Lokaliseren van functiespecifieke doelen voor transcraniële magnetische stimulatie bij afwezigheid van navigatieapparatuur

Summary

Dit artikel beschrijft hoe functiespecifieke doelen kunnen worden gelokaliseerd voor repetitieve transcraniële magnetische stimulatie-interventies of -behandelingen wanneer navigatieapparatuur niet beschikbaar is.

Abstract

Repetitieve transcraniële magnetische stimulatie (rTMS) is een niet-invasieve techniek die de neurale activiteit in de hersenen moduleert. Studies hebben aangetoond dat rTMS neurale plasticiteit kan reguleren, reorganisatie van neurale netwerken kan bevorderen en op grote schaal is toegepast op neuropsychiatrische stoornissen zoals beroerte. Hoewel sommige onderzoeken suggereren dat rTMS kan helpen bij revalidatie na een beroerte, blijft de werkzaamheid ervan onzeker, mogelijk vanwege beperkingen in de traditionele lokalisatie van de handmotorische hotspot.

De hotspot van de handmotor wordt bepaald door motorische evoked potentials (MEP's), die de geleidbaarheid van het corticospinale of piramidale kanaal weerspiegelen, wat staat voor niet-vrijwillige beweging. Daarentegen definiëren activeringspunten voor functionele magnetische resonantie beeldvorming (fMRI) van een motorische taak functiespecifieke doelen, die zowel perceptie als motorische uitvoering omvatten, die vrijwillige beweging vertegenwoordigen. Op basis hiervan stellen we het concept van functiespecifieke doelen voor - doelen die worden geïdentificeerd door middel van hersenbeeldvormingstechnieken die gericht zijn op specifieke functies. Functiespecifieke doelen vertonen een sterkere en uitgebreidere functionele connectiviteit met hersengebieden die verband houden met motorische cognitie, en bieden mogelijk effectievere regulerende effecten dan de hotspots.

We hebben de modulerende effecten van functiespecifieke doelen in eerdere studies onderzocht en gevalideerd. Instellingen zonder navigatieapparatuur kunnen deze functiespecifieke doelen echter niet benutten. Daarom hebben we een niet-genavigeerde lokalisatiemethode ontwikkeld voor functiespecifieke doelen, specifiek ontworpen om rTMS-doelen in het ipsilaterale halfrond na een beroerte te definiëren en te lokaliseren, om de uitdagingen aan te pakken waarmee instellingen zonder navigatieapparatuur worden geconfronteerd bij het toepassen van functiespecifieke gerichte rTMS.

Introduction

Repetitieve transcraniële magnetische stimulatie (rTMS) is een niet-invasieve neuromodulatietechniek die de hersenactiviteit kan reguleren en wordt veel gebruikt bij de behandeling van neuropsychiatrische stoornissen, zoals bij de revalidatie van handmotorische disfunctie bij patiënten met een beroerte. Sommige onderzoeken hebben aangetoond dat rTMS therapeutische effecten heeft op de gevolgen na een beroerte ^1,2,3, maar de werkzaamheid ervan blijft onzeker. Een belangrijke reden voor deze onzekerheid is de moeilijkheid om precieze stimulatiedoelen te identificeren. TMS-onderzoeken gericht op de motorische functie zijn vaak gebaseerd op het International 10-20 Electro-encefalogramsysteem voor lokalisatie, waarbij C3/C4 als stimulatiedoelen worden gebruikt, of ze maken gebruik van geïndividualiseerde doelen, zoals de hotspot voor handmotoren. Deze methoden kunnen echter niet nauwkeurig bepalen welke corticale gebieden door TMS zijn aangetast. Functionele magnetische resonantie beeldvorming (fMRI)-geleide, gerichte rTMS wordt veel gebruikt bij de behandeling van depressie.

Ons eerdere onderzoek onderzocht ook de toepassing ervan bij de behandeling van het Tourette-syndroom door het stimuleren van aanvullend motorisch gebied⁴, maar het is nog niet toegepast op het primaire motorische gebied (M1). Voor rTMS onderscheidt M1 zich van andere hersengebieden omdat het de handmotorhotspot bevat. De door TMS geïnduceerde spiersamentrekkingen vertegenwoordigen onwillekeurige bewegingen, die een weerspiegeling zijn van top-down geleiding door de corticospinale of piramidale banen. Daarentegen zijn de activeringspiekvoxels gedefinieerd door fMRI tijdens vingertiktaken functioneler verbonden met hersengebieden die betrokken zijn bij motorische cognitie, wat vrijwillige bewegingen vertegenwoordigt⁵. Daarom kan bij de behandeling van bewegingsstoornissen het gebruik van de taakgerelateerde "activering" gedefinieerd door fMRI als functiespecifieke doelen leiden tot verbeterde therapeutische resultaten ^5,6. In ons eerdere werk vergeleken we hersenactiveringspatronen tussen de visueel geleide taak en de zelf geïnitieerde taak met behulp van fMRI en stelden we vast dat de zelf geïnitieerde taak beter aansluit bij de vereisten van actieve revalidatietraining⁶. We hebben deze bevinding bevestigd door een subset van gegevens uit de oorspronkelijke studie opnieuw te analyseren (Figuur 1).

