Methodenartikel

Oromucosal als alternatieve methode voor toediening van cannabisproducten bij knaagdieren

DOI:

10.3791/68104

⸱

22 augustus 2025

 ,  ,  ,  ,  , 
1Laboratório de Neuroquímica, Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro, 2Laboratório Intermediário de Neuropatologia Experimental, Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro

In dit artikel

Samenvatting

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Orale toediening via een sonde bij knaagdieren kan ongemak veroorzaken dat gepaard gaat met fixatie. We onderzochten oromucosale/buccale toediening van CBD-verrijkt cannabisextract, waarbij ratten gedurende 15 dagen werden behandeld met het extract in een dosis van 3 mg/kg/dag. De behandelingen werden oraal toegediend met een micropipet, waarbij een liefdevolle aanrakingstechniek werd gebruikt om de dieren vast te pakken.

Samenvatting

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Orale toediening van geneesmiddelen bij laboratoriumknaagdieren zoals ratten wordt conventioneel uitgevoerd met behulp van de maagsondetechniek. Ondanks de effectiviteit kan een sonde leed veroorzaken dat gepaard gaat met fixatie, vooral na herhaaldelijk hanteren van dieren. Om deze nadelige effecten te verminderen en de morbiditeit die gepaard gaat met traditionele methoden te verminderen, hebben we oromucosale/buccale toediening van met cannabidiol (CBD) verrijkt cannabisextract onderzocht. Bij deze methode werden mannelijke ratten gedurende 15 dagen dagelijks behandeld met middellange-keten triglyceriden (TCM) afgeleid van kokosolie of CBD-verrijkt cannabisextract. Elke behandeling werd afzonderlijk toegediend terwijl de dieren voorzichtig werden geïmmobiliseerd met behulp van een liefdevolle aanrakingstechniek. De toediening omvatte het gebruik van een micropipet om de olieachtige formulering rechtstreeks in het mondslijmvlies aan te brengen. De dosering werd berekend op basis van de CBD-concentratie in het cannabisextract, gestandaardiseerd op 3 mg/kg/dag. Om de nauwkeurigheid te garanderen, werden de dieren dagelijks gewogen, waardoor de dosis kon worden aangepast aan de gewichtsveranderingen tijdens de behandelingsperiode. Deze methode biedt een niet-invasieve en stressverlagende behandeling, waardoor het dierenwelzijn in experimentele omgevingen mogelijk wordt verbeterd. De behandeling met CBD-verrijkt cannabisextract was veilig en de analyse van de hippocampus van deze dieren toonde veranderingen aan in de expressieniveaus van GluA1- en GFAP-eiwitten, die direct geassocieerd zijn met respectievelijk glutamaterge receptorfunctionaliteit en neuro-inflammatie. Dit suggereert dat cannabisextract kan worden toegepast in pathologische omstandigheden waar glutamaterge excitotoxiciteit en astrogliose worden waargenomen.

Inleiding

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

De toediening van geneesmiddelen en stoffen met therapeutisch potentieel bij proefdieren is nog steeds een cruciaal onderdeel van de experimentele opzet van preklinisch onderzoek. Hoewel gebruikelijke methoden intraperitoneale, subcutane injecties of orale maagsonde omvatten, hebben ze vaak beperkingen in hun translationele capaciteit als gevolg van door stress veroorzaakte welzijnsproblemen bij dieren 1,2. Bovendien weerspiegelen deze toedieningsroutes niet altijd de route die zal worden aanbevolen voor gebruik bij mensen, wat mogelijk van invloed is op de toepasbaarheid van de bevindingen op klinische omgevingen. Vooral knaagdieren spelen een cruciale rol in deze onderzoeken en dienen als modelorganismen om klinische scenario's bij mensen te simuleren. Om de validiteit en betrouwbaarheid van deze onderzoeken te waarborgen, is het absoluut noodzakelijk om experimentele omstandigheden te creëren die de stress bij proefdieren minimaliseren en het menselijk gebruik van dergelijke stoffen nabootsen. Bovendien zijn er verschillende protocollen voor medicijntoediening, en deze keuze vereist zorgvuldige overweging en planning om de afgifte van de stof aan het dier te optimaliseren en tegelijkertijd mogelijke nadelige ervaringen van de procedure te minimaliseren3.

