Method Article

Spiervisualisatie en evaluatiemethoden voor immuuncheckpointremmer-gerelateerde myositis

DOI:

10.3791/68178

⸱

August 12th, 2025

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Rheumatology, Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University (SJTUSM), 2Department of Neurology, Huashan Hospital, Fudan University, 3National Center for Neurological Disorders (NCND), 4Huashan Rare Disease Center, Huashan Hospital, Shanghai Medical College, Fudan University

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Immuuncheckpointremmers (ICI's) brengen een revolutie teweeg in de kankertherapie, maar riskeren myositis; vroege multimodale evaluatie (klinisch, biomarkers, EMG, beeldvorming, biopsie) optimaliseert de diagnose, het beheer en de standaardisatie van protocollen te midden van diagnostische uitdagingen.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Immuuncheckpointremmers (ICI's) hebben het landschap van kankertherapie fundamenteel veranderd, maar hun toediening correleert vaak met immuungerelateerde bijwerkingen (irAE's), waaronder myositis, een ontstekingsaandoening die de spieren aantast. De snelle identificatie en grondige beoordeling van myositis geassocieerd met ICI's zijn absoluut noodzakelijk voor een effectieve therapeutische behandeling en de verbetering van de patiëntprognoses. In dit rapport presenteren we een gedetailleerde evaluatie van de spierfunctie gericht op het nauwkeurig diagnosticeren en beoordelen van ICI-gerelateerde myositis. Essentiële diagnostische methodologieën, zoals klinische evaluaties, beoordelingen van spierkracht, de analyse van laboratoriumbiomarkers, elektromyografie (EMG), beeldvormingsmodaliteiten en spierbiopsieën, worden onder de loep genomen. De complexiteiten die betrokken zijn bij het onderscheiden van ICI-geïnduceerde myositis van andere auto-immuunziekten, evenals niet-auto-immuunziekten, worden grondig onderzocht. Een gerichte evaluatie van spierspecifieke factoren is essentieel voor het verfijnen van de diagnostische precisie, het optimaliseren van strategieën voor patiëntbeheer en het opstellen van gestandaardiseerde beoordelingsprotocollen. Door deze kritieke aspecten aan te pakken, kunnen we een meer genuanceerd begrip van ICI-gerelateerde myositis mogelijk maken, wat uiteindelijk leidt tot betere resultaten voor patiënten met deze aandoening. Deze alomvattende aanpak helpt niet alleen bij het tijdig herkennen van myositis, maar draagt ook bij aan het bredere doel om de werkzaamheid van immunotherapie in oncologische omgevingen te maximaliseren.

Introduction

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Immuuncheckpointremmers (ICI's) zijn een hoeksteen geworden in de behandeling van verschillende maligniteiten en bieden een nieuwe dimensie in kankertherapie door het immuunsysteem te moduleren om kankercellen te herkennen en aan te vallen1. Deze nieuwe klasse geneesmiddelen is echter niet zonder uitdagingen, aangezien het kan leiden tot immuungerelateerde bijwerkingen (irAE's) die elk orgaansysteem kunnen aantasten, inclusief het bewegingsapparaat2.

Myositis, een aandoening die wordt gekenmerkt door ontsteking en schade aan spierweefsel, is zo'n irAE die zich meestal manifesteert als spierzwakte, pijn en verhoogde spierenzymen3. De incidentie van ICI-gerelateerde myositis, hoewel zeldzaam, brengt een aanzienlijke morbiditeit met zich mee en kan ernstige gevolgen hebben voor de kwaliteit van leven van patiënten en de resultaten van de kankerbehandeling4.

Eerder onderzoek naar de mechanismen die ten grondslag liggen aan immuuncheckpointremmers (ICI)-gerelateerde bijwerkingen heeft zich gericht op de rol van de hyperactivering van het immuunsysteem. ICI's, zoals anti-PD-1- en anti-CTLA-4-antilichamen, versterken de T-celrespons tegen tumoren, maar kunnen ook leiden tot auto-immuniteit door de balans van immuuntolerantie te verstoren. Studies hebben aangetoond dat de activering van autoreactieve T-cellen en de daaruit voortvloeiende afgifte van cytokines ontstekingsreacties in verschillende organen kan veroorzaken, wat bijdraagt aan de ontwikkeling van bijwerkingen, waaronder artritis, myositis en colitis 5,6. Inzicht in deze mechanismen is van vitaal belang voor het ontwikkelen van strategieën om deze bijwerkingen effectiever te voorspellen, te voorkomen en te beheersen.