Het nauwkeurig richten op specifieke hersenfunctiegebieden vereist nauwkeurige navigatiehulpmiddelen. De huidige systemen zijn echter niet alleen omslachtig om te bedienen en beperkt in functionaliteit, maar de op het hoofd gemonteerde kalibratoren blijven vaak niet stabiel tijdens procedures, zijn vatbaar voor verschuivingen en zijn duur - soms kosten ze tot een miljoen Chinese yuan (CNY), ongeveer 140.000 Amerikaanse dollar (USD). Volgens een onderzoek naar de gebruikspatronen onder de instellingen die lid zijn van het Precision Medicine Consortium for Imaging-Guided Transcranial Magnetic Stimulation Therapy (PRECISE), hebben deze nadelen ertoe geleid dat navigatietechnologieën worden gebruikt in minder dan 5% van het TMS-onderzoek en de klinische praktijk in China, ondanks hun potentiële voordelen. Belangrijker is echter dat deze systemen zich alleen richten op het "lokaliseren" van stimulatieplaatsen zonder de kritieke kwestie van het "definiëren" van het doel aan te pakken, d.w.z. het selecteren van het meest geschikte gebied voor stimulatie. Gezien de hoge kosten, operationele complexiteit en tijdsvereisten, is dit de reden waarom deze apparaten nog geen wijdverbreide klinische acceptatie hebben bereikt.

Om de uitdaging van het gebruik van functiespecifieke doelen zonder navigatieapparatuur aan te gaan, hebben we de methode van niet-genavigeerde, gerichte rTMS verkend. Met behulp van fMRI identificeerden we functiespecifieke doelen in de motorische cortex en projecteerden deze op het hoofdhuidoppervlak, waardoor doeldefinitie en lokalisatie mogelijk waren zonder dat er navigatieapparatuur nodig was⁷. Hoewel niet-genavigeerd rTMS geen real-time monitoring biedt gedurende het hele proces, lost het de problemen van precisie in doellokalisatie aan onder klinische omstandigheden waarin navigatieapparatuur niet beschikbaar is. Dit artikel gaat dieper in op de algemene grondgedachte van de studie en schetst het volledige experimentele proces, met een bijzondere focus op het vergelijken van de effecten van functiespecifieke doelen op de hersenfunctie onder zowel genavigeerde als niet-genavigeerde omstandigheden. Om de haalbaarheid van functiespecifieke gerichte rTMS te verifiëren, omvatte de huidige studie alleen gezonde individuen.

Protocol

Dit werk is goedgekeurd door de ethische commissie van de Chengdu Sport University en alle deelnemers hebben schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven (figuur 2). Dit protocol beschrijft niet-genavigeerde versus genavigeerde functiespecifieke gerichte rTMS.

1. Werving van deelnemers

1. Rekruteer 10 gezonde rechtshandige volwassen deelnemers (leeftijd 22 tot 29, met 5 vrouwen en 5 mannen; gemiddelde leeftijd 24 ± 2 jaar). Sluit één deelnemer uit vanwege een hoofdbeweging van meer dan 2,5 mm in translatie of 2,5 ° in rotatie. Neem ten slotte 9 deelnemers op in de statistische analyse.
   1. Inclusie criteria
      1. Rekruteer deelnemers van 18 tot 30 jaar, die rechtshandig zijn, zowel MRI- als TMS-veiligheidsscreenings doorstaan en geen voorgeschiedenis hebben van epilepsie of andere neurologische of psychiatrische aandoeningen.
      2. Zorg ervoor dat de deelnemers aan aanvullende criteria voldoen, zoals geen contra-indicaties voor MRI-scans, geen voorgeschiedenis van hersenletsel of ernstige hartaandoeningen, en dat ze momenteel geen anti-epileptica of anticoagulantia gebruiken.
      3. Rekruteer deelnemers die geen bewustzijnsstoornissen hebben, geen metalen voorwerpen in hun lichaam hebben (zoals pacemakers, metalen tandheelkundige implantaten of spiraaltje), geen ernstige claustrofobie of zwangerschap, en van wie het zicht normaal is of gecorrigeerd naar normaal.
2. Uitsluitingscriteria voor gegevens na het experiment
   1. Sluit gegevens uit van deelnemers die het experiment niet kunnen voltooien of van wie de hoofdbeweging tijdens fMRI-scanning meer dan 2,5 mm translatie of 2,5° rotatie bedraagt.
3. Richtlijnen voor deelnemers aan het pre-experiment
   1. Zorg ervoor dat alle deelnemers het formulier voor geïnformeerde toestemming hebben ondertekend, waarin het doel van het onderzoek, de experimentele procedures en de mogelijke bijwerkingen en risico's worden uitgelegd.
   2. Voer veiligheidsonderzoeken uit voor de deelnemers.
   3. Leg de experimentele procedures en voorzorgsmaatregelen uit om een vlotte uitvoering van het experiment te garanderen.
   4. Adviseer de deelnemers om vóór het experiment alcohol, koffie of krachtige lichaamsbeweging te vermijden.
   5. Herinner de deelnemers eraan om voldoende te slapen en vermijd laat op te blijven.

