelijke impact ervan aan te tonen, werden tablet-gebaseerde TMT-, oogvolg- en fMRI-gegevens verzameld van een deelnemer (een gezonde, rechtshandige, 22-jarige vrouw) zonder gerapporteerde geschiedenis van neurologische, psychologische of schrijfstoornissen.
2. Tablet kinematische metrieken
   1. Analyseer ruwe kinematische tabletgegevens (styluspositie in x,y-coördinaten) met behulp van aangepaste scripts geschreven in MATLAB, beschikbaar op GitHub²⁵. Ruwe gegevens worden verwerkt met het aangepaste script NPTF2F_CompleteAnalysis.m, dat extra aangepaste scripts aanroept: NPTF2F_RemoveErrors.m; NPTF2F_SpeedData.m; NPTF2F_SignalData.m; getAverageForce.m; getTotalDistance.m; sigfilt1.m; spikeRemoval.m; en zeroX.m. Om NPTF2F_CompleteAnalysis.m te draaien, invoer deelnemeridentificatie, datum van gegevensverzameling en pulsvolgorde (EPI/INI of INI/EPI), waarbij INI inverse imaging²⁶ aanduidt.
      OPMERKING: De TMT-gerelateerde fMRI-gegevensverzameling bij de instelling van de auteurs kan in beide beeldvormingsmodi worden uitgevoerd, waarbij EPI hier wordt gekozen (zie Neuroimaging hierboven). De INI fMRI-acquisitie registreert hersenactiviteit met een hogere temporele resolutie en valt buiten het huidige werk. Na het uitvoeren van het script verloopt de analyse in meerdere secties. Secties 0 en 1 vullen de MATLAB Workspace en lezen en slaan respectievelijk gegevens op uit invoertekstbestanden.
      1. Sectie 2 vraagt de gebruiker het aantal Totaal-, Correcte en Onjuiste Links in te voeren uit de visuele analyse van TMT-A trialprestaties. Zorg ervoor dat visuele analyse naar clementie neigt; als de deelnemer geen contact maakte met een cirkel maar er een duidelijke poging in de richting van de cirkel werd gedaan, wordt de link als Correct beschouwd. Evenzo, als de deelnemer een cirkel 'overschot' en contact maakte met een naburige cirkel terwijl hij de stylus naar de volgende juiste cirkel leidde, moet dit dan niet als een extra (en onjuiste) link worden beschouwd.
         OPMERKING: De huidige scope van analyse onderzoekt alleen volledig correcte proeven of de juiste verbanden die binnen een proef zijn gemaakt. Sectie 3 staat het verwijderen van koppelfouten in elke proef toe. In het huidige geval zijn verwijderingen niet nodig omdat de deelnemer geen koppelfouten heeft gemaakt.
      2. Wacht tot Sectie 4 statistieken berekent uit trialdata door de functie NPTF2F_SpeedData() aan te roepen.
      3. Wacht tot Section 5 belt NPTF2F_SignalsData().
      4. Let op Sectie 6 waarin de kinematische gegevens van de tablet worden uitgevoerd in een formaat dat geschikt is voor verdere gegevensverwerking (16 proeven x 15 parameters).
3. Verzamel gegevens om prestatiekenmerken en beschrijvende statistieken per proef te kwantificeren.
   1. Bepaal de voltooiingstijd als de tijd die de deelnemer nodig heeft om het laatste sequentiekarakter vanaf het begin van de TMT-proef te bereiken, met een bovengrens die wordt vastgesteld door de maximale blokduur van 40 seconden (TMT-A-proeven) of 60 seconden (TMT-B-proeven).
   2. Bereken snelheid (pixels per seconde, [px/s]) als de verandering in x,y-coördinaten (als functie van de beweging van de stylus) over de tijd. Het actieve touchpaneel is 129 mm x 97 mm, en het stimulusdisplaygebied is 103 mm x 77 mm (1.024 x 768 pixels, 9,0° x 6,7° visuele hoek, exclusief het omliggende gebied in de live video waarop de tablet en de handen van de deelnemer te zien zijn).
   3. Rekening houdend met de mogelijkheid van plafondeffecten als gevolg van vaste blokduur (d.w.z. het niet voltooien van TMT-A of TMT-B binnen de maximale tijdsduur), bereken een andere maatstaf, seconden per link (SPL)¹⁵, door de voltooiingstijd (seconden) te delen door het aantal verbindingen (correcte stylusresponsen die verbindingen maken tussen twee items).
      OPMERKING: Hogere SPL-waarden duiden op tragere koppelprestaties en omgekeerd.
   4. Gebruik het eye-tracking schermopname-videobestand om de algehele taak te voltooien en om foutief gedrag te noteren (bijv. verkeerde koppelingen, stylus die lift).
      OPMERKING: De deelnemer in dit geval had geen foutieve TMT-prestaties.
   5. Gebruik de gemiddelde, eerste en derde kwartielsnelheid om koppelings- en niet-koppelingsperioden per proef te onderscheiden, zoals hieronder beschreven.
   6. Definieer verbindingsperioden (snelheidswaarden boven het eerste kwartiel) door snelle versnelling naar pieksnelheidswaarden gevolgd door een vertraging van vergelijkbare grootte.
   7. Definieer snelheden onder het eerste kwartiel als niet-linkende perioden, getypeerd door visueel zoekgedrag voorafgaand aan doelgericht koppelen.
      OPMERKING: Deze koppelende en niet-koppelende gedragingen, en hun neurale correlaten, zijn recentelijk gekarakteriseerd in een studie naar de prestaties van tablet-gebaseerde TMT bij jongvolwassenen tijdens elektro-encefalografie¹⁰.
   8. Gebruik link- en niet-linkperiodes om de linkduur (gemiddelde tijd besteed aan het verbinden van een link, [ms]) en de niet-linking duur (gemiddelde tijd besteed aan het zoeken naar de volgende verbinding, [ms]) te bepalen.
   9. Bereken de totale afstand (D) van stylusresponsen tijdens een proef in pixels als een andere index van variabiliteit tussen de onderzoeken. Bereken het gemiddelde percentage extra afstand (EDT) per proef, uitgedrukt als een percentage van het optimale (kortste) pad.
   10. Bereken afstand per verbinding (DPL, px/link) als de gemiddelde afgelegde afstand om één link per proef te vormen.
   11. Bereken de gemiddelde kracht (willekeurige eenheden, [au]) over alleen koppelings- en niet-koppelingsperioden, waarbij gegevens tussen proeven worden weggelaten.
4. Oogvolgmetrics
   1. Bekijk en verwerk de oogvolggegevens per proef, met behulp van de native software voor het oogvolgsysteem (zie de Materiaaltabel).
   2. Proof-of-concept en potentieel worden aangetoond voor oogvolggegevens, tijdsgemiddeld apart voor volledige TMT-A- en TMT-B-prestatiecondities. Parse en scheid de data van de continue datastroom die voor elke run wordt opgenomen, op basis van de tijdgestempelde triggercodes die door de Stimulus/Response-computer worden gegenereerd, waarmee het begin en einde van elk TMT-A en TMT-B taakblok binnen de oogvolgende EDF-databestanden worden aangegeven.
   3. Rapporteer beschrijvende statistieken, waaronder saccade-telling, fixatie-telling, fixatietijd (ms), fixatiepercentage, knipper-telling, knipperfrequentie (knipper/s) en pupilgrootte (in willekeurige eenheden [au]).
      OPMERKING: Specifieke definities voor elke parameter zijn opgenomen in Tabel 1. De statistieken met betrekking tot fixatie en saccades worden geproduceerd via rapportgeneratoren die in de software zijn ingebouwd met standaard drempel- en amplitudewaarden.
5. Statistische rapportage
   1. Gezien het proof-of-concept karakter van het experiment, waarbij één onderzoeksdeelnemer betrokken is, voer eenvoudige statistische tests uit zonder correctie voor meervoudige vergelijkingen. Bereken gemiddelde tablet- en oogvolgmetrics voor TMT-A en TMT-B over de twee experimenten (in totaal vier gevallen van elke testconditie).
   2. Voor elke tablet- en oogvolgmetriek gebruik je een gepaarde tweezijdige t-test om te evalueren of er statistisch significante verschillen bestaan tussen de twee TMT-onderdelen (TMT-B versus TMT-A).
6. Neuroimaginggegevens
   1. Genereer proof-of-concept fMRI-kaarten van hersenactiviteit met behulp van analyse van functionele neuroimaging (AFNI) freeware²⁷, die breed wordt gebruikt binnen de onderzoeksgemeenschap.
      OPMERKING: Een script dat de specifieke imaging analysis pipeline en parameterkeuzes beschrijft, is beschikbaar op GitHub²⁵. Kort gezegd is de volgorde van AFNI-beeldverwerkingsstappen om hersenactiviteit op elke volume element (voxel) locatie in de hersenen te beoordelen als volgt:
      1. Verbind de fMRI-gegevens van de twee TMT-runs.
      2. Voer preprocessing-stappen uit voorafgaand aan het genereren van de activatiekaart, inclusief voxelcorrecties voor pieken (uitschieters) in de amplitude van fMRI-signaal als functie van tijd, fysiologische effecten met betrekking tot ademhaling en hartpulsatie²⁸, beeldslice-opnametijd en beweging.
      3. Lijn T1-gewogen anatomische MRI-gegevens af op een standaard hersenatlas-sjabloon ^29,30 met een niet-lineaire vervormingsprocedure.
      4. Pas de warpparameters toe op de fMRI-gegevens.
      5. Filter ruimtelijk de fMRI-gegevens met een 5 mm volledige breedte bij half maximum (FWHM) Gaussische kernel.
      6. Deel de fMRI-tijdsverloop bij elke voxel door de gemiddelde waarde en vermenigvuldig vervolgens met 100 om de fMRI-signalen te herschalen tot procentuele eenheden.
      7. Voer de fMRI-gegevens in in een algemeen lineair model (GLM) met boxcar-golfvormen die actieve tijden tijdens TMT-A en TMT-B taakblokken weergeven (afgeleid van tabletgegevens) gecombineerd met een canonieke hemodynamische responsfunctie, plus regressoren voor laagfrequente fluctuaties, beweging en bewegingsafgeleiden, en fysiologische regressoren om residuele effecten van de hart- en ademhalingscycli te verwijderen.
      8. Bereken de initiële kaarten die overeenkomen met de hersenactivatie (bètacecoëfficiënten uit de voxel-gewijze GLM-analyse) voor a) de gemiddelde TMT-A plus TMT-B prestaties versus fixatie; en b) de gemiddelde TMT-B – TMT-A prestatie. Rapporteer elke map op p < 0,0005 en pas vervolgens een clustergrootte toe om te corrigeren voor meervoudige vergelijkingen bij p < 0,05.