De klinische presentatie van ICI-gerelateerde myositis omvat vaak niet-specifieke symptomen zoals spierzwakte, myalgie en vermoeidheid, wat de diagnose kan bemoeilijken7. De zwakte kan de oogspieren, gezichts- en keelspieren, nekspieren, evenals schoudergordel- en bekkengordelspieren aantasten. Patiënten kunnen moeite hebben met het openen van hun ogen, spreken, slikken, het optillen van hun hoofd of ledematen of ademhalen. Bovendien hebben sommige patiënten betrokkenheid van het myocardium, wat zich vaak manifesteert als ademhalingsmoeilijkheden, pijn op de borst en hartkloppingen. Het kan ernstig zijn dat het kan leiden tot hartfalen, cardiogene shock en kwaadaardige aritmieën. ICI-gerelateerde myositis kan zich ook presenteren met myasthenia gravis (MG)-achtig syndroom en respiratoire insufficiëntie. Gerapporteerde kenmerken van patiënten met ICI-myositis zijn samengevat in Tabel 1 7,8,9. De aandoening kan optreden binnen enkele dagen tot maanden na de start van de ICI-therapie en kan maanden tot jaren aanhouden, zelfs na stopzetting van de ICI10. De aangetaste spieren kunnen de mobiliteit beperken en kunnen blijvende schade oplopen, waardoor in ernstige gevallen een gewrichtsvervangende operatie nodig is11. Daarom is het begrijpen van de evaluatiemethoden voor ICI-gerelateerde myositis essentieel voor een effectieve behandeling van patiënten.

De diagnose van ICI-gerelateerde myositis is gebaseerd op klinische symptomen, verhoogde serumspierenzymen (creatinekinase) en ontstekingsmarkers, waaronder T-celactivering, elektromyografie (EMG) en spierbiopsie indien nodig1 2,13,1 4. Deze evaluaties helpen bij het onderscheiden van idiopathische inflammatoire myopathieën (IIM) van ICI-gerelateerde myositis.

Bij de behandeling van ICI-gerelateerde myositis worden doorgaans corticosteroïden gebruikt als eerstelijnsbehandeling15. In gevallen die niet reageren op steroïden, kan aanvullende immunosuppressieve therapie, zoals methotrexaat, azathioprine, mycofenolaatmofetil, rituximab of abatacept, worden overwogen1 6,17,1 8. De beslissing om opnieuw te provoceren met ICI's na het verdwijnen van myositis vereist een zorgvuldige afweging van de risico's en voordelen, met nauwlettende monitoring op herhaling van irAE's19.

Hier willen we een uitgebreid overzicht geven van de evaluatiemethoden voor ICI-gerelateerde myositis, inclusief de klinische presentatie, diagnostische benadering, beeldvormingstechnieken en managementstrategieën. We zullen ook de mogelijke valkuilen en uitdagingen bespreken bij de diagnose en het beheer van deze ernstige irAE, waarbij we de noodzaak van een multidisciplinaire aanpak benadrukken om optimale patiëntenzorg te garanderen.

PRESENTATIE VAN DE CASUS:
Een 70-jarige Aziatische man presenteerde zich in de afgelopen 20 dagen met progressief hangende oogleden en zwakte van de ledematen. Hij ervoer ook duizeligheid, hartkloppingen en moeite met slikken en ademen binnen de eerste week na de presentatie van de symptomen. Zijn spierzwakte verergerde snel en hij was bedlegerig, niet in staat om te bewegen, te eten of te praten binnen 3 weken na het begin van de symptomen, en mechanische beademing was nodig vanwege het vasthouden van CO2 .

Diagnose, beoordeling en plan:
De patiënt onderging een uitgebreide medische geschiedenisbeoordeling en systemische beoordeling. Zijn spierzwakte en andere symptomen verschenen twee weken na de start van anti-PD-1 immunotherapie voor plaveiselcelcarcinoom. Lichamelijk onderzoek toonde gegeneraliseerde spierzwakte, respiratoire spierinsufficiëntie en volledige bilaterale ptosis. Laboratoriumtests, waaronder creatinekinasespiegel, cardiale troponine I-spiegels, elektrocardiogrammen en MRI van bilaterale dijspieren, hielpen bij het identificeren van de spierschade. Een spierbiopsie bevestigde inflammatoire myopathie. Auto-antilichaampanels voor myositis en myasthenia gravis waren negatief. Flowcytometriekleuring van CD38 en HLA-DR op circulerende CD8 T-cellen bevestigde T-celactivering in relatie tot anti-PD-1-therapie.