2. fMRI-data-acquisitie

OPMERKING: Alle deelnemers ondergaan een MRI-scan in het Magnetic Resonance Brain Imaging Center op de Qingshuihe-campus van de University of Electronic Science and Technology of China, met behulp van een 3T GE MR750-scanner. Elke scansessie omvat een T1-gewogen structureel beeld, een fMRI in rusttoestand van 8 minuten (RS-fMRI) en een Task-fMRI van 4 minuten. Deelnemers krijgen twee rTMS-interventies: één met navigatie en één zonder, met een interval van 1 week tussen de sessies om resteffecten te elimineren. Voer MRI-scans uit voor en na elke ingreep, in totaal vier scans.

OPMERKING: Tegenwicht bieden aan de volgorde van de genavigeerde en niet-genavigeerde omstandigheden tussen de deelnemers.

1. Procedures voor scannen
   1. Voordat u de MRI-kamer betreedt, moet u de deelnemers oordopjes aanmeten om het geluid te verminderen en ervoor te zorgen dat alle metalen voorwerpen worden verwijderd.
   2. Leg uit welke taken deelnemers tijdens de scan moeten uitvoeren.
   3. Zorg ervoor dat de deelnemers in rugligging op het scanbed liggen, met hun hoofd stevig vastgezet met schuimrubberen kussentjes om hoofdbewegingen te minimaliseren.
   4. Instrueer de deelnemers tijdens de RS-fMRI-scan om hun ogen te sluiten, opzettelijk denken te vermijden en wakker te blijven om te voorkomen dat ze in slaap vallen.
   5. Exporteer de afbeeldingen handmatig naar het aangewezen netwerkstation of externe opslagapparaat.
2. Parameters scannen
   1. Gebruik de volgende RS-fMRI-scanparameters: herhalingstijd (TR) = 2.000 ms, echotijd (TE) = 30 ms, fliphoek (FA) = 90°, gezichtsveld (FOV) = 220 mm × 220 mm, matrix = 64 x 64, plakdikte/opening = 3,4 mm/0 mm, met in totaal 41 plakjes, die de hele hersenen beslaan, en 240 verzamelde tijdstippen.
   2. Gebruik de volgende T1-gewogen scanparameters voor structurele afbeeldingen: Spoiled Gradient Recalled Echo (SPRG)-sequentie, sagittale scan TR/TE = 8,2 ms/2,98 ms, FA = 8°, FOV = 256 mm x 256 mm, matrix = 256 x 256, plakdikte/opening = 1 mm/0 mm, met 166 plakjes die de hele hersenen bedekken.
   3. Gebruik taak-fMRI-scanparameters die identiek zijn aan die van de RS-fMRI, behalve dat er slechts 120 tijdstippen worden verzameld.
3. Details van de taakuitvoering
   1. Plaats de deelnemers met hun handpalmen naar boven gericht en houd een knoppendoos vast.
   2. Plaats handdoeken tussen de hoofden van de deelnemers en de spoel om hun hoofd te stabiliseren en beweging te minimaliseren.
   3. Blokontwerp, zelf geïnitieerde taak (4 min): Wanneer een afbeelding van een "+" op het scherm verschijnt, vraagt u de deelnemers om te rusten. Wanneer er een afbeelding van een klok op het scherm verschijnt, instrueert u de deelnemer om elke 2 s met zijn rechterduim op de knop te drukken en deze zelf te timen (aanvullende afbeelding S1).

3. Meting van de drempel van de rustmotor (RMT)

OPMERKING: Gebruik oppervlakte-elektromyografie (EMG) om de amplitude van de motor-evoked potential (MEP) van de rechter abductor pollicis brevis (APB)-spier vast te leggen, met behulp van een spoel in de vorm van een acht van 70 mm die is bevestigd aan de Magstim Super Rapid2-stimulator om RMT te meten met stimulatie met enkele puls.

1. Verwijder alle metalen voorwerpen voordat u gaat testen om interferentie te voorkomen en de veiligheid te garanderen.
2. Laat de deelnemers in een stoel zitten en volledig ontspannen.
3. Breng exfoliërende scrub en 75% alcohol aan op de handen van de deelnemers.
4. Plaats zilver/zilverchloride (Ag/AgCl) oppervlakte-elektroden op de spierbuik.
5. Plaats de referentie-elektrode op het metacarpofalangeale gewricht en zorg ervoor dat de afstand tussen de elektroden tussen 20 mm en 30 mm is.
   OPMERKING: Relevante parameters: Gebruik elektroden met een diameter van 9 mm voor de metingen. Het EMG-signaal van de APB-spier wordt 1.000 keer versterkt, banddoorlaat gefilterd tussen 20 Hz en 2,5 kHz en vervolgens gedigitaliseerd via een micro-digitale interface met een bemonsteringsfrequentie van 5 kHz. De gegevens worden vervolgens op een computer opgeslagen en op een scherm weergegeven.
6. Laad de structurele afbeelding van de T1 van de persoon. Plaats de spoel over het contralaterale primaire motorgebied, met name bij de "middelste knie" van de centrale sulcus, ook bekend als de "handknop", die het handgebied in de primaire motorcortex vertegenwoordigt.
   OPMERKING: Bevestig de spierontspanning zowel visueel als via EMG-monitoring.
7. Beweeg de spoel in stappen van 0,5 cm rond de "handknop".
8. Plaats de hendel in een hoek van 45° ten opzichte van het midden van het sagittale vlak om de MEP te meten.
9. Begin bij de stimulatie-intensiteit onder de drempel en verhoog deze elke keer met 5% van de maximale stimulusoutput. Wanneer de piek-tot-piekamplitude van de MEP groter is dan 50 μV, verlaagt u de stimulatie-intensiteit stapsgewijs met 1% van het maximale vermogen.
10. Noteer de minimale stimulatie-intensiteit die ten minste vijf MEP's groter dan of gelijk aan 50 μV oproept in 10 opeenvolgende stimulaties met één puls als de RMT, waarbij deze locatie wordt geïdentificeerd als de hotspot. Als een hotspot na zes stimulaties niet kan worden vastgesteld, verplaats de spoel dan naar de volgende locatie.