Results

Met behulp van het eye-tracking schermopnamebestand worden representatieve prestaties van TMT-A en TMT-B op één moment in de augmented reality-omgeving getoond in Figuur 7A,B. TMT-A en TMT-B prestaties (blauwe lijn) en blikgegevens (rode lijn) over opeenvolgende intervallen van 2,5 seconden worden respectievelijk weergegeven in Figuur 7C,D. Dit tijdsinterval is gekozen om het eenvoudig te maken om meerdere opeenvolgende instanties van koppelgedrag in één grafiek te visualiseren. Een korter tijdsinterval toont slechts één link (of geen), terwijl een langer tijdsinterval meer verbindingen en rommel toont en visueel moeilijker te interpreteren is. Bij het bekijken van Figuur 7C,D is het duidelijk dat de deelnemer in de eerste paar seconden van het uitvoeren van TMT-A en TMT-B visueel zoekt en codeert naar de eerste verbindingen voordat hij de stylus beweegt. Er zijn ook aanwijzingen dat tijdens de prestaties van TMT-A en TMT-B gedurende de getoonde tijdsintervallen, de blik (en visueel zoekgedrag) voorafgaat aan de juiste stylus-verbindingsbewegingen.

Tabel 1 vat de gemiddelde kinematische en oogvolgingsmetrics van de deelnemer samen voor TMT-prestaties over alle onderzoeken heen (vier gevallen van TMT-A, vier gevallen van TMT-B, verspreid over twee afzonderlijke runs). De voltooiingstijden voor TMT-B (31,3 s ± 6,0 s) waren hoger dan voor TMT-A (24,0 s ± 5,7 s) (p = 0,06). Dit is consistent met de complexere mentale verwerking die nodig is om TMT-B uit te voeren. De gemiddelde snelheid van linktekenprestaties was niet significant trager voor TMT-A (0,35 ± 0,04 px/ms) dan voor TMT-B (0,36 ± 0,13 px/ms) (p = 0,91), terwijl SPL sterker was voor TMT-B (1,31 ± 0,25 s) dan voor TMT-A (1,00 ± 0,24 s) (p = 0,06). De gemiddelde loopduur van de koppelingsperiode was niet significant verschillend (702 ± 299 ms (TMT-B) en 729 ± 221 ms (TMT-A) (p = 0,92)), noch niet-koppelingsperiodes (576 ± 451 ms (TMT-B) en 260 ± 29 ms (TMT-A) (p = 0,23)). De totale afstand (D) verschilde niet significant voor TMT-B (10.300 ± 1.270 px) vergeleken met TMT-A (10.600 ± 1.930 px) (p = 0,52). Het percentage extra afgelegde afstand (EDT) ten opzichte van de kortst mogelijke afstand was 27,1 ± 7,1% voor TMT-A en 24,2 ± 6,3% voor TMT-B (p = 0,59). De afstand per verbinding (DPL) voor TMT-A was 442 ± 80 px/link en 429 ± 53 px/link voor TMT-B (p = 0,52). De kracht van de naald was gemiddeld iets hoger voor TMT-B (9,3 ± 1,8) dan voor TMT-A (5,5 ± 3,5) (p =0,11). Er werden geen fouten gemaakt tijdens een van beide takencondities. Gezamenlijk zijn deze resultaten consistent met de interpretatie dat er aanzienlijke variatie is in motorische prestaties over zowel TMT-A als TMT-B, zodat eventuele mogelijke verschillen tussen de twee TMT-delen door cognitieve complexiteit in gemiddelde snelheid van het trekken van de link, de duur van de linkperiode, de niet-linkende periode, D, EDT, DPL en de styluskracht in de analyse op het niveau van één deelnemer worden verborgen door de pseudo-willekeurige presentatie van de prikkels op het scherm. Zoals verwacht komt de trend van een hogere SPL voor TMT-B echter overeen met die voor TMT-A goed met de bevindingen voor voltooiingstijd, wat de sterke correlatie tussen de twee metrics weerspiegelt.