De patiënt werd gediagnosticeerd met ICI-gerelateerde myositis, waarschijnlijk geïnduceerd door de anti-PD-1-therapie, na het uitsluiten van andere aandoeningen door middel van negatieve neostigmine- en repetitieve zenuwstimulatietests, samen met de afwezigheid van relevante auto-antilichamen.

Symptomen zoals gegeneraliseerde spierzwakte, respiratoire spierfalen, bilaterale ptosis en moeite met het bewegen van de tong, naast abnormale MRI-bevindingen en histopathologisch bewijs van spiervezelbeschadiging, ondersteunden de diagnose van ICI-gerelateerde myositis.

Differentiële diagnoses waren onder meer idiopathische inflammatoire myopathieën, myasthenia gravis en neurologische, infectieuze of metabole stoornissen, die werden uitgesloten door middel van specifieke tests.

De patiënt werd gestart met methylprednisolon (80 mg per dag) en abatacept (125 mg per week) om het ontstekingsproces te beheersen. De grondgedachte was om ontstekingen te verminderen en verdere spierbeschadiging te voorkomen. Na 4 weken werd de dosis glucocorticoïden afgebouwd en werd de behandeling met abatacept stopgezet. De patiënt vertoonde verbetering in spierkracht en functioneel herstel.

Er werden geen significante complicaties opgemerkt, hoewel zorgvuldige monitoring van de immuunresponsen en het geleidelijk afbouwen van de behandeling noodzakelijk was om opflakkeringen of verdere spierbeschadiging te voorkomen. De patiënt reageerde goed op het behandelingsregime en herwon het vermogen om zelfstandig ogen te openen, te eten, te praten en te lopen.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Protocol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Alle patiënten gaven schriftelijke toestemming en de studie werd goedgekeurd door de ethische commissie van het Renji Hospital (ID: 2013-126), Shanghai, China.
OPMERKING: Wanneer ICI-myositis wordt vermoed, is een grondige diagnostische evaluatie essentieel. ICI-gerelateerde myositis vereist een uitgebreide diagnostische aanpak die verschillende evaluatiemethoden omvat om de diagnose te bevestigen, de ernst van de ziekte te beoordelen en de respons op de behandeling te volgen. Een gedetailleerd evaluatieprotocol wordt hier beschreven.

1. Medische voorgeschiedenis en symptoombeoordeling

  1. Verkrijg de volledige medische geschiedenis van patiënten met een voorgeschiedenis van kanker die immuuncheckpointremmers (ICI's) hebben gekregen gericht op PD-1/PD-L1 en/of CTLA-4. Identificeer patiënten met nieuw ontstane spierzwakte, kortademigheid of pijn op de borst na ICI-therapie. Tabel 2 geeft een gestandaardiseerde checklist voor symptomen weer. Bekijk de medische geschiedenis voor een reeds bestaande diagnose van myositis.
  2. Beoordeel de timing van het begin van de symptomen in relatie tot ICI-behandeling. Noteer het begin van de symptomen na de eerste of tweede cyclus van de ICI-therapie.
    OPMERKING: ICI-myositis ontwikkelt zich waarschijnlijk kort na de eerste 1 of 2 cycli van ICI. Als de symptomen optreden na meerdere cycli of na stopzetting van ICI, moet rekening worden gehouden met de volgende oorzaken: 1) niet-ICI-geïnduceerde myositis: zoals paraneoplastisch syndroom of myopathie veroorzaakt door tumorprogressie; 2) recidief of coëxistentie van auto-immuunziekten: reeds bestaande dermatomyositis kan terugkeren tijdens de behandeling van ICI, of er kunnen pathologische processen zijn die worden aangedreven door andere auto-antilichamen (zoals anti-TIF1γ-antilichamen of anti-dwarsgestreepte spierantilichamen); 3) Infecties of toxiciteit door andere medicijnen: Infecties die myositis of neuromusculaire toxiciteit veroorzaken door andere chemotherapeutische middelen (zoals paclitaxel) moeten worden uitgesloten.