4. Geïndividualiseerde functiespecifieke gerichte rTMS

1. Definieer het geïndividualiseerde functiespecifieke doel.
   1. Klik na het openen van de voorverwerkingssoftware op DPARSF 5.4 en selecteer vervolgens DPARSF Advanced Edition om de taakstatusgegevens voor te verwerken met behulp van de specifieke parameters die worden weergegeven in aanvullend bestand 1. Voer slice-timing en head-bewegingscorrecties uit. Coregistreer de functionele beelden met structurele beelden en pas ruimtelijke afvlakking toe met een volledige breedte op half maximum (FWHM) van 6 mm.
      OPMERKING: Pas de specifieke parameters aan op basis van het machinemodel of de scantaak.
   2. Open SPM12 en klik op Coregister Estimate. Selecteer voor de referentieafbeelding het bestand met de naam "sub*crop_1.nii" in de map T1Img. Kies voor de bronafbeelding het bestand "mean*.nii" in de map RealignParameter. Selecteer voor de andere afbeelding het bestand "ra*.nii" in de map FunImgAR.
      OPMERKING: Gebruik het functionele afbeeldingsbestand dat is gegenereerd na bewegingscorrectie en segmenttimingcorrectie als de "Andere afbeelding". Afhankelijk van het onderzoeksdoel kunnen alternatieve bestanden worden geselecteerd.
   3. Klik op Segment | Volumes en selecteer het bestand met de naam "sub*crop_1.nii" in de map T1Img. Selecteer bij Vervormingsvelden de optie Invers + Vooruit en klik vervolgens op Uitvoeren. Herhaal dit proces om het bestand "sub*.nii" uit de map T1Img te segmenteren.
      OPMERKING: Segmenteer "sub*crop_1.nii" om het activeringspunt van de individuele taak te berekenen. Segmenteer "sub*.nii" om het standaard ruimtemasker om te zetten in een individuele ruimte.
   4. Klik op Smooth, selecteer de "ra*.nii"-bestanden uit de FunImgAR-map voor de optie Image to Smooth en voer 6 6 6 in het veld FWHM in.
   5. Voer een eerstelijnsanalyse uit om individuele activeringskaarten te verkrijgen en identificeer de piekvoxel van activering als het stimulatiedoel. Neem de volgende drie stappen op:
      1. Maak een nieuwe map met de naam "indiv_act" en klik op Specificeer 1e-niveau. Selecteer in het veld Directory de map "indiv_act", klik op Eenheden voor ontwerp, kies Scans en voer 2 in voor het interscaninterval. Selecteer in de sectie Data & Design de "sra*.nii" bestanden onder Scans; stel in de sectie Voorwaarde de Naam in op tikken (aangepaste naam), voer 0 30 60 90 in voor het begin en stel de Duur in op 15. Klik op Meerdere regressors en selecteer het bestand "rp_a*.txt" in de RealignParameters.
         OPMERKING: Vul de informatie over aanvang en duur in volgens het werkelijke experimentele ontwerp.
      2. Schatting: Kies in "Select SPM.mat" het bestand "SPM.mat" uit de map "indiv_act" en genereer de individuele taakactiveringstoewijzing, "spmT_0001".
      3. Klik op Resultaten, selecteer het bestand "SPM.mat" in de map "indiv_act", vink t-contrast aan en klik op Nieuw contrast definiëren. Voer een aangepaste naam in het naamveld in, voer 1 0 in het contrastveld in, klik op Verzenden | Akkoord | Gedaan. Selecteer in Maskering toepassen de optie Geen; kies onder p waarde aanpassing aan besturingselement Geen, met een waarde van 0,001; Stel de drempelwaarde & Uitbreiden in op 0.
   6. Klik op normaliseren (schrijven) | Gegevens. Selecteer in Vervormingsvelden het bestand "iy_Crop_1" in de map T1Img. Kies voor Image to write het M1-hersengebiedmasker. Voer de afzonderlijke formaten Begrenzingsvak en Voxel in.
      OPMERKING: Voer het begrenzingsvak en de voxelgrootte in op basis van de specifieke kenmerken van de gegevens.
   7. Klik op Coregister (Reslice) en selecteer vervolgens spmT_0001 in de map "indiv_act" voor Image Defining Space. Kies voor Image to Reslice het bestand "w*.nii" dat in stap 4.1.6 is gegenereerd.
   8. Bereken de activeringspiek van de afzonderlijke taak: Voer in MATLAB de sorteer positieve code uit. Selecteer voor InputName1 het pad van het bestand "rw*.nii" dat in stap 4.1.7 is gegenereerd; selecteer voor InputName2 het pad van het bestand "spmT_0001" in de map "indiv_act"; selecteer voor InputName3 het pad van de uitvoermap. De eerste X-coördinaat met een negatieve waarde (de linkerhersenhelft) in de gesorteerde resultaten is de activeringspiek van de individuele taak; Noteer de coördinaten van dit punt.
2. Zoek het geïndividualiseerde functiespecifieke doel (genavigeerd).
   1. Bepaal de outputintensiteit van de stimulator op basis van de RMT van de deelnemer.
   2. Gebruik een randloos stereotactisch optisch volgneuronavigatiesysteem, waarbij de deelnemer comfortabel zit en een op het hoofd gemonteerde kalibrator draagt.
   3. Klik op de anatomische optie: Importeer de T1-gewogen structurele afbeeldingen van de deelnemer in het navigatiesysteem voor hoofdmodellering.
   4. Klik op de optie Reconstructie : Reconstrueer de huid op de afbeelding.
   5. Klik op de optie Oriëntatiepunten : Gebruik de localizer-tool om vier oriëntatiepunten (de nasion, het puntje van de neus en de preauriculaire punten aan beide zijden) op het hoofd te markeren.
   6. Klik op de optie Doel : Identificeer en bepaal het doeltraject in het hersengebied. Zoek het stimulatiedoel op de individuele afbeeldingen van de deelnemer. Verplaats na het positioneren het doel om uit te lijnen met het dradenkruis. Volledige TMS-lokalisatie.