De oogvolggegevens toonden een trend naar iets meer saccades in TMT-B (90 ± 24) dan in TMT-A (71 ± 22) (p = 0,10). De analoge resultaten voor fixaties waren vrijwel identiek, aangezien saccades en fixaties sterk met elkaar verbonden zijn. De gemiddelde fixatietijd in TMT-A was 308 ± 40 ms, terwijl de gemiddelde fixatietijd in TMT-B 314 ± 32 ms was (p = 0,32). Het gemiddelde percentage tijd dat werd besteed aan een fixatie (fixatie%) voor TMT-A was 90,0 ± 2,3%, significant verschillend van de waarde van 88,7 ± 2,1% voor TMT-B (p = 0,01). Het aantal blinkers per onderzoek was significant hoger in TMT-B (5,0 ± 2,6) dan in TMT-A (2,0 ± 1,2) (p = 0,04). Als rekening wordt gehouden met het verschil in gemiddelde voltooiingstijd tussen tests, was de blinkfrequentie nog steeds aanzienlijk groter voor TMT-B (0,15 ± 0,06 blinks/s) vergeleken met TMT-A (0,08 ± 0,05 blinks/s) (p = 0,03), zoals te verwachten was voor de eerste taak, omdat deze cognitief veeleisender is. De gemiddelde pupilgrootte bleef zeer vergelijkbaar tussen de aandoeningen (1.588 ± 140 voor TMT-A; 1.648 ± 59 voor TMT-B) (p = 0,29).

Bij het analyseren van hersenactiviteit tijdens beide taakcondities (TMT-A en TMT-B versus visuele fixatie) werd significante brede positieve activatie waargenomen, samen met verschillende negatief geactiveerde clusters (die meestal kleiner waren). De bovenste 25 clusters naar grootte omvatten positieve activatie in delen van het mediale en laterale cerebellum, linker precuneus, superior en inferior pariëtale lobussen, linker midden occipitale gyrus, precentrale gyri, linker postcentrale gyrus, linker superieure frontale gyrus, rechter superior occipitale gyrus, aanvullende motorische gebieden, linker middelste cingulate cortex, rechter supramarginale gyrus, linker middenfrontale gyrus en rechter calcarine gyrus. Een subset van deze activaties wordt weergegeven in representatieve afbeeldingen in Figuur 8. Negatieve activatie was aanwezig in de hoekige gyri, linker superieure frontale gyrus, midden temporale gyrus, rechter inferieur pariëtale gyrus, rechter superior temporale gyrus, rechter postcentrale gyrus, rechter supramarginale gyrus, linker inferieur frontale gyrus (pars orbitalis), rechter paracentrale lobulus en rechter precentrale gyrus. Voor het TMT-B versus TMT-A contrast werden echter geen significante positieve of negatieve activaties waargenomen. Zoals vermeld in de Discussie (zie hieronder), zijn deze collectieve fMRI-waarnemingen consistent met eerdere fMRI-resultaten die in het laboratorium zijn verkregen.