In deze context was het doel om een protocol op te stellen dat oromucosale toediening 4,5 van cannabisextract nabootst, vergelijkbaar met de huidige klinische praktijk 6,7,8,9, waardoor langdurige behandelingen bij rattenmogelijk worden 10. Immobilisatie door affectieve aanraking wordt op zo'n manier uitgevoerd dat de huid achter de nek van het dier voorzichtig naar achteren wordt getrokken en ze boven hun kooien worden getild totdat hun staarten het beddengoed niet meer raken om te simuleren hoe moeders hun pups dragen. Met behulp van een micropipet wordt het cannabisextract, een olieachtige oplossing, precies in hun mondholte afgezet, waarbij het de binnenwand van de wang raakt, gevolgd door de terugkeer van ratten naar hun kooien. Deze aanpak is niet alleen gericht op het vermijden van stress en het mogelijk verbeteren van het welzijn van de betrokken dieren, maar sluit ook de preklinische methoden beter aan bij de klinische praktijken. Het onderzoek toonde aan dat gezonde ratten die werden onderworpen aan dit oromucosale toedieningsprotocol en behandeld waren met cannabisextract, significante neurochemische modificaties vertoonden10. Deze veranderingen suggereren een mogelijk neuroprotectief effect van de behandeling. In het bijzonder bleken de met CBD verrijkte cannabisextracten de moleculaire architectuur van glutamaterge synapsen te moduleren, de GFAP-expressie in astrocyten te reguleren en de morfologie van microgliale cellen te veranderen. Opmerkelijk genoeg vonden deze neurochemische en cellulaire aanpassingen plaats bij afwezigheid van waarneembare gedragsveranderingen, wat de genuanceerde biochemische impact van de behandeling onderstreept10.

Cannabisplanten staan algemeen bekend om hun geneeskrachtige eigenschappen, die al sinds de oudheid zijn onderzocht11, maar pas in de laatste decennia zijn hun biochemische samenstelling en farmacologisch potentieel op grotere schaal onderzocht 12,13,14. De belangrijkste fytocannabinoïden, cannabidiol (CBD) en Δ 9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC), evenals kleine fytocannabinoïden en terpenen, zijn verantwoordelijk voor een groot aantal therapeutische effecten die worden beschreven voor verschillende pathologieën 15,16,17. In die zin is het gebruik van op cannabis gebaseerde producten in de klinische praktijk goedgekeurd en aanbevolen voor verschillende klinische aandoeningen 6,7,8,18. Naast deze klinische vooruitgang is er een toename van preklinisch onderzoek waarbij gebruik wordt gemaakt van op cannabis gebaseerde producten 9,19,20,21. Dergelijke studies zijn waardevol voor het beoordelen van fysiologische reacties, mogelijke nadelige effecten en gedragsveranderingen22. De toedieningsroute van geneesmiddelen is een cruciaal onderdeel van onderzoeken en in de literatuur worden verschillende therapeutische benaderingen gebruikt om fytocannabinoïden of op cannabis gebaseerde producten toe te dienen, zoals inhalatie23,24 (of rook), intraperitoneale injectie25, minipompen 26,27,28 en maagsonde 29. Deze technieken variëren in complexiteit, duur van de behandeling en voltooiingstijd en produceren verschillende fysiologische responstijden, die het gedrag van dieren beïnvloeden. Bovendien kunnen fouten in de toepassing van deze technieken leiden tot een ineffectieve behandeling, hoge variabiliteit in het onderzoek en zelfs de dood van het individu 3,30,31,32,33,34.