2. Lichamelijk onderzoek

  1. Beoordeling van huidverschijnselen
    1. Observeer de huid van de patiënt van top tot teen en beoordeel of de patiënt de kenmerkende huiduitslag van dermatomyositis heeft (zoals heliotroopuitslag, papels van Gottron of sjaalteken).
  2. Evaluatie van gezamenlijke betrokkenheid
    1. Beoordeel de patiënt op klachten van gewrichtspijn, zwelling of stijfheid, wat kan duiden op naast elkaar bestaande inflammatoire artritis.
    2. Evalueer elk gewricht door te controleren op verhoogde huidtemperatuur boven het aangetaste gewricht, te palperen op gevoeligheid op de plaats van het gewricht en het bewegingsbereik van het gewricht te beoordelen.
    3. Maak onderscheid tussen zwakte veroorzaakt door gewrichtsontsteking en zwakte als gevolg van spierbetrokkenheid. De verschillen tussen spierzwakte en gewrichtsstijfheid staan vermeld in Tabel 3.
  3. Cardiopulmonaal onderzoek
    1. Voer een uitgebreide beoordeling uit van de ademhalingsfunctie.
      1. Informeer naar eventuele symptomen zoals kortademigheid of de aanwezigheid van longgekraak.
      2. Voer auscultatie van de borstkas uit om abnormale hartgeluiden of geruis te detecteren.
    2. Onderzoek op tekenen van hartfalen door te beoordelen op perifeer oedeem (zwelling in ledematen), uitzetting van de halsader.
    3. Beoordeel de ernst van hartfalen door de detectie van B-type natriuretisch peptide (BNP) en echocardiografie.
  4. Neurologisch onderzoek
    1. Voer een basis neurologische beoordeling uit om andere mogelijke oorzaken van zwakte uit te sluiten.
    2. Voer een uitgebreid onderzoek uit.
      1. Evalueer het bewustzijnsniveau van de patiënt.
      2. Beoordeel de functie van de hersenzenuw.
      3. Test de motorische functie, inclusief spierkracht, spiertonus en coördinatie.
      4. Onderzoek waakzaam de sensorische functie en let op oppervlakkige en diepe sensaties.
      5. Beoordeel diepe peesreflexen en oppervlakkige reflexen.
    3. Als symptomen zoals sensorisch verlies, reflexie en positieve pathologische symptomen aanwezig zijn, moet een neurologieconsult worden aangevraagd.

3. Spier evaluatie

  1. Handmatige spiertesten (MMT)
    1. Plaats de patiënt comfortabel, zittend of liggend, afhankelijk van de spiergroep die wordt geëvalueerd.
    2. Instrueer de patiënt om een specifieke beweging tegen weerstand uit te voeren, zoals het opheffen van een arm of been.
    3. Oefen tijdens de beweging weerstand uit op het specifieke gewricht of de spiergroep.
    4. Beoordeel de spierkracht op basis van de volgende schaal: 0: Geen spiercontractie; 1: Zichtbare samentrekking zonder beweging; 2: Beweging met geëlimineerde zwaartekracht; 3: Beweging tegen de zwaartekracht in; 4: Beweging tegen matige weerstand; 5: Normale sterkte tegen volledige weerstand.
      OPMERKING: Het wordt aanbevolen dat examinatoren een gezamenlijke training volgen om de heterogeniteit van de examenbeoordeling te verminderen.
  2. Voer beeldvormingstechnieken uit.
    1. Voer magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) van de spieren uit om de aanwezigheid en mate van spierbetrokkenheid te beoordelen. Documenteer elk waargenomen spieroedeem en ontsteking en noteer of de veranderingen diffuus of focaal lijken. Geef prioriteit aan T1-gewogen, T2-gewogen vetonderdrukte (T2-FS) en STIR-sequenties (herstel van korte tau-inversie).
      OPMERKING: T1-gewogen beeldvorming markeert structurele afwijkingen, zoals vetinfiltratie (die verschijnt als heldere hyperintense signalen) en fibrose, en biedt een basisbeoordeling van chronische spierschade. T2-FS- en STIR-sequenties zijn van cruciaal belang voor het detecteren van actieve ontsteking. Deze sequenties onderdrukken vetsignalen en verbeteren de gevoeligheid voor oedeem (vrij watergehalte in ontstoken weefsels), wat zich manifesteert als hyperintense gebieden. STIR is vooral nuttig voor het identificeren van subtiel of diffuus oedeem. Als alternatief kunnen beeldvormingsmethoden zoals spierechografie of PET/CT-scan worden gebruikt20.
  3. Voer elektrofysiologisch onderzoek uit.
    OPMERKING: ICI-gerelateerde myositis, die vaak myasthenia gravis (MG) nabootst met symptomen zoals ptosis en oculomotorische disfunctie 8,2 1, wat leidt tot een verkeerde diagnose, onderstreept de noodzaak van uitgebreide elektrofysiologische evaluatie, waaronder naaldelektromyografie (EMG), zenuwgeleidingsstudies (NCS) en laagfrequente en hoogfrequente repetitieve zenuwstimulatie (RNS).
  4. Evalueer de kracht van de ademhalingsspieren: Voer een longfunctietest uit om de kracht van de ademhalingsspieren te evalueren, met name het middenrif.
  5. Inspanningstolerantietest: 6 minuten looptest (6MWT)
    1. Leg het doel van de test en het belang van pacing uit aan de patiënt.
    2. Meet en registreer de basislijn van de hartslag, bloeddruk en zuurstofverzadiging.
    3. Laat de patiënt 6 minuten heen en weer lopen in een vlakke, rechte gang.
    4. Instrueer de patiënt om zo ver mogelijk in zijn eigen tempo te lopen, zodat hij indien nodig kan stoppen.
    5. Moedig de patiënt met regelmatige tussenpozen aan, noteer de gelopen afstand en eventuele tekenen van vermoeidheid, kortademigheid of ongemak.
    6. Registreer de totale gelopen afstand en de hartslag en zuurstofverzadiging na het sporten.
    7. Interpreteer de resultaten door ze te vergelijken met vastgestelde normatieve waarden en de klinische toestand van de patiënt.
      OPMERKING: De 6MWD voor gezonde volwassenen varieert doorgaans van 400-700 m. Voor verschillende leeftijds- en geslachtsgroepen kunnen de normale waarden voor 6MWD variëren. Een loopafstand van minder dan 150 m kan duiden op ernstige cardiopulmonale disfunctie; tussen 150 m en 425 m kan wijzen op matige cardiopulmonale disfunctie; en groter dan 425 m kan behoren tot milde cardiopulmonale disfunctie.