      OPMERKING: Maak de spoel raakvlak aan de hoofdhuid en lijn de stimulatiefocus uit met het doel.
3. Zoek het geïndividualiseerde functiespecifieke doel (niet-genavigeerd).
   OPMERKING: Alle code voor de lokalisatie van hoofdhuiddoelen wordt verstrekt in Aanvullend bestand 2.
   1. Gebruik SPM12 om de standaard hersensjabloon van het Montreal Neurological Institute (MNI) (mni_icbm152_t1_tal_nlin_asym_09c.nii, te vinden in de map Sjablonen van DPABI) te segmenteren om het standaard hoofdhuidmasker te verkrijgen. De specifieke stappen zijn als volgt:
      1. Open SPM12, klik op fMRI en selecteer vervolgens Segmenteren in het pop-upmenu. Klik in de parametersinterface op de knop Volumes , selecteer het standaard hersensjabloonbestand (d.w.z. de MNI-hersensjabloon) in de optie Volumes en klik vervolgens op Vervormingsvelden om Inverse + Forward te selecteren.
      2. Maak een overzicht van de binnen- en buitenranden van de standaard hoofdhuid: Voer in MATLAB de coderanden uit. Selecteer in het pop-upvenster de afbeelding c5.nii , klik op Gereed en genereer het bestand "c5_edges.nii".
      3. Maak een overzicht van de afbeelding van de buitenste rand van de standaard hoofdhuid: Voer in MATLAB de outer_edge code uit. Selecteer in de pop-upinterface het bestand c5_edges.nii en klik op Gereed om het bestand "c5_outer_edge.nii" te genereren, dat de hoofdhuidgrens in de standaardruimte vertegenwoordigt.
   2. Gebruik SPM12 om de standaard hoofdhuidrand weer om te zetten in individuele ruimte. Klik in de menu-interface op Normaliseren (Schrijven) en klik vervolgens in de parameterinterface op Gegevens. Selecteer in Vervormingsvelden het bestand iy_sub*.nii in de map T1Img. Kies c5_outer_edge.nii voor afbeeldingen om te schrijven en voer het individuele begrenzingsvak en de voxelgrootte in.
   3. Corticale coördinaten converteren naar hoofdhuidcoördinaten: Open de TransCortex2Scalp-code in MATLAB en voer de eerste regel uit. Voer in de pop-upinterface de coördinaten van het activeringspunt van de afzonderlijke taken in en selecteer het bestand wc5_outer_edge.nii . Noteer de coördinaten van de hoofdhuid.
   4. Open DPABI_Viewer, klik op Ondervloer en selecteer de individuele T1-structuurafbeelding. Zoek en noteer de coördinaten van de vier oriëntatiepunten: de linker en rechter oorpieken, het nasion en het inion.
   5. Definieer de oorsprong van de hoofdhuid: Open de snijpuntcode in MATLAB. Voer in de editor de coördinaten van de vier oriëntatiepunten op hun opgegeven posities in. Voer de code uit om de snijcoördinaten te berekenen van de lijn die de linker- en rechteroordopjes verbindt met de lijn die de nasion en inion verbindt, en noteer vervolgens de coördinaten.
   6. Verplaats het snijpunt langs de Z-as naar de hoofdhuid: Open de oorsprongscode in MATLAB. Voer de coördinaten van het snijpunt in op de positie Punt H definiëren in de editor. Voer de code uit en selecteer vervolgens het bestand wc5_outer_edge.nii in het pop-upvenster om de oorsprongscoördinaten van de hoofdhuid O te verkrijgen.
      1. Teken een lijn die de twee oordopjes verbindt om de X-as te definiëren, en een lijn die de nasie en het externe achterhoofdsuitsteeksel verbindt om de Y-as te definiëren. De as loodrecht op beide definieert de Z-as. Het tweedimensionale vlak gevormd door de XY-as is het XY-vlak.
   7. Bereken de werkelijke afstand van de oorsprong van de hoofdhuid O tot elk punt: Voer de afstandscode uit, selecteer het wc5_outer_edge-bestand in de pop-upinterface en volg in het opdrachtvenster de aanwijzingen om de oorsprong van de hoofdhuid, het hoofdhuiddoel en de vier oriëntatiepunten in te voeren.
      OPMERKING: "Elk punt" verwijst naar de vier oriëntatiepunten van de hoofdhuid in stap 4.3.4 en het hoofdhuiddoel. Met deze code kan alleen de boogafstand tussen het ene punt en het andere tegelijk worden berekend. Om de afstand tussen een ander paar punten te berekenen, moet u de code opnieuw uitvoeren.
   8. Bereken de hoek tussen de lijn die het hoofdhuiddoel verbindt met de oorsprong van de hoofdhuid en de X-as in het XY-vlak: Open de code calculate_angle_X_axis en voer de eerste lijn uit. Voer in het opdrachtvenster de coördinaten van de oorsprong van de hoofdhuid en het stimulatiedoel in zoals gevraagd.
   9. Gebruik de richtliniaal (zoals weergegeven in afbeelding 3) om de overeenkomstige positie van de zachte liniaal vast te stellen op basis van de afstand en hoek die in de vorige stappen zijn berekend. Markeer de hoofdhuid met een wasbare pen. Voltooi de lokalisatie van het hoofdhuidstimulatiedoel (Figuur 4).
4. rTMS
   1. Selecteer de repetitieve modus om de stimulatieparameters in te stellen, waaronder stimulatie-intensiteit, frequentie (10 Hz), duur (3 s), aantal pulsen in elke trein (30 pulsen), wachttijd (12 s), aantal treinen (60 treinen) en totaal aantal pulsen per dag (1.800 pulsen).
   2. Sla de sessie op en druk op de Run-knop om de stimulatie te starten.
      OPMERKING: De stimulatie-intensiteit wordt ingesteld op basis van de RMT van de deelnemer, die in dit onderzoek is ingesteld op 100% RMT.
   3. Laat de deelnemer binnen een half uur na het einde van de stimulatie nog een MRI-scan ondergaan, met dezelfde scanvolgorde als vóór de stimulatie.