Er is steeds meer bewijs dat aantoont dat stimulatie van mechano-afferences gericht kan zijn op het verminderen van stress, niet alleen bij knaagdieren, maar ook bij mensen. Daarom moduleert fysieke aanraking ook psychologische kenmerken naast de enige invloed op zenuwstimulatie, wat bijdraagt aan het verbeteren van stoornissen veroorzaakt door langdurige milde stress 35,36,37. Deze niet-invasieve methode is ontwikkeld om langdurige behandeling te vergemakkelijken door de tijd van motorische beperking van dieren en de daaruit voortvloeiende stress als gevolg van overmatige hantering te verkorten, waardoor de kwaliteit van leven en overleving van deze dieren behouden blijft. Bovendien kan de methode worden gebruikt voor andere knaagdiersoorten en orale medicijnen.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Protocol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Het onderzoek is uitgevoerd in overeenstemming met ethische normen. Alle procedures werden goedgekeurd door de Ethische Commissie voor het gebruik van dieren in onderzoek (CEUA) van het Centrum voor Gezondheidswetenschappen (CCS) van de Federale Universiteit van Rio de Janeiro (UFRJ); CEUA: 079/22 (protocolcode 014/19, goedgekeurd op 27 maart 2019).

1. Berekening van de dosering op basis van het gewicht van het dier

  1. Alvorens met het toedieningsprotocol te beginnen, moeten mannelijke Wistar-ratten (Rattus norvegicus) op de leeftijd van 45-60 dagen na de geboorte worden ingedeeld in behandelingsgroepen. De ene groep kreeg als controle middellange-keten triglyceriden (MCT) afgeleid van kokosolie, terwijl de andere groep een CBD-verrijkt full-spectrum cannabisextract kreeg. Dien beide behandelingen dagelijks toe gedurende 15 dagen. Standaardiseer de dosering van het cannabisextract op 3 mg/kg/dag, met dagelijkse aanpassingen op basis van het gewicht van elk dier om een nauwkeurige dosering te garanderen.
  2. Wegen van het dier: Plaats elke rat afzonderlijk op de weegschaal met behulp van een klein bakje. Wacht tot het gewicht, in g, is gestabiliseerd. Haal het dier van de weegschaal.
  3. Doseringsberekening: Bereken de toe te dienen dosis op basis van het gewicht van het dier. Gebruik de formule:
    Dosis (mg) = [Gewicht (g) x CBD-concentratie (mg/kg)]/1.000
    LET OP: Voor dit protocol hebben we een CBD-verrijkt cannabisextract gebruikt met een CBD-concentratie van 24 mg/ml. In dit geval bijvoorbeeld was het totale volume van de oplossing dat voor een dier van 200 g werd toegediend 25 μL, een klein volume dat in de binnenkant van de wang moest worden geplaatst.
    1. Gebruik de volgende standaardformule om het volume voor toediening te berekenen
      Volume (μL) = [D (mg/kg) x W (g)]/C (mg/ml)
      waarbij D = toe te dienen dosis, W = dierlijk gewicht en C = concentratie van de oplossing
  4. Noteer de benodigde dosering voor elk dier.

2. Immobilisatie en toediening van het cannabisextract

  1. Bereiding: Neem het dier op het moment van toediening afzonderlijk uit zijn kooigroep om verstoringen te voorkomen. Zuig met een micropipet de berekende dosering van het cannabisextract voor elk afzonderlijk dier op.
    OPMERKING: Dieren werden kort geïsoleerd, alleen tijdens de toedieningsprocedure, om verstoringen tot een minimum te beperken. De ratten werden niet permanent geïsoleerd.
  2. Immobilisatie: Immobiliseer het dier voorzichtig door de huid achter zijn nek voorzichtig naar achteren te trekken. Houd het boven de vloer van de kooi totdat de staart het beddengoed niet meer raakt. Zorg ervoor dat de bewegingen van het dier voldoende worden beperkt zonder schade aan te richten.
    OPMERKING: Deze stap vereist een stevige maar zachte grip om ongemak te voorkomen.
    1. In geval van agitatie van het dier, voer dan een zachte zwaai uit met het opgeheven dier om het rustiger te maken.
  3. Toediening: Plaats de pipetpunt met het cannabisextract voorzichtig in de binnenkant van de wang van het dier. Zorg ervoor dat het dier het cannabisextract doorslikt. Deze stap duurt ongeveer 30 seconden.
    1. Door de plaatsing van de micropipet in de mondholte van het dier en het lage toegediende volume is het onwaarschijnlijk dat het dier de oplossing zal uitspugen. Maar als dit gebeurt, dien de dosis dan niet opnieuw toe om een overdosis te voorkomen.
      OPMERKING: De gebruikte standaardoplossing van CBD-verrijkt cannabisextract had 24 mg/ml CBD in de formulering, waarvan het gebruikte medium MCT (middellange keten triglyceriden - geleverd door kokosolie) was. Oliën worden op grote schaal gebruikt als extractoplosmiddelen van nauwelijks wateroplosbare geneesmiddelen zoals CBD, afgeleide cannabisplanten. MCT is een efficiënt middel dat leidt tot een betere biologische beschikbaarheid en stabiliteit van deze preparaten 38,39,40. Door deze verhoogde concentratie en hoge viscositeit als gevolg van de olieachtige oplossing kon een zeer klein volume in de binnenkant van de wang van het dier worden geplaatst en was de kans zeer klein dat een deel ervan eruit zou komen. Hoewel dergelijke verliezen in sommige gevallen kunnen optreden, is het niet alleen een deel van het volume dat direct wordt ingeslikt in plaats van geabsorbeerd door het slijmvlies, maar het is ook een zeer betrouwbare weergave van wat er in de klinische praktijk gebeurt, meestal bij kinderen 6,7.
  4. Zorg ervoor dat elke set behandelingen door dezelfde bediener wordt uitgevoerd en dat de bediener geen cosmetische producten met aroma's gebruikt.