4. Laboratoriumonderzoek

  1. Spierenzymtesten: Meet de niveaus van de volgende spierenzymen in serummonsters: creatinekinase (CK), lactaatdehydrogenase (LDH), aspartaataminotransferase (AST), alaninetransaminase (ALAT).
  2. Beoordeling van ontstekingsmarkers: Beoordeel de niveaus van de volgende niet-specifieke ontstekingsmarkers in serum: serumferritine, C-reactief proteïne (CRP), serumamyloïde A en bezinkingssnelheid van erytrocyten (ESR).
  3. Meet CD38- en HLA-DR-expressie op T-cellen met behulp van flowcytometrie om een relatief specifieke indicatie van T-celactivering te geven14.
    1. Voer oppervlaktekleuring uit van cellen met fluorchroom-geconjugeerde CD38- en HLA-DR-antilichamen, gevolgd door flowcytometrieanalyse met gating op specifieke celsubsets.
    2. Kwantificeer positieve celpercentages en gemiddelde fluorescentie-intensiteit (MFI) in biparametrische spreidingsdiagrammen om activering of functionele toestanden te evalueren.
  4. Cardiale troponine I (cTnI) testen:
    1. Meet het cTnI-niveau om mogelijke cardiale betrokkenheid te beoordelen bij patiënten met ICI-gerelateerde myositis met verhoogde ziekteactiviteit en slechte prognose.
    2. Bij patiënten met verhoogde cTnI-spiegels wordt de troponinespiegel continu gecontroleerd. Voer elektrocardiogrammen (ECG) uit om tekenen van levensbedreigende ICI-myocarditis te detecteren.
    3. Overweeg coronaire angiografie voor patiënten die worden beoordeeld op acuut coronair syndroom.
    4. Wanneer hemodynamische instabiliteit of aritmieën optreden, geef dan prioriteit aan echocardiografie voor een snelle beoordeling van de hartfunctie en acute complicaties (bijv. pericardiale effusie).
  5. Testen van auto-antilichamen
    1. Test op de aanwezigheid van myositis-specifieke auto-antilichamen (MSA) en myositis-geassocieerde auto-antilichamen (MAA) in serummonsters van patiënten. De veelgebruikte methode is de lijnvlekbepaling.
    2. Bekijk de auto-antilichaamstatus bij patiënten met ICI-myositis met reeds bestaande auto-antilichamen. Registreer elke ontwikkeling van nieuwe MSA of MAA.
    3. Raadpleeg de tabel 4 die een overzicht geeft van verschillende auto-antilichamen die relevant zijn voor ICI-gerelateerde myositis en IIM voor gedetailleerde identificatie.