5. detectie van modulerende effecten van rTMS (verwerking en analyse van MRI-gegevens)

OPMERKING: Gebruik voorverwerkingssoftware om RS-fMRI-gegevensvoorverwerking uit te voeren, die de volgende specifieke stappen omvat:

1. Verwijder de eerste 10 tijdstippen om signaalevenwicht te bereiken en laat de deelnemers zich aanpassen aan de scannerruis.
2. Corrigeer de vertraging van de acquisitietijd tussen segmenten.
3. Voer bewegingscorrectie van het hoofd uit.
   OPMERKING: Er kunnen verschillende limieten voor de hoofdbeweging worden ingesteld op basis van specifieke studievereisten.
4. Normaliseer de functionele afbeeldingen naar MNI-ruimte met behulp van de EPI-sjabloon.
5. Regresseer hinderlijke signalen, waaronder die van witte stof, hersenvocht en zes bewegingsparameters van het hoofd.
6. Verwijder lineaire trends.
7. Pas bandpassfiltering toe (0,01-0,1 Hz).
8. Voer ruimtelijke afvlakking uit met behulp van een Gaussiaanse kern met een FWHM van 6 mm.
9. Bereken hersenactiviteitsstatistieken na voorbewerking, inclusief amplitude van laagfrequente fluctuatie (ALFF) en functionele connectiviteit (FC). Bereken de verschillen in lokale hersenactiviteitsmetrieken (ALFF en FC) tussen pre-rTMS en post-rTMS onder zowel genavigeerde als niet-genavigeerde omstandigheden, en voer gepaarde t-tests uit op de verschilkaarten (GRF-correctie, voxel p < 0,001, cluster p < 0,05).