Figuur 1: Conceptueel diagram van het experimentele apparaat. (A) De computermonitor wordt gebruikt om het apparaat en de cognitieve testafname te bedienen en om resultaten te visualiseren, zoals uitgevoerd door (B) de computer. Stroom-, besturings- en dataregistratiekabels lopen door het (C) radiofrequentiepenetratiepaneel. Het belangrijkste apparaat omvat de (D) computergestuurde MRI-compatibele tablet, bestaande uit een aanraakgevoelig oppervlak en een stylus, een lichtgevende diodeverlichting en een "Tablet Video camera" videocamera die hand- en stylusbewegingen vastlegt. (E) Een reflecterende spiegel gemonteerd op de kopspoel maakt oogtracking van de deelnemer mogelijk, liggend op (F) de patiëntentafel van het MRI-systeem, met behulp van (G) een afstandsvideo-opnamesysteem. De spiegel stelt de deelnemer ook in staat om teststimuli, tabletreacties en bijbehorende hand-/stylusbewegingen te bekijken op (H) een achterprojectiescherm, zoals gepresenteerd door (I) een op afstand compatibel MRI-projectiesysteem. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 2: Tablet opbouw. (A) Tabletindeling op de patiëntentafel met een vrijwillige deelnemer. (B) Close-up van de tablet, mount en stylus (geel) in twee verschillende oriëntaties die de opstelling van de "tablet videocamera" en de lichtgevende diodeverlichting tonen. (C) Tablet-videocamera en stimulus-/responscomputers voor het bedienen van het tabletsysteem, vanuit het MRI-bedieningspaneel. (D) Representatief beeld van de augmented reality-omgeving terwijl een deelnemer TMT-A uitvoert. De rode stip geeft de directe blikpositie aan en wordt niet aan de deelnemer getoond. (E) MRI-compatibel projectiesysteem voor het presenteren van een augmented reality-omgeving aan de deelnemer, op het achterprojectiescherm. Het scherm is gemonteerd in de magneetboring en is in deze afbeelding niet te zien; zie Figuur 4 voor een duidelijke weergave. Afkorting: TMT = Trail-Making test. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 3: Trail-making Test schemamatic. Tijdsdiagram van TMT-toediening tijdens fMRI. Boven: Tijdschema dat de duur van TMT-A, TMT-B en fixatieblokken aangeeft, toegediend in elk van twee runs. Onder: Voorbeeldafbeeldingen van elke conditie. Let op dat onderzoeken van TMT-A en TMT-B verschillende stimuluspatronen bevatten voor elke onderzoek, zodat deelnemers niet presteren op basis van ruimtelijk geheugen. Alle visuele fixatieproeven bevatten dezelfde beeldweergave. Afkortingen: TMT = Trail-Making Test; fMRI = functionele MRI; TMT-A = deel A; TMT-B = deel B; Fixen = visuele fixatie. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 4: Oogvolger setup. (A) Afbeelding van MRI-compatibele oogvideocamera, verlichter en bevestiging. (B) Afbeelding van de opening van de voorste magneetboor, die de ruimtelijke relatie toont van het oogvolgapparaat tot de tablet, kopspoel en spiegel, en het projectiescherm. (C) Afbeelding van de opening van de voorste magneetboring met tablet en kopspoel verwijderd, die de relatie toont tussen de projector en het projectiescherm dat met de tablet wordt gebruikt, en de oogvolgcamera en verlichter. (D) Oogvolger-softwareomgeving die video-opname toont van een deelnemer in een groot gezichtsveld en een bijgesneden en ingezoomd veld waar corneale reflecties worden gedetecteerd om oogtracking mogelijk te maken, en de pupil wordt gedetecteerd voor pupildiameterregistratie. (E) Voorbeeldscreenshots tijdens eye-tracker kalibratie en validatie. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 5: Console en enetratie van de anel setup. (A) MRI-consolegebied met de vier monitoren die in de experimenten zijn gebruikt. Van links naar rechts: oogvolger; tabletvideocamera; tabletstimulus/respons; en de MRI-systeemconsole. (B) Afbeelding van de magnetkamerzijde van het penetratiepaneel met alle relevante hardwareverbindingen. (C) Analoge verbindingen aan de zijde van de apparatuurruimte. Afkorting: BNC = bajonetmoer-koppeling. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 6: Verbaal tvragen ominstructies. De trainingsopdracht houdt in dat deelnemers met een tablet en stylus oefenen met het tekenen van een vloeiende lijn tussen richtlijnen, waarbij ze vertrouwd raken met het apparaat vóór de cognitieve test. De TMT bestaat uit twee delen: Deel A vereist het verbinden van genummerde cirkels in oplopende volgorde, terwijl Deel B afwisselt tussen cijfers en letters in oplopende volgorde. Afkorting: TMT = Trail-Making Test. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 7: TMT p-erformantie. Tijdssamples van (A) TMT-A-prestaties en (B) TMT-B-prestaties in augmented reality vanuit het perspectief van de deelnemer. De rode stip in elke afbeelding stelt het blikpunt voor. De beelden zijn frames van het oogvolgerscherm-opnamevideobestand; Let op dat de deelnemer het blikpunt tijdens de testuitvoering niet kan zien. (C,D) Opeenvolgende tijdsintervallen van 2,5 seconden van TMT-A en TMT-B prestaties (blauwe lijnen), inclusief tijdsafhankelijke blikgegevens (rode lijnen), respectievelijk. Saccades zijn zichtbaar als dunne rode lijnen, terwijl "knopen" ook zichtbaar zijn waar de blik niet snel beweegt, wat op fixaties wijst. Afkorting: TMT = Trail-Making Test. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 8: fMRI eenctivatie maps. Activatie (fMRI-signaalcontrast) voor (TMT-A en TMT-B) versus fixatie. De sliceposities liggen 14 mm uit elkaar op de aangegeven Z-coördinaten in stereotactische atlasruimte. De kleurbalk geeft het percentage BOLD-signaalcontrast weer in significant geactiveerde gebieden, waarbij positieve waarden een hogere activatie dan de basislijn aantonen. Afkortingen: fMRI = functionele MRI; TMT = Trail-Making Test; L = Links; R = Rechts; BOLD = afhankelijk van het bloedzuurstofniveau. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

PARAMETER	DEFINITIE	TMT A	TMT B	P-WAARDE (2-STAARTIG, GEKOPPELD)
Voltooiingstijd (s)	Gemiddelde tijd (in seconden) die nodig is om elke proef te voltooien	24.0 (± 5.7)	31,3 (± 6,0)	0.06
Snelheid (px/ms)	Gemiddelde snelheid (in pixels per milliseconde) van de beweging van de stylus Gedurende elk proces	0,35 (± 0,04)	0,36 (± 0,13)	0.91
Seconden per link, SPL (s/Link)	Gemiddelde tijd (in seconden) die nodig is om elke link in elke proef te voltooien	1,00 (± 0,24)	1.31 (± 0.25)	0.06
Linking Duration (ms)	Gemiddelde tijd (in milliseconden) die wordt besteed aan het verbinden van elke verbinding gedurende de hele tijd elke proef	729 (± 221)	702 (± 299)	0.92
Niet-koppelende duur (ms)	Gemiddelde tijd (in milliseconden) besteed aan het zoeken naar de volgende verbinding Gedurende elk proces	260 (± 29)	576 (± 451)	0.23
Totale afstand (px)	Gemiddelde afstand (in pixels) die de stylus aflegde bij elke proef	10600 (± 1930)	10300 (± 1270)	0.52
Extra Afstand Gereisd, EDT (%)	De gemiddelde extra afstand die per proef werd afgelegd, uitgedrukt als een percentage van het optimale (kortste) mogelijke pad	27.1 (± 7.1)	24.2 (± 6.3)	0.59
Afstand per link, DPL (px/Link)	De gemiddelde afstand (in pixels) die werd afgelegd om één verbinding per proef te vormen	441 (± 80)	429 (± 53)	0.52
Strijdmacht (abritrary units)	Gemiddelde kracht (in willekeurige eenheden) uitgeoefend op het tabletscherm in elke proef	5,5 (± 3,5)	9,3 (± 1,8)	0.11
Saccadegraaf	Gemiddeld aantal saccades in elke rechtszaak	71 (± 22)	90 (± 24)	0.10
Fixatie-aantal	Gemiddeld aantal fixaties in elke proef	71 (± 22)	90 (± 24)	0.09
Fixatietijd (ms)	Gemiddelde tijd (in milliseconden) van elke fixatie in elke proef	308 (± 40)	315 (± 32)	0.32
Fixatiepercentage (%)	Gemiddeld percentage tijd dat in een fixatie wordt doorgebracht tijdens elke proef	90,0 (± 2,3)	88,7 (± 2,1)	0.01
Blink Count	Gemiddeld aantal knipperingen per proef	2.0 (± 1.2)	5,0 (± 2,6)	0.04
Knippersnelheid (Knipperen/s)	Gemiddeld aantal blinks per seconde gedurende elke proef	0,08 (± 0,05)	0,15 (± 0,06)	0.03
Pupilgrootte (abritrary) eenheden)	Gemiddelde pupilgrootte gedurende elke proef	1588 (± 140)	1648 (± 59)	0.29

Tabel 1: Samenvattende statistieken voor tabletkinematische metrieken en oogvolgmetrieken, getabelleerd voor prestaties van TMT-A en TMT-B door een jonge, gezonde volwassen vrouw. Definities van elke metriek worden gegeven met standaarddeviaties tussen haakjes. Statistieken die cursief worden getoond, omvatten het middelen over de koppeling van prestaties in elke studie en vervolgens het gemiddelde over alle onderzoeken, respectievelijk voor TMT-A en TMT-B. P-waarden worden vermeld voor tweezijdig, gepaard t-testen van verschillen in metrische waarden tussen TMT-A en TMT-B. P-waarden die in vetgedrukt zijn weergegeven, geven significante effecten aan voor tweezijdig testen bij p < 0,05. Cursief = gemiddelde van gemiddelden voor elke toets. Vetgedrukt = Slaagt voor twee-uit, gekoppelde test.