3. Zorg en analyse na toediening

  1. Laat het dier voorzichtig los en breng het terug naar zijn groep.
  2. Controleer de dieren na toediening kort (ongeveer 5-10 minuten) op onmiddellijke bijwerkingen. Dit omvat nauwkeurige observatie van gedragsveranderingen, met name tekenen die verband houden met de cannabinoïde tetrad (catalepsie, verminderde locomotorische activiteit, ptosis en onderkoeling), die kunnen duiden op een onverwachte of overmatige reactie op het cannabisextract. Controleer de dieren bovendien op tekenen van ademnood (moeizame ademhaling, piepende ademhaling) en orale irritatie (ontsteking, overmatige speekselvloed).
  3. Besteed bijzondere aandacht aan tekenen van gastro-intestinale klachten, zoals braken of diarree, omdat deze het dierenwelzijn in gevaar kunnen brengen en mogelijk de behandeling kunnen verstoren41. Het is belangrijk op te merken dat er in dit onderzoek geen bijwerkingen werden waargenomen.
  4. Om de impact van de 15-daagse behandeling verder te beoordelen, voert u een uitgebreide reeks analyses uit. Deze omvatten gedragsbeoordelingen met behulp van de open veldtest om locomotorische activiteit te evalueren en de nieuwe objectherkenningstest om het kortetermijngeheugen te beoordelen.
  5. Euthanaseer dieren en verzamel hippocampusweefsel voor Western blotting om eiwitniveaus te kwantificeren die verband houden met synaptische plasticiteit en glia-activiteit. Voer immunohistochemie uit om de microgliale morfologie en fagocytische activiteit in de hippocampus te onderzoeken, waardoor een gedetailleerd inzicht wordt verkregen in de cellulaire en moleculaire veranderingen die worden veroorzaakt door langdurige blootstelling aan het met CBD verrijkte cannabisextract10.

4. Testprotocol in het open veld

  1. Plaats het dier individueel in het midden van de vierkante arena. Begin met opnemen terwijl de camera is aangesloten op de computer. Zorg ervoor dat de camera boven de vierkante arena is geplaatst, zodat u het hele gebied van de arena kunt bekijken.
  2. Stel een stopwatch in op 5 min. Elke rat moet de arena vrij kunnen verkennen. Nadat de tijdsperiode is verstreken, pauzeert u de stopwatch en de opname.
  3. Verwijder het dier uit de vierkante arena.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Resultaten

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

De methodologie is eerder gebruikt door onze groep. Deze studie onderzoekt de langetermijneffecten van met cannabidiol verrijkt cannabisextract, met de nadruk op groei, gedrag en synaptische veranderingen. Oromucosale toediening van een CBD-verrijkt cannabisextract in een dosis van 3 mg/kg/dag had geen nadelige invloed op de groei van dieren vanaf de adolescentie tot de vroege volwassenheid. Belangrijke fysiologische parameters, waaronder urineproductie, voedsel- en waterinname en gewich...