Results

De gepaarde t-test en tweeweg ANOVA-resultaten gaven aan dat er geen significante verschillen waren in de veranderingen in ALFF of FC voor en na rTMS onder zowel genavigeerde als niet-genavigeerde omstandigheden (GRF-correctie, voxel p < 0,001, cluster p < 0,05). Er werden geen significante verschillen waargenomen tussen de navigatie- en niet-navigatieomstandigheden. Dit resultaat komt overeen met onze verwachtingen en geeft aan dat onze niet-navigatiemethode geen significant nadeel heeft ten opzichte van de navigatiemethode. Om te voorkomen dat er niet-ondersteunde beweringen worden gedaan dat er geen significante verschillen zijn, presenteren we hier de t-testkaarten met één steekproef voor beide rTMS-condities (ongecorrigeerd, voxel p < 0,05) (Figuur 5). Deze resultaten overleven geen enkele vorm van meervoudige vergelijkingsaanpassing, zoals FDR- of GRF-correctie. Om de equivalentie te beoordelen van veranderingen in de hersenfunctie veroorzaakt door de niet-genavigeerde en genavigeerde methoden, werd een poweranalyse uitgevoerd met behulp van Cohen's d. De resultaten gaven aan dat de d-waarde van de Cohen voor ALFF 0,22 was, terwijl de d-waarde van de Cohen voor FC 0,56 was.

Figuur 1: Resultaten voor gepaarde t-testen. (A) De verschillen tussen op activering gebaseerde en APB-hotspot-gebaseerde functionele connectiviteit (GRF-correctie, enkele voxel p < 0,001, clusterniveau p < 0,05). (B) De verschillen in hersenactivatie tussen zelf geïnitieerde en visueel geleide vingertiktaken bij 25 deelnemers (FDR-correctie, q < 0,05). (C) De verschillen tussen zelfgeïnitieerde en visueelgeleide op toestandsactivering gebaseerde functionele connectiviteit bij 35 deelnemers (GRF-correctie, enkele voxel p < 0,001, cluster p < 0,05). Figuur 1A is een bewerking van Wang et al. (2020)⁵; Figuur 1B,C werd opgesteld door een andere subset van gegevens te extraheren uit Wang et al. (2023)⁶. Afkortingen: APB = Abductor Pollicis Brevis; GRF = Gaussiaans willekeurig veld; FDR = percentage valse ontdekkingen. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 2: Stroomschema experimenteel ontwerp. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 3: Schematisch diagram van de richtliniaal. (A) Vooraanzicht van de richtliniaal. 1. Handvat; 2. Ankerpunt van de hoofdhuid (d.w.z. de oorsprong van de hoofdhuid in het XY-vlak); 3. Stijve meetliniaal (acrylmateriaal); 4. Draaibare en flexibele meetliniaal (siliconenmateriaal). (B) Vergrote weergave van het ankerpunt van de hoofdhuid (d.w.z. een vergrote weergave van 2 in A). (C) Vergrote weergave van de flexibele meetliniaal (d.w.z. vergrote weergaven van 3 en 4 in A). Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 4: Conversie van het functiespecifieke corticale doel naar het functiespecifieke hoofdhuiddoel. De rode stip staat voor het functiespecifieke corticale doelwit, de groene stip staat voor het functiespecifieke hoofdhuiddoel en de blauwe stip geeft de oorsprong van het 2D-coördinatensysteem op de hoofdhuid aan. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 5: Resultaten voor t-tests met één steekproef. (A) Niet-genavigeerde rTMS-modulerende effecten op de hersenfunctie (p < 0,05, ongecorrigeerd). (B) Genavigeerde rTMS-modulerende effecten op de hersenfunctie (p < 0,05, ongecorrigeerd). Afkortingen: FC = functionele connectiviteit; ALFF = amplitude van laagfrequente fluctuatie; rTMS = repetitieve transcraniële magnetische stimulatie. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Aanvullend bestand 1: Parameters die worden gebruikt in de DPARSF Advanced Edition, zoals vermeld in protocolsectie 4.1.1. Klik hier om dit bestand te downloaden.

Aanvullend bestand 2: De zip-map met de MATLAB-code die in dit onderzoek is gebruikt. Klik hier om dit bestand te downloaden.

Aanvullende figuur S1: Zelf geïnitieerde taak voor het tikken op de vingers. De taak bestond uit acht blokken, die elk 30 s duurden, wat resulteerde in een totale duur van 4 minuten. Klik hier om dit bestand te downloaden.

Discussion

In deze studie stellen we het concept van functiespecifieke doelen voor, dit zijn hersengebieden die geassocieerd zijn met specifieke functies die zijn geïdentificeerd door middel van neuroimaging-technieken. Geïnspireerd door eerdere studies ^8,9,10, hebben we een nieuwe toolkit^{ontwikkeld 7,11,12} voor het lokaliseren van hoofdhuiddoelen die overeenkomen met functiespecifieke corticale gebieden, waardoor functiespecifieke gerichte rTMS mogelijk is zonder dat er navigatieapparatuur nodig is. Vergeleken met stimulatie met behulp van navigatieapparatuur werden geen significante verschillen in effecten op de hersenfunctie waargenomen. Dit suggereert dat onze methode in bepaalde gevallen geïndividualiseerde functiespecifieke gerichte rTMS kan bereiken zonder dat er dure navigatieapparatuur nodig is.

Essentiële stappen in het experimentele protocol
Om de nauwkeurigheid van niet-genavigeerde rTMS-lokalisatie te garanderen, moet de operator de schaal op de richtliniaal uitlijnen met de oriëntatiepunten van het linker- en rechteroor, de nasion en de inion. De weegschaal moet stevig tegen het hoofdhuidoppervlak worden gedrukt om meetfouten veroorzaakt door haardikte te minimaliseren. Dit proces is cruciaal voor het verbeteren van de lokalisatienauwkeurigheid en het garanderen van een nauwkeurige targeting van de stimulatieplaats.