Discussion

Het huidige werk toont een uitgebreid protocol voor het gelijktijdig verzamelen van oogvolg- en fMRI-gegevens tijdens de uitvoering van tabletgebaseerde ToC. De volgende discussie evalueert eerst verschillende aspecten van het protocol en richt zich vervolgens op de resultaten die voor een representatieve deelnemer worden getoond. Toekomstige toepassingen van het protocol worden ook door het hele boek genoemd.

Het protocol is zorgvuldig ontworpen over meerdere jaren, gebaseerd op uitgebreide ervaring die is opgedaan bij de ontwikkeling van het tabletsysteem en het uitvoeren van fMRI-onderzoek waarbij zowel de tablet als oogtracking betrokken is (maar zonder de laatste twee componenten te combineren). In het bijzonder zorgen alle kalibratiegerelateerde stappen ervoor dat de verkregen gegevens de prestaties van de deelnemers nauwkeurig weergeven. Tabletkalibratie aan het begin van de sessie zorgt ervoor dat de stylus (en cursor) het schrijf- en tekengedrag nauwkeurig bijhoudt in het augmented reality-display, ondanks eventuele veranderingen in het camerabeeld tijdens het hanteren. Om ervoor te zorgen dat hoofdbeweging de resultaten niet significant verstoort, worden eye-tracking kalibratie en driftcorrectie geïmplementeerd en gevalideerd op basis van de aanbevelingen van de fabrikant en beschikbare systeemsoftware, naast continue monitoring van de eyetracking datastream gedurende de proeven. Onjuiste of weggelaten kalibratie voor de tablet of het oogvolgsysteem kan bevooroordeelde resultaten opleveren. De hier gepresenteerde tablet- en oogvolgresultaten, en andere resultaten uit het laboratorium, suggereren echter dat gegevens van uitstekende kwaliteit kunnen worden verkregen bij gezonde volwassenen. Extra gegevensverwerking kan in de toekomst nodig zijn bij andere studiegroepen, zoals ouderen of patiënten met neurologische of psychiatrische aandoeningen. Zo kunnen gegevens uit de analyse moeten worden uitgesloten vanwege intermitterende periodes van overmatige hoofdbeweging (zoals vastgesteld uit de bewegingsschattingen verkregen in sectie 2.6.1.2 van het protocol). Initiële delen van de data in de eerste run moeten mogelijk ook worden uitgesloten vanwege leer- of gewenningseffecten (die zelfs na de initiële training aanhouden), hoewel hun tijdsverloop ook interessant is om te karakteriseren in toekomstig onderzoek en mogelijk een extra mechanisme biedt om TMT-prestaties in deze populaties te onderscheiden van die van jonge, gezonde volwassenen.

Triggerpulsen zijn belangrijk voor het protocol en maken tijdgesynchroniseerde opname van de tablet, oogtracking en fMRI-datastreams mogelijk. Waar het fMRI-signaal gebaseerd is op BOLD-hemodynamische reacties, die meestal variëren op een tijdschaal van seconden, tonen de oogtracking en tabletkinematische gegevens betekenisvolle inhoud in het bereik van 10-100 ms. Tijdsynchronisatie van de collectieve dataset biedt dus een unieke kans om mechanismen van waarneming, cognitie en actie tijdens TMT-uitvoering met ongekende temporele details te bestuderen. Eerste onderzoeken konden de associatie karakteriseren tussen hersenactiviteit in specifieke hersengebieden en oogvolgparameters die tijdelijk gemiddeld worden over TMT-A en TMT-B onderzoeken. Voor een groep deelnemers zou dit het mogelijk maken mogelijke verbanden te onderzoeken tussen de activiteit van een bepaald hersengebied en elke oogvolgparameter, met eenvoudige lineaire regressie en het berekenen van correlatiecoëfficiënten. Het onderzoeken of aanvullende kenmerken van ruimtelijke temporele activatie kunnen worden opgelost in de fMRI-gegevens met behulp van de snelle fluctuaties in de tablet en oogvolgdata is ook van belang in de toekomst. Opkomend onderzoek toont aan dat de fMRI-gegevensverzamelingsparameters kunnen worden aangepast om BOLD-signalen te meten met veel fijnere bemonstering; bijvoorbeeld een bemonsteringsperiode van 100 ms met INI fMRI heeft geleid tot verbeterde detectie van hersenactivatiedynamiek³¹. Recent onderzoek naar tablet-gebaseerde TMT met EEG heeft ook aangetoond dat intra-task-linking en non-linking periodes geassocieerd zijn met verschillende ruimtelijke patronen van frequentiebandvermogen¹⁰, wat het gebruik van het protocol motiveert om naar vergelijkbare fMRI-signaalassociaties te zoeken. Het herkennen van de hemodynamische respons onderliggend aan fMRI-signalen is veel langzamer dan de tijdschaal van saccades en fixaties, maar de eerste stappen in deze richting zullen waarschijnlijk het karakteriseren van potentiële verschillen in TMT-A en TMT-B prestaties omvatten met gedrag dat vroeg versus laat in de koppelingssequentie voorkomt (waarbij de laatste bijzonder uitdagend is bij TMT-B); en potentiële verschillen voor links die moeilijk uit te voeren zijn versus die minder uitdagend, gebaseerd op visuele inspectie van de oogvolg- en kinematische data.

Het protocol bevat een trainingsmodule waarmee deelnemers vertrouwd raken met het maken van tabletgebaseerde antwoorden en het uitvoeren van de verbindingsbewegingen die nodig zijn om de TMT uit te voeren. Dergelijke training (inclusief toekomstige aanpassingen die zijn afgestemd op andere taken of andere ToC die worden bestudeerd) is bedoeld om vaardigheid te ontwikkelen bij mensen die weinig ervaring hebben met computertablets, zoals sommige ouderen, en degenen die mogelijk problemen ondervinden in deze communicatiemodus door hersendisfunctie. De augmented reality-omgeving, inclusief VFHP van de videocamera van de tablet, maakt tabletinteracties mogelijk met hoge ecologische validiteit, maar biedt geen ervaring die volledig identiek is aan typisch schrijven en tekenen met pen en papier. Zo moet de deelnemer zijn of haar antwoorden geven terwijl hij in de magneet ligt en computergrafieken bekijkt, inclusief een ontlichaamde presentatie van zijn hand zonder de normale, natuurlijke proprioceptieve input en lichaamsgerichte ruimtelijke coördinaten. Hoewel toekomstige studies kunnen worden overwogen die de gevolgen van het manipuleren van de laatste twee factoren onderzoeken, suggereert het huidige anekdotische bewijs dat gezonde mensen met eenvoudige training snel en gemakkelijk vaardig worden in het gebruik van deze tablettechnologie, zodat leereffecten in tabletgebaseerde fMRI-studies na een korte trainingsmodule kunnen worden verwaarloosd.