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Discussie

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Het beschreven protocol biedt een verfijnde benadering van de oromucosale toediening van cannabisextracten bij ratten, met als opmerkelijk voordeel dat het comfortabel is voor zowel de gebruiker als, belangrijker nog, het dier, en zorgt voor welzijn, veiligheid en nauwkeurige controle over de toegediende dosis voor effectieve absorptie. De oromucosale route is economisch en relatief veilig, en sommige dieren kunnen worden getraind om vrijwillig samen te werken4, a...

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Openbaarmakingen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

De auteurs verklaren dat er geen belangenconflicten zijn met betrekking tot de publicatie van dit artikel.

Dankbetuigingen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

De auteurs erkennen de steun van het team van de dierenfaciliteit in het Intermediate Laboratory of Cellular Biophysics. Waardering wordt ook uitgesproken voor het toezicht van de Ethische Commissie voor het gebruik van dieren van de Federale Universiteit van Rio de Janeiro. Dit werk werd gefinancierd door de Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES), Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ) en Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel
NaamBedrijfCatalogusnummerOpmerkingen
CBD-verrijkt Cannabis extractFarmacannabis project - Federal University of Rio de Janeiro (UFRJ)xCannabinoïde concentraties: CBD = 24,0 mg/mL; Δ9-THC = 1,0 mg/mL; CBDA = 0,5 mg/mL; THCA en CBN werden niet gedetecteerd.
HandschoenenNUGARDCA 41.485Synthetisch rubber materiaal (nitril)
MicropipetLabmate pro/LabMate+LMP-20020-200ul
Olievoerige oplossing van middellange keten triglyceriden (MCT)MCT; Brain TCM, Puravida7907981000102Gebruik als voertuig oplossing
Weegschaal123 util1783912De minimale en maximale gevoeligheid is respectievelijk 1 g en 10 kg