Verbeteringen aan experimentele methode en mogelijke technische problemen
Aangezien deze methode een geavanceerde versie is van een eerder ontwikkelde techniek¹¹, zijn er tot nu toe geen verbeterpunten geïdentificeerd. Wat betreft mogelijke technische problemen, kunnen individuele verschillen in schedelvorm bij sommige deelnemers resulteren in minder prominente occipitale uitsteeksels, wat kan leiden tot lokalisatiefouten. In dergelijke gevallen kan het occipitale uitsteeksel worden weggelaten en kunnen andere herkenningspunten (zoals de linker- en rechteroormarkering en de neus) worden gebruikt voor lokalisatie zonder de nauwkeurigheid in gevaar te brengen, aangezien redundantie al in de ontwikkelingsfase is meegerekend.

Beperkingen van de niet-genavigeerde rTMS-methode
Het belangrijkste verschil met genavigeerde rTMS is het onvermogen om de relatieve afstand en richting van de spoel tot het stimulatiedoel in realtime te volgen. Maar zelfs met genavigeerd rTMS vereist real-time monitoring nog steeds ervaren operators om handmatige aanpassingen te maken.

Betekenis van de experimentele methode ten opzichte van bestaande methoden
In vergelijking met navigatieapparatuur vereist onze methode geen langdurige positionering of kalibratie van apparatuur. In plaats daarvan voeren gebruikers eenvoudig MRI-gegevens in het codescript in en berekenen vervolgens de bijbehorende afstanden via code, waarna de positionering snel wordt voltooid met behulp van een meetinstrument. Op basis van onze ervaring bespaart deze methode minimaal 15 minuten in vergelijking met de complexe procedures die bij de navigatie komen kijken. Navigatieapparatuur vereist doorgaans dure hardware en gespecialiseerde training, terwijl onze methode alleen MRI-beelden en standaardberekeningen vereist om een snelle, gemakkelijke en nauwkeurige lokalisatie te bereiken, waardoor zowel de initiële kosten als de operationele complexiteit aanzienlijk worden verminderd.

Wat de kosten betreft, heeft ons meetinstrument een uitvindingsoctrooi (ZL202411874788.9)¹²., dat helpt bij de bescherming van het intellectuele eigendom, maar de productiekosten niet aanzienlijk verhoogt. 3D-modellering is momenteel aan de gang en we zullen binnenkort in staat zijn om de tool in 3D te printen voor onze klinische medewerkers. Kostenoverwegingen werden vanaf het begin in de ontwerpfase geïntegreerd. Voor niet-medewerkers die de tool willen kopen, is de prijs slechts 500 CNY (ongeveer 70 USD), wat ondanks de octrooibescherming betaalbaar blijft.

Belang en mogelijke toepassingen van de methode in specifieke onderzoeksgebieden
rTMS-interventie en -behandeling zijn de afgelopen jaren steeds populairder geworden in zowel onderzoek als klinisch gebied. Zoals alle therapeutische technieken, gaat de ontwikkeling in de richting van precieze, geïndividualiseerde behandelingen gericht op specifieke functies. Navigatiesystemen en -apparatuur zijn echter duur en de meeste ziekenhuizen in China hebben momenteel geen toegang tot dergelijke apparaten. Deze methode pakt het probleem aan van geïndividualiseerde, functiespecifieke gerichte rTMS zonder dat navigatie nodig is. Het projecteert corticale doelcoördinaten op de hoofdhuid en gebruikt een hulpmiddel om de coördinaten op het hoofdhuidoppervlak te markeren. De op fMRI gebaseerde corticale targetingmethode die in deze benadering wordt gebruikt, is identiek aan de fMRI-doelcoördinaten die internationaal door navigatiesystemen en -apparatuur worden gebruikt. Hoewel het de real-time relatieve afstand en richting tussen de spoel en het stimulatiedoel niet kan controleren, biedt het nog steeds voordelen ten opzichte van de huidige klinische "blind targeting"-methoden (zoals het gebruik van anatomische oriëntatiepunten op het huidoppervlak of het selecteren van de hotspot voor handmotoren). Deze methode dient als een overgangsbenadering tussen nauwkeurige real-time navigatie en "blind targeting". Voor klinische instellingen zonder navigatiesystemen en -apparatuur kan het praktische klinische problemen oplossen. Deze methode zal fMRI-geleide TMS-precisiebehandeling aanzienlijk bevorderen, wat leidt tot de ontdekking van effectievere stimulatiedoelen en het verbeteren van de werkzaamheid van behandelingen voor verschillende neurologische en psychiatrische aandoeningen.

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
Brainsight Neuronavigation system	Rogue Research Inc.	KITBSF0104
DPABI_V7.0 toolkit	DeepBrain		for RS-fMRI and task-based fMRI data analysis
Magstim Rapid2	The MAGSTIM Company Limited	3012-00
SPM12 (7771)	Wellcome Centre for Human Neuroimaging		for RS-fMRI and task-based fMRI data analysis
The Brainsight 2 channel electromyography acquisition device	Rogue Research Inc.	NTBX001001