5. Pathologie

  1. Voorbereiding van spierbiopsie
    1. Voer een grondig lichamelijk onderzoek uit om de juiste biopsieplaatsen te identificeren op basis van het volgende: 1) Aanwezigheid van verminderde spierkracht; 2) Bewijs van myoedeem op MRI; 3) Prikkelbare EMG-bevindingen die wijzen op actieve ontsteking.
    2. Geef prioriteit aan spieren die verminderde kracht vertonen voor biopsie en vermijd plaatsen die ernstige spieratrofie of vetinfiltratie vertonen.
    3. Als een spier een handmatige spiertest (MMT) vertoont < 3/5, voer dan een MRI uit om een optimale biopsieplaats te selecteren.
    4. Voer voor ICI-gerelateerde myositis de biopsie uit aan de contralaterale zijde van de spier met abnormale EMG-bevindingen om door naalden geïnduceerde spierbeschadiging te minimaliseren.
  2. Behandeling van monsters
    1. Het spiermonster inpakken
      1. Wikkel het verzamelde spiermonster in een gaasje dat is bevochtigd met fysiologische zoutoplossing.
      2. Plaats het verpakte exemplaar in een kweekcontainer gevuld met droogijs om uitdroging en degradatie van de spierstructuur te voorkomen.
    2. Fixatie van het spiermonster
      1. Selecteer een deel van de biopsiespier met een diameter van ongeveer 5 mm en een lengte van 1 cm.
      2. Bevestig dit gedeelte verticaal op een klein stukje kurk.
      3. Zet de spier vast met tragacanthgom, licht gemengd met water.
      4. Zorg ervoor dat het weefsel stabiel is en niet omvalt.
      5. Vermijd overmatige toepassing van tragacanthgom die de spier zou kunnen begraven.
    3. Invriezen proces
      1. Koeling isopentaan
        1. Koel isopentaan met vloeibare stikstof af in een goed geventileerde ruimte.
        2. Zorg ervoor dat het isopentaan voldoende is afgekoeld voordat u verder gaat.
      2. Het weefsel onderdompelen
        1. Pak de kurk met de tissue vast met een pincet.
        2. Plaats snel de kurk en het weefsel in het afgekoelde isopentaan.
        3. Beweeg de kurk heen en weer om ervoor te zorgen dat het weefsel gelijkmatig bevriest.
        4. Houd het weefsel ongeveer 20-30 s in isopentaan.
      3. Drogen en bewaren
        1. Breng het weefsel van het isopentaan over in een doos met droogijs.
        2. Laat de tissue ongeveer 1 uur in het droogijs liggen om het isopentaan te laten verdampen.
        3. Doe de tissue na verdamping in een afgesloten plastic zak of een Bayer-fles.
        4. Bewaar de tissue in een vriezer bij temperaturen onder -70 °C.5.4.
    4. Histologische verwerking
      1. Snijden van de bevroren spiermonsters
        1. Haal het bevroren spiermonster uit de vriezer.
        2. Gebruik een cryostaat om het monster in plakjes van 6 μm te verdelen (bereik 5-10 μm).
      2. Procedures voor kleuring
        1. Voer hematoxyline- en eosine (HE)-kleuring uit op de secties om de algemene weefselarchitectuur te visualiseren met behulp van standaardprocedures.
        2. Voer enzymhistochemie uit om specifieke enzymatische activiteiten te beoordelen (gemodificeerd gomori-trichroom [MGT], nicotinamide-adeninedinucleotide-tetrazoliumreductase [NADH-TR], SDH, ATPase bij pH 4,6/pH 10,6, zure fosfatase [ACP], alkalische fosfatase [ALP], periodiek zuur-schiff [PAS], olierood O [ORO]) in het spierweefsel22.
        3. Voer immunohistochemie uit met behulp van de volgende markers: major histocompatibility complex I (MHC-I) en II (MHC-II), C5b-9, myxovirusresistentie-eiwit A (MxA), lymfocytmarkers (CD3, CD4, CD8, CD20) en macrofaagmarker (CD68)23.
    5. Interpretatie van de resultaten
      1. Beoordeling van inflammatoire infiltraten en pathways
        1. Onderzoek de bevlekte delen op patronen van spiervezelnecrose.
        2. Zoek naar endomysiale macrofaaginfiltraten en myofagocytose.
        3. Let op sterke positiviteit van MHC klasse I en II in ontstekingsgebieden, met een focaal patroon op het sarcolemma.
        4. Let op de aanwezigheid van C5b-9 op necrotische myofibers in een niet-specifiek patroon.
        5. Identificeer de overvloed aan lymfocyten, met name CD8+ T-cellen, in het endomysium.
      2. Speciale overwegingen voor met DM geassocieerde markttoezichtautoriteiten
        1. Zoek in gevallen met DM-geassocieerde MSA's naar typische DM-achtige myopathologie, zoals perifasciculaire atrofie.
        2. Beoordeel op ernstige vasculaire schade die leidt tot een spierinfarct.
        3. Evalueer indien mogelijk de expressie van type I interferon-induceerbare genen24.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Results