Referenties

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Miguelena Chamorro, B., Swaminathan, G., Mundt,, Paul, S. Towards more translatable research: Exploring alternatives to gavage as the oral administration route of vaccines in rodents for improved animal welfare and human relevance. Lab Animal. 52, 195-197 (2023).
  2. Vanhecke, D., Bugada, V., Steiner, R., Polić, B., Buch, T. Refined tamoxifen administration in mice by encouraging voluntary consumption of palatable formulations. Lab Animal. 53 (8), 205-214 (2024).
  3. Turner, P. V., Brabb, T., Pekow, C., Vasbinder, M. A. Administration of substances to laboratory animals: routes of administration and factors to consider. J Am Assoc Lab Animal Sci. 50 (5), 600-613 (2011).
  4. Atcha, Z., et al. Alternative method of oral dosing for rats. J Am Assoc Lab Animal Sci. 49 (3), 335-343 (2010).
  5. Shojaei, A. H. Buccal mucosa as a route for systemic drug delivery: a review. J Pharm Pharm Sci. 1 (1), 15-30 (1998).
  6. Devinsky, O., et al. Open-label use of highly purified CBD (Epidiolex) in patients with CDKL5 deficiency disorder and Aicardi, Dup15q, and Doose syndromes. Epilepsy Behav. 86, 131-137 (2018).
  7. Barchel, D., et al. Oral cannabidiol use in children with autism spectrum disorder to treat related symptoms and co-morbidities. Front Pharmacol. 9, 1521(2019).
  8. Ueberall, M. A., Essner, U., Mueller-Schwefe, G. H. Effectiveness and tolerability of THC: CBD oromucosal spray as add-on measure in patients with severe chronic pain: analysis of 12-week open-label real-world data provided by the German Pain e-Registry. J Pain Res. 12, 1577-1604 (2019).
  9. Legare, C. A., Raup-Konsavage, W. M., Vrana, K. E. Therapeutic potential of cannabis, cannabidiol, and cannabinoid-based pharmaceuticals. Pharmacology. 107 (3-4), 131-149 (2022).
  10. Aguiar, A. F., et al. Long-Term Treatment with Cannabidiol-Enriched Cannabis Extract Induces Synaptic Changes in the Adolescent Rat Hippocampus. Int J Mol Sci. 24 (14), 11775(2023).
  11. Bonini, S. A., et al. Cannabis sativa: A comprehensive ethnopharmacological review of a medicinal plant with a long history. J Ethnopharmacol. 227, 300-315 (2018).
  12. Mechoulam, R., Hanuš, L. A historical overview of chemical research on cannabinoids. Chem Phys Lipids. 108 (1-2), 1-13 (2000).
  13. Ligresti, A., De Petrocellis, L., Di Marzo, V. From phytocannabinoids to cannabinoid receptors and endocannabinoids: pleiotropic physiological and pathological roles through complex pharmacology. Physiol Rev. 96 (4), 1593-1659 (2016).
  14. Cristino, L., Bisogno, T., Di Marzo, V. Cannabinoids and the expanded endocannabinoid system in neurological disorders. Nat Rev Neurol. 16 (1), 9-29 (2020).
  15. Izzo, A. A., Borrelli, F., Capasso, R., Di Marzo, V., Mechoulam, R. Non-psychotropic plant cannabinoids: new therapeutic opportunities from an ancient herb. Trends Pharmacol Sci. 30 (10), 515-527 (2009).
  16. Russo, E. B., Marcu, J. Cannabis pharmacology: the usual suspects and a few promising leads. Adv Pharmacol. 80, 67-134 (2017).
  17. Sampson, P. B. Phytocannabinoid pharmacology: medicinal properties of Cannabis sativa constituents aside from the "Big Two". J Natural Prod. 84 (1), 142-160 (2020).
  18. Solimini, R., Rotolo, M. C., Pichini, S., Pacifici, R. Neurological disorders in medical use of cannabis: an update. CNS Neurol Disord Drug Targets. 16 (5), 527-533 (2017).
  19. Abraham, A. D., et al. Orally consumed cannabinoids provide long-lasting relief of allodynia in a mouse model of chronic neuropathic pain. Neuropsychopharmacology. 45 (7), 1105-1114 (2020).
  20. Comelli, F., Giagnoni, G., Bettoni, I., Colleoni, M., Costa, B. Antihyperalgesic effect of a Cannabis sativa extract in a rat model of neuropathic pain: mechanisms involved. Phytother Res. 22 (8), 1017-1024 (2008).
  21. Maayah, Z. H., Takahara, S., Ferdaoussi, M., Dyck, J. R. The molecular mechanisms that underpin the biological benefits of full-spectrum cannabis extract in the treatment of neuropathic pain and inflammation. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 1866 (7), 165771(2020).
  22. Grotenhermen, F. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Cannabinoids. Clin Pharmacokin. 42, 327-360 (2003).
  23. Fried, P. A., Nieman, G. W. Inhalation of cannabis smoke in rats. Pharmacol Biochem Behav. 1 (4), 371-378 (1973).
  24. Wagner, J. K., Gambell, E., Gibbons, T., Martin, T. J., Kaplan, J. S. Sex Differences in the Anxiolytic Properties of Common Cannabis Terpenes, Linalool and β-Myrcene, in Mice. NeuroSci. 5 (4), 635-649 (2024).