Het huidige protocol kan in de toekomst worden gebruikt, waarbij fMRI wordt uitgevoerd tijdens de trainingsmodule, om kwantitatief wetenschappelijk bewijs te leveren ter ondersteuning of tegen de laatste stelling. (In eerdere tablet-gebaseerde fMRI-studies van de TMT die de training niet omvatten, werden neuroimaginggegevens van de eerste trial van TMT-A en TMT-B verworpen om leereffecten te ^{vermijden 10,19}.) Het zal ook interessant zijn om de tablet-gebaseerde en ToC-leereffecten te onderzoeken bij verschillende patiëntenpopulaties (zoals die met cognitieve beperkingen), wat mogelijk een verbetering van de trainingsmodule vereist. In andere onderzoeken buiten de magneet kan de trainingsmodule ook worden aangepast om te dienen als een nuttig screeningsinstrument, waardoor patiënten die niet voldoen aan de instructies of anderszins niet in staat zijn taken adequaat uit te voeren, kunnen worden uitgesloten van beeldvormingsonderzoeken.

Als laatste discussiepunt met betrekking tot de trainingstaak, is het belangrijk op te merken dat functionele neuroimaging van ToC meestal wordt beperkt door de ruis van hersenactivatiesignalen en de noodzaak om lange tijdreeksgegevens over meerdere taakherhalingen te analyseren om statistisch significante hersenactivatiekaarten^te verkrijgen. Deze procedure staat haaks op de gebruikelijke presentatie van ToC, waarbij de test één keer wordt afgenomen. Naarmate de mogelijkheden van functionele neuroimaging-modaliteiten in de toekomst verbeteren (bijvoorbeeld door fMRI uit te voeren bij ultrahoge magnetische velden van 7 T en hoger), kan het mogelijk zijn om hersenactivatie van een enkele trial cognitietest te vergelijken met die uit meerdere trials. Op dit moment is echter aangetoond dat de multi-trial tablet-gebaseerde TMT-prestaties redelijke convergente validiteit hebben met de prestaties van de daadwerkelijke pen-en-papier test¹⁵.

Hoewel het protocol is ontworpen om evaluaties van ToC met fMRI te vergemakkelijken, is het van nature flexibel en aanpasbaar om brede onderzoeksdoelen te accommoderen. Zo is de tablet-videocamera specifiek toegevoegd om VFHP in staat te stellen de ecologische validiteit te versterken, maar kan worden uitgesloten als het niet nodig is, of worden aan- en uitgezet voor verschillende taakcondities (zoals in studies die de integratie tussen visuele, proprioceptieve en motorische verwerking onderzoeken). Daarnaast kan de tablet eenvoudig synchroon worden gebruikt met het oogvolgsysteem in een niet-MRI-omgeving, uitsluitend voor gedragsonderzoek, of met andere functionele neuroimaging-modaliteiten zoals EEG, functionele nabij-infraroodspectroscopie en positronemissietomografie. Hardwareaanpassingen kunnen nodig zijn bij studies met magneto-encefalografie (MEG), om het magnetische franjesveld van de tablet te onderdrukken tot ver onder de femtoTesla bij de MEG-magnetische veldsensoren. Afhankelijk van de experimentele behoeften kan het protocol ook worden aangevuld met andere apparatuur voor de presentatie van sensorische prikkels en responsopnameapparatuur. Dit zou bijvoorbeeld MRI-compatibele koptelefoons kunnen omvatten om auditieve prikkels te presenteren, en knoppenboxen om knopreacties te registreren, waardoor de activatiesignalen van de hersenen van willekeurige ToC kunnen worden vergeleken met die gegenereerd door blok- of gebeurtenisgerelateerde ontwerptaken die vaker worden toegepast door de functionele neuroimaging-gemeenschap. Andere protocolwijzigingen kunnen worden doorgevoerd om rekening te houden met motorische of visuele beperkingen bij verschillende patiëntenpopulaties. Zo zouden extra controletaken kunnen worden toegevoegd die eenvoudige tekenbewegingen omvatten (zoals het herhaaldelijk koppelen van twee prikkels met veel minder cognitieve aanvraag), waardoor de bijdrage van motorische stoornissen aan de algehele TMT-prestaties kan worden geschat (d.w.z. door de hersenactivatiecontrasten te onderzoeken (TMT-A versus rust; eenvoudig tekenen versus rust; TMT-A versus eenvoudig tekenen; en vergelijkbaar met TMT-B). Het aantal benodigde koppelingen in TMT-A en TMT-B kan worden verlaagd om de kans op spiervermoeidheid te verkleinen. Visuele beperking kon worden gecommodeerd door grotere visuele stimuli of stimuli met sterker display contrast te presenteren. Echter, er zou aanvullende fMRI van controlegroepen met dergelijke aanpassingen moeten worden uitgevoerd om een onbevooroordeelde beoordeling van de hersenactiviteit van patiënten ten opzichte van controlegroepen te kunnen bieden.

Ondanks zijn robuustheid kan het protocol verschillende verbeteringen ondergaan. In het bijzonder is het enigszins arbeidsintensief om uit te voeren: het gebruik van drie of meer laboratoriummedewerkers (waaronder één technoloog voor het bedienen van het MRI-systeem) is wenselijk om een hoge efficiëntie te bereiken tijdens het opzetten en demonteren van apparatuur, en tijdens gegevensverzameling (één persoon om de tabletcomputers te monitoren en één om de oogvolgcomputer te monitoren). Met twee getrainde medewerkers op onze locatie zijn momenteel 10 minuten voor en na de MRI nodig voor de opzet en verwijdering, hoewel deze tijden verkort kunnen worden door een ander laboratoriumlid te laten helpen. In de toekomst kan een tijdsefficiëntiewinst worden behaald door bepaalde hardwarecomponenten vooraf te "conconfigureren" en efficiënter gebruik te maken van apparatuurcarts voor gemakkelijker transport en het tot stand brengen van kabelverbindingen. Permanente installatie (gedeeltelijk of volledig) in de MRI-suite is de gemakkelijkste optie als ruimte en apparatuur beschikbaar zijn.