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Een stroomdiagram wordt gebruikt om vermoedelijke ICI-myositis te evalueren (Figuur 1). De patiënt rapporteerde geen reeds bestaande presentatie of familiegeschiedenis van IIM, noch bekende blootstelling aan toxines. Uit een overzicht van de medische geschiedenis bleek dat zijn symptomen zich vertoonden 2 weken na ontvangst van de eerste ronde anti-PD-1-immunotherapie voor plaveiselcelcarcinoom van de rechter bovenlong.

Bij licham...

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Discussion

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Het landschap van de behandeling van kanker heeft een revolutie teweeggebracht door de komst van immuuncheckpointremmers, die ongekende voordelen hebben aangetoond in termen van duurzame reacties over een spectrum van maligniteiten25. De begeleidende irAE's zijn echter naar voren gekomen als een aanzienlijke uitdaging vanwege hun multisystemische aard en onvoorspelbare ernst26. De meeste onder...

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Disclosures

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

De auteurs hebben niets te onthullen.

Acknowledgements

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

De studie wordt ondersteund door financiering van de National Natural Science Foundation of China Grant (82402095 aan Runci Wang), het Science and Technology Innovation Plan van de Shanghai Science and Technology Commission (23YF1423000 aan Runci Wang) en de National Natural Science Foundation of China (NSFC) [82201979 aan Yan Ye].

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
ATPase Staining Kit (pH 10.6)SolarbioG2380Reagens
ATPase Staining Kit (pH 4.6)SolarbioG2380Reagens
C5b-9DakoM0777Antilichaam
CD20ZSGB-BIOZM-0039Antilichaam
CD3MXBMAB-0740Antilichaam
CD4MXBRMA-1086Antilichaam
CD68ZSGB-BIOZM-0060Antilichaam
CD8MXBMAB-1031Antilichaam
CryostatLeica BiosystemsCM1950Instrument
Gum tragacanth poederOurchem69013283Chemisch
HematoxylinenBASOBA4041Chemisch
IsopentaanOurchemXW7878406Chemisch
MHC-Iinvitrogen14-9983-82Antilichaam
MHC-IIinvitrogenMA1-25914Antilichaam
Gewijzigde Gomori Trichrome StainSolarbioG3510Reagens
MxAMilliporeMABF938Antilichaam
NADH-TR Staining KitSolarbioN8120Reagens
Oil Red O Staining KitSolarbioG1261Reagens
PAS Staining KitBASOBA4080BReagens
SDH Staining KitSolarbioG2000Reagens