  25. Greco, R., et al. Characterization of the biochemical and behavioral effects of cannabidiol: implications for migraine. J Headache Pain. 24 (1), 48(2023).
  26. Colasanti, B. K., Brown, R. E., Craig, C. R. Ocular hypotension, ocular toxicity, and neurotoxicity in response to marihuana extract and cannabidiol. Gen Pharmacol. 15 (6), 479-484 (1984).
  27. Weydt, P., et al. Cannabinol delays symptom onset in SOD1 (G93A) transgenic mice without affecting survival. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord. 6 (3), 182-184 (2005).
  28. Geurts, L., Muccioli, G. G., Delzenne, N. M., Cani, P. D. Chronic endocannabinoid system stimulation induces muscle macrophage and lipid accumulation in type 2 diabetic mice independently of metabolic endotoxaemia. PloS One. 8 (2), e55963(2013).
  29. Lima, K. S. B., et al. Cannabis roots: Pharmacological and toxicological studies in mice. J Ethnopharmacol. 271, 113868(2021).
  30. Bonnichsen, M., Dragsted, N., Hansen, A. K. The welfare impact of gavaging laboratory rats. Animal Welfare. 14 (3), 223-227 (2005).
  31. Laferriere, C. A., Leung, V. S., Rousseau-Blass, F., Lalonde-Robert, V., Pang, D. S. Intrahepatic Injection of Sodium Pentobarbital as an Alternative to Intraperitoneal Injection for the Euthanasia of Rats (Rattus norvegicus). J Am Assoc Lab Anim Sci. 61 (2), 201-207 (2022).
  32. Ballard, T. Intraperitoneal route of administration - how accurate is this technique. Anim Technol Welfare. 8 (1), 17-18 (2009).
  33. Brown, A. P., Dinger, N., Levine, B. S. Stress produced by gavage administration in the rat. J Am Assoc Lab Anim Sci. 39 (1), 17-21 (2000).
  34. Murphy, S. J., Smith, P., Shaivitz, A. B., Rossberg, M. I., Hurn, P. D. The effect of brief halothane anesthesia during daily gavage on complications and body weight in rats. J Am Assoc Lab Anim Sci. 40 (2), 9-12 (2001).
  35. Costa, R., et al. Tactile stimulation of adult rats modulates hormonal responses, depression-like behaviors, and memory impairment induced by chronic mild stress: Role of angiotensin II. Behav Brain Res. 379, 112250(2020).
  36. Walker, S. C., et al. C-low threshold mechanoafferent targeted dynamic touch modulates stress resilience in rats exposed to chronic mild stress. Eur J Neurosci. 55 (9-10), 2925-2938 (2022).
  37. Gonsalves, M. A., et al. Mechanical affective touch therapy for anxiety disorders: effects on resting state functional connectivity. Neuromodulation. 25 (8), 1431-1442 (2022).
  38. Ramella, A., et al. Impact of lipid sources on quality traits of medical cannabis-based oil preparations. Molecules. 25 (13), 2986(2020).
  39. Yamahira, Y., Noguchi, T., Takenaka, H., Maeda, T. Biopharmaceutical studies of lipid-containing oral dosage forms: Relationship between drug absorption and gastric emptying of lipid formulations. J Pharmacobio-dynamics. 1 (3), 160-167 (1978).
  40. Pavlovic, R., et al. Quality traits of "cannabidiol oils": cannabinoids content, terpene fingerprint and oxidation stability of European commercially available preparations. Molecules. 23 (5), 1230(2018).
  41. Loewe, S. Studies on the pharmacology and acute toxicity of compounds with marihuana activity. J Pharmacol Exp Ther. 88 (2), 154-161 (1946).
  42. Millar, S. A., Maguire, R. F., Yates, A. S., O'Sullivan, S. E. Towards better delivery of cannabidiol (CBD). Pharmaceuticals. 13 (9), 219(2020).
  43. Tabboon, P., Pongjanyakul, T., Limpongsa, E., Jaipakdee, N. Mucosal delivery of cannabidiol: influence of vehicles and enhancers. Pharmaceutics. 14 (8), 1687(2022).
  44. O'Sullivan, S. E., et al. Strategies to improve cannabidiol bioavailability and drug delivery. Pharmaceuticals. 17 (2), 244(2024).
  45. Moore, C. F., et al. Pharmacokinetics of oral minor cannabinoids in blood and brain. Cannabis Cannabinoid Res. 8 (S1), S51-S61 (2023).
  46. Aran, A., et al. Cannabinoid treatment for autism: a proof-of-concept randomized trial. Mol Autism. 12 (1), 6(2021).
  47. Dahlgren, M. K., et al. Clinical and cognitive improvement following full-spectrum, high-cannabidiol treatment for anxiety: open-label data from a two-stage, phase 2 clinical trial. Commun Med. 2 (1), 139(2022).

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Herprints en machtigingen

Toestemming aanvragen om de tekst of afbeeldingen van dit JoVE-artikel te hergebruiken

Toestemming aanvragen

Trefwoorden

Oraal mucosale toedieningbuccale toedieningcannabisextractcannabidiolbehandelinggeneesmiddeltoediening bij knaagdierenmondslijmvliesdierenwelzijnglutamaterge receptorenmarkers voor neuro inflammatieaffectieve aanraaktechniek

Gerelateerde artikelen