Vervolgens werd het protocol aangetoond door de representatieve tablet-, oogtracking- en fMRI-resultaten te verkrijgen van een jonge, gezonde volwassene vrijwilliger. De resultaten voldeden grotendeels aan de verwachtingen, zoals hieronder beschreven, maar aan het begin moet worden benadrukt dat de waarden die zijn verkregen voor de verschillende gedragsmetingen en geactiveerde hersengebieden statistisch zijn geëvalueerd op het niveau binnen de deelnemer en geen rekening houden met het gemiddelde en de variabiliteit op groepsniveau. Toekomstige multimodale tests van een grote groep gezonde individuen zullen nodig zijn om groepsinformatie als "normatieve" data te verkrijgen, die uiteindelijk kunnen worden vergeleken met de resultaten van analoge tests van patiëntenpopulaties met hersenstoornissen. Steekproefgrootteberekeningen voor dergelijke studies zullen waarschijnlijk worden gedreven door de lage contrast-ruisverhouding van fMRI-signalen, evenals de kosten van het verkrijgen van dergelijke gegevens. Er zijn enkele instrumenten beschikbaar in de wetenschappelijke literatuur voor fMRI-steekproefgrootte^{schatting 32}. Met deze voorwaarde richt het huidige verhaal zich voornamelijk op het kort interpreteren van de waargenomen trends en significante effecten.

De deelnemer toonde iets langere voltooiingstijd en een langere niet-koppelingsduur voor TMT-B vergeleken met TMT-A, waarmee eerdere tablet-gebaseerde bevindingen werden gerepliceerd en consistent waren met de vastgestelde TMT-prestaties op paper ^2,18,33. Deze bevindingen kunnen de noodzaak weerspiegelen van meer tijd om het volgende juiste doelwit in TMT-B te verwerken, zoeken en identificeren ten opzichte van TMT-A, aangezien TMT-B mentaal als uitdagender wordt beschouwd. Er werden geen fouten geregistreerd voor een van beide taakcondities, en alle TMT-proeven werden binnen de toegewezen tijd afgerond, wat overeenkomt met standaard TMT-voltooiing door jonge, opgeleide, gezonde volwassenen². De SPL-waarde was voor TMT-B hoger dan voor TMT-A, zoals verwacht, aangezien zowel TMT-B als -A hetzelfde totale aantal verbindingen hebben en de TMT-B-voltooiingstijd langer was. Ondanks de verhoogde visuele zoekcomplexiteit in TMT-B werden iets hogere D- en EDT-waarden waargenomen in TMT-A. Beide metrics zijn nieuw ontwikkeld voor het huidige werk, dus er kunnen geen specifieke vergelijkingen worden gemaakt met rapporten in eerdere tabletgebaseerde TMT-literatuur. Er wordt echter gespeculeerd dat de tragere prestaties in TMT-B de positie van het individu op de "snelheid-nauwkeurigheid" afweging^34-grafiek hebben veranderd ten opzichte van hun snellere prestaties in TMT-A—wat leidt tot nauwkeurigere koppelingen met bijbehorende verlaagde D- en EDT-waarden. Deze interpretatie moet in toekomstige tests worden bevestigd.

De resultaten van de oogvolgingsstatistiek voor deze deelnemer zijn intrigerend. Er werd iets meer saccades en fixaties, blink-aantal en knipperfrequenties gevonden wanneer de deelnemer TMT-B uitvoerde vergeleken met TMT-A. Grotere saccade- en fixatietellingen kunnen wijzen op verhoogde visuele zoekeffecten over de visuele stimuli in conditie B. Ter ondersteuning van deze mogelijkheid heeft eerder onderzoek aangetoond dat beide tellingen toenemen naarmate de mentale kosten stijgen om een complexere zoekarray³⁵ te verwerken. Het verhoogde knipperaantal en knipperfrequentie voor TMT-B vergeleken met die voor TMT-A kan een verhoogde cognitieve controle voor de eerste taakconditie vertegenwoordigen. Interessant genoeg ondersteunen veel studies dat het aantal spontane oogknipperingen (en het aantal knipperen binnen een vaste proeftijd, zoals hier bestudeerd) nuttige proxy's zijn voor dopamineactiviteit³⁶. Dopamine is een belangrijke neurotransmitter die betrokken is bij leren, werkgeheugen en doelgericht^gedrag, die allemaal de basis vormen voor succesvolle TMT-prestaties en in grotere mate nodig zijn in TMT-B dan TMT-A. Talrijke studies die spontane en door taken veroorzaakte oogknipperingen onderzoeken, tonen aan dat beide meetwaarden gevoelig zijn voor modulaties van cognitieve controle³⁸. Ten slotte werd een zeer vergelijkbare gemiddelde pupilgrootte waargenomen voor beide TMT-delen, wat suggereert dat de deelnemer beide delen met vergelijkbare mentale inspanning kon uitvoeren zonder hun verwerkingscapaciteit te belasten³⁸. Deze interpretaties zijn opnieuw consistent met de literatuur over TMT-prestatie² en dat de deelnemer beide delen efficiënt uitvoerde zonder fouten. Toekomstig onderzoek zal nodig zijn om de gedetailleerde blikkenmerken te onderzoeken die samenhangen met TMT-gedrag binnen de taak. Dergelijk werk zal bijzonder interessant zijn en middelen bieden om te evalueren in hoeverre visuele zoekgedragingen a) vooraf aan tabletreacties gaan; b) worden aangepast voor links die moeilijk te spelen zijn versus die gemakkelijk te spelen zijn vanwege de ruimtelijke verdeling van getal- en letterstimuli, en c) worden aangepast wanneer TMT-prestatiefouten worden gemaakt.

Wat betreft het onderwerp fouten in TMT-prestaties, zal foutlogging en kwantificatie een belangrijk aspect zijn van toekomstig onderzoek dat buiten de huidige proof-of-concept-studie van een hoogpresterende jonge, gezonde volwassene valt. Het huidige protocol is beperkt tot het loggen van TMT-prestatiefouten op het moment van gegevensverzameling, maar kan eenvoudig worden uitgebreid met het aantal fouten dat is gemaakt voor TMT-A en TMT-B proeven, evenals statistische metingen van centrale tendens en variatie voor een bepaalde deelnemer, gebaseerd op handmatige evaluatie van gedigitaliseerde videobestanden van stylusinteracties. Daarnaast is een rubric vereist voor het categoriseren van typen TMT-prestatiefouten. Zodra er voldoende foutgegevens zijn verzameld door handmatige inspectie, zou het ook mogelijk moeten zijn om kunstmatige intelligentiemethoden te ontwikkelen om fouten nauwkeurig te detecteren en te classificeren, waardoor het proces van het evalueren van fouten veel minder tijdrovend wordt.