References

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Coffin, P. A., et al. A systematic review of adverse events in randomized trials assessing immune checkpoint inhibitors. Int J Cancer. 145 (3), 639-648 (2019).
  2. Kumar, P., Bhattacharya, P., Prabhakar, B. S. A comprehensive review on the role of co-signaling receptors and Treg homeostasis in autoimmunity and tumor immunity. J Autoimmun. 95, 77-99 (2018).
  3. Liewluck, T., Kao, J. C., Mauermann, M. L. PD-1 Inhibitor-associated myopathies: Emerging immune-mediated myopathies. J Immunother. 41 (4), 208-211 (2018).
  4. Moslehi, J. J., et al. Increased reporting of fatal immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis. Lancet. 391 (10124), 933(2018).
  5. Bryan, J. S., et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: ASCO guideline update. J Clin Oncol. 39 (36), 4073-4126 (2021).
  6. Runci, W., et al. Clonally expanded CD38hi cytotoxic CD8 T cells define the T cell infiltrate in checkpoint inhibitor-associated arthritis. Sci Immunol. 8 (85), eadd1591(2023).
  7. Aldrich, J., et al. Inflammatory myositis in cancer patients receiving immune checkpoint inhibitors. Arthritis Rheumatol. 73 (5), 866-874 (2021).
  8. Anquetil, C., et al. Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Myositis: Expanding the Spectrum of Cardiac Complications of the Immunotherapy Revolution. Circulation. 138 (7), 743-745 (2018).
  9. Allenbach, Y., et al. Immune checkpoint inhibitor-induced myositis, the earliest and most lethal complication among rheumatic and musculoskeletal toxicities. Autoimmun Rev. 19 (8), 102586(2020).
  10. Mahmood, S. S., et al. Myocarditis in patients treated with immune checkpoint inhibitors. J Am Coll Cardiol. 71 (16), 1755-1764 (2018).
  11. Johnson, D. B., et al. Fulminant myocarditis with combination immune checkpoint blockade. N Engl J Med. 375 (18), 1749-1755 (2016).
  12. Allanore, Y., et al. Effects of corticosteroids and immunosuppressors on idiopathic inflammatory myopathy related myocarditis evaluated by magnetic resonance imaging. Ann Rheum Dis. 65 (2), 249-252 (2006).
  13. Escudier, M., et al. Clinical features, management, and outcomes of immune checkpoint inhibitor-related cardiotoxicity. Circulation. 136 (21), 2085-2087 (2017).
  14. House, I. G., et al. Macrophage-derived CXCL9 and CXCL10 are required for antitumor immune responses following immune checkpoint blockade. Clin Cancer Res. 26 (2), 487-504 (2020).
  15. Winer, A., Bodor, J. N., Borghaei, H. Identifying and managing the adverse effects of immune checkpoint blockade. J Thorac Dis. 10 (Suppl 3), S480-S489 (2018).
  16. El, J. T., Gerfaud, V. M., Sève, P., Jamilloux, Y. Inhibition of JAK/STAT signaling in rheumatologic disorders: the expanding spectrum. Joint Bone Spine. 87 (2), 119-129 (2020).
  17. Salem, J. E., et al. Abatacept/Ruxolitinib and screening for concomitant respiratory muscle failure to mitigate fatality of immune-checkpoint inhibitor myocarditis. Cancer Discov. 13 (5), 1100-1115 (2023).
  18. John, A. T., et al. NCCN Guidelines® Insights: Management of immunotherapy-related toxicities, Version 2. J Natl ComprCancNetw. 22 (9), 582-592 (2024).
  19. Dolladille, C., et al. Late cardiac adverse events in patients with cancer treated with immune checkpoint inhibitors. J Immunother Cancer. 8 (1), e000261(2020).
  20. Sarah, B., et al. 68Ga-DOTATOC PET/CT to detect immune checkpoint inhibitor-related myocarditis. J Immunother Cancer. 9 (10), e003594(2021).
  21. Vicino, A., et al. Immune checkpoint inhibitor-related myositis and myocarditis: diagnostic pitfalls and imaging contribution in a real-world, institutional case series. J Neurol. 271 (4), 1947-1958 (2024).
  22. Nonaka, I., et al. Muscle Pathology for Clinicians. , 3rd edition, Beijing People's Military Medical Press. Beijing. (2005).
  23. Nelke, C., et al. Complement and MHC patterns can provide the diagnostic framework for inflammatory neuromuscular diseases. Acta Neuropathol. 147 (1), 15(2024).
  24. Pinal, F. I., et al. Transcriptomic profiling reveals distinct subsets of immune checkpoint inhibitor induced myositis. Ann Rheum Dis. 82 (6), 829-836 (2023).
  25. Suijkerbuijk, K. P. M., et al. Clinical and translational attributes of immune-related adverse events. Nat Cancer. 5 (4), 557-571 (2024).
  26. Postow, M. A., Sidlow, R., Hellmann, M. D. Immune-related adverse events associated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med. 378 (2), 158-168 (2018).
  27. Brahmer, J. R., et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitors: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 36 (17), 1717-1732 (2018).
  28. Wang, B. C., et al. Quality of life in patients receiving immunotherapy: What is the impact of immune-related adverse events. Support Care Cancer. 29 (9), 4877-4885 (2021).
  29. Sung, J. Y., Fabbri, M., Kwon, D. Rhabdomyolysis: A case report and review of the literature on immune-related muscle adverse effects of immune checkpoint inhibitors. J ClinOncol. 38 (33), 17608(2020).
  30. Tzeng, H. E., Chiu, Y. F., Chen, K. H. Exploring muscle toxicity with immune checkpoint inhibitors: critical evaluation of current literature. Clin Cancer Res. 27 (2), 419-427 (2021).
  31. Michot, J. M., et al. Immune-related adverse events with immune checkpoint blockade: a comprehensive review. Eur J Cancer. 54, 139-148 (2016).

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Reprints and Permissions

Request permission to reuse the text or figures of this JoVE article

Request Permission

Tags

Immune Checkpoint InhibitorsICI Related MyositisMuscle EvaluationMuscle BiopsyElectromyography EMGMuscle ImagingMuscle Strength AssessmentLaboratory BiomarkersImmune Related Adverse EventsAutoimmune Myositis

Related Articles