Neuroimaging-analyse toonde significante brede activatie aan (voor zowel TMT-A als TMT-B taken die samen werden geanalyseerd in plaats van de rusttoestand) in hersengebieden, waaronder die verantwoordelijk zijn voor visuele verwerking, motorische functie en zintuiglijke waarneming en integratie. De activatie van deze regio's lijkt op fMRI-activatie die is gezien in eerdere TMT-neuroimagingstudies^15,19. Als eenvoudig voorbeeld van activatie geassocieerd met motorische functie: het contralaterale (linker) pre-centrale gyrus handgebied werd positief geactiveerd door de rechtshandrespons, en er was ook een kleine cluster van ipsilaterale negatieve activatie (niet getoond in Figuur 8), karakteristieke activatiepatronen voor primaire sensorimotorische gebieden tijdens taakrelevante beweging^39,40. Zelfs met een relatief conservatieve drempel en correctie suggereert de kracht van de fMRI-activatie bij deze deelnemer dat de taak een goede test is van visuo-motorische functie, ook in het cerebellum en de middenhersenen. Echter, specifieke conclusies over de hersengebieden die TMT-prestaties ondersteunen, mogen niet worden getrokken uit de gegevens van deze enkele deelnemer, die alleen ter demonstratie worden opgenomen. Let ook op dat het gebrek aan waargenomen activiteit voor het TMT-B versus TMT-A contrast niet verrassend was voor één enkele deelnemer. Dit specifieke contrast staat bekend als "zwak", wat doorgaans analyse vereist van fMRI-gegevens van een grotere monstergroep en een zorgvuldig geoptimaliseerde beeldverwerkingspijplijn voor betrouwbare detectie van activatiesignalen⁴¹. Deze laatste punten benadrukken opnieuw dat het huidige neuroimaging-werk bewijs van concept toont in experimenteel ontwerp, fMRI-registratie en analyse, maar dat toekomstige studies nodig zullen zijn met één of meer groepen deelnemers (bijvoorbeeld individuen met neurologische aandoeningen en gezonde controles) om resultaten te verkrijgen die generaliseerbaar zijn op populatieniveau.

Het is belangrijk te benadrukken dat de voor dit protocol ontwikkelde meetwaarden (om TMT-gerelateerde tablet- en oogvolgresponsen, en hersenactivatie tijdens fMRI te kwantificeren) niet uitputtend zijn. In plaats daarvan bouwen ze voort op ervaring met het uitvoeren van tabletgebaseerde TMT-fMRI-studies en fMRI-studies met oogtracking in de afgelopen jaren. De tablet- en oogvolgmetrieken zijn niet noodzakelijkerwijs onafhankelijk en kunnen bepaalde co-afhankelijkheden hebben, wat suggereert dat een multivariate analyse van hun associatie met de TMT-fMRI-gegevens nuttig zou zijn, bijvoorbeeld met de methode van gedeeltelijke kleinste kwadraten⁴². In de toekomst zouden nieuwe metrics die aspecten van het blikpad kwantificeren nuttig zijn, als onderdeel van het karakteriseren van intra- en interindividuele variabiliteit in correcte testprestaties (en fouten), ook tussen groepen gezonde individuen en patiënten. De verwachting is dat dergelijk onderzoek aanzienlijke verbeteringen zal opleveren in TMT-gevoeligheid en specificiteit voor het onderscheiden van patiënten van controles die gebruikmaken van tablet-gebaseerde TMT, oogtracking en fMRI-data en bijbehorende kwantitatieve metrics, in vergelijking met standaard pen-en-papier TMT-toediening en standaard TMT-score. Als deze voorspelling klopt, zullen er ook mogelijkheden zijn om te onderzoeken of discriminatie nog verder kan worden verbeterd via verschillende kunstmatige intelligentiebenaderingen en door de ontwikkeling van een volledig nieuw, modern ToC, met gebruik van de inzichten uit dit totale onderzoeksprogramma.

Samenvattend wordt een nieuw multimodaal protocol gepresenteerd om de menselijke prestaties van ToC te beoordelen met behulp van geautomatiseerde tablettechnologie, oogtracking en fMRI. In vergelijking met verwante maar eenvoudigere onderzoeksprotocollen 20,43,44,45, wordt het huidige protocol als informatiever beschouwd vanwege de opname van tablettechnologie met hoge ecologische validiteit in combinatie met oogtracking, terwijl een ergonomisch en efficiënt studieontwerp behouden blijft. Het protocol biedt de mogelijkheid voor een naadloze correlatie van taakprestaties, neurale activiteit en oogbewegingsmetrieken in verschillende multivariate en machine-learning kaders om de neurale basis van ToC te verkennen. Pilotgegevens, waarbij een representatieve jonge, gezonde volwassene de tabletgebaseerde TMT uitvoert, zijn zeer veelbelovend. Het protocol opent daarmee de deur naar een groot onderzoeksprogramma dat onder meer genuanceerd begrip van de neurale onderliggende kenmerken van ToC omvat, evenals het onderzoeken van de mogelijkheid om bestaande en nieuw ontwikkelde ToC te gebruiken in combinatie met oogtracking en functionele neuroimaging voor veel gevoeligere en specifiekere karakterisering van patiënten met verschillende hersenstoornissen. In vergelijking met gezonde mensen.

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
3T MRI System with 64-channel head coil	Siemens Healthineers (Erlangen, GER)	Magnetom Prisma	Records fMRI data.
Electromagnetic Interference Filter	Spectrum Control Inc. (Fairview, PA, USA)	56-705-005-LI	Passes tablet and stylus signals from the magnet room to the tablet interface box.
Eye-tracker Software	SR Research Ltd. (Ottawa, ON, CAN)	EyeLink Explorer (version 4.3.1, 64 bit)	Enables eye-tracker data visualization and processing.
Graphics Editing Application	Microsoft Inc. (Redmond, WA, USA)	Paint	Used to familiarize participants with tablet writing and drawing.
MATLAB	MathWorks Inc.  (Natick, MA, USA)	R2022a	Used to analyze kinematic tablet data and perform statistical analyses.
MRI-compatible Eye Tracker	SR Research Ltd. (Ottawa, ON, CAN)	EyeLink 1000 Plus	Records eye-tracking data during fMRI.
MRI-compatible Projector	Avotec, Inc. (Stuart, FL, USA)	Silent Vision	Presents augmented reality visual stimuli to the participant.
MRI-compatible Tablet Components (including touch-sensitive surface, adjustable elevated support platform, force-sensitive stylus, light-emitting diode illuminator)	Not applicable	Not applicable	Custom-designed and assembled in the lab. See references 12, 13 for details.
Stimulus Presentation Software	Psychology Software Tools (Sharpsburg, PA, USA)	E-Prime, version 2.0	Software for developing and administering all tablet-based training and task implementations.
Stimulus/Response Computer	Not applicable	Not applicable	Multi-component design. See reference 13 for details.
Touch-sensitive Surface Driver Application	ELO Touch Solutions Inc. (Milpitas, CA, USA)	Single Touch Driver	Used to calibrate the touch-sensitive surface when participants perform touch-to-target tasks.
Trigger and Response Device	Rowland Institute (Cambridge, MA, USA)	Rowland USB Response Box	Used to time-synchronize tablet-based tasks, eye-tracking and fMRI data streams.
Video Camera	MRC Instruments GmbH (Heidelberg, GER)	12M-i	Records video of hand and stylus interactions on the tablet touch-sensitive surface.
Video Camera Computer	Not applicable	Not applicable	Multi-component design. See reference 13 for details.