Catatonie herkennen en behandelen bij het syndroom van Kleefstra

Samenvatting

Het syndroom van Kleefstra is een zeldzame genetische aandoening met tal van effecten op het functioneren van het lichaam. Psychiatrische comorbiditeit bij syndroom van Kleefstra komt vaak voor, hoewel meldingen beperkt zijn. Dit manuscript benadrukt het belang van tijdige identificatie en behandeling van katatonie bij een adolescent met het syndroom van Kleefstra.

Samenvatting

Het syndroom van Kleefstra is een zeldzame genetische aandoening (minder dan 1 op 1.000.000) geassocieerd met een mutatie van het euchromatische histonlysine-methyltransferase 1-gen van het negende chromosoom. Dit gen regelt de productie van het enzym histonmethyltransferase 1, dat wijdverbreide effecten heeft op het vermogen van het lichaam om te functioneren. Er zijn tal van fysiologische effecten van de genetische afwijkingen die verband houden met het syndroom van Kleefstra, waaronder psychiatrische en gedragscomorbiditeiten. Een van deze comorbiditeiten is catatonie. Catatonie is een neuropsychiatrisch syndroom dat gepaard gaat met psychomotorische stoornissen, waarbij personen ofwel hypokinetisch of, minder vaak, hyperkinetisch lijken te zijn. Het wordt gedefinieerd door een compilatie van symptomen die variëren van veranderingen in communicatie, bewegingen en gedrag. Hoewel er geen casusrapporten in de literatuur zijn, is bekend dat katatonie geassocieerd is met het syndroom van Kleefstra. Bovendien is de succesvolle behandeling van katatonie geassocieerd met Kleefstra nog niet gemeld. Deze casus beschrijft een 17-jarige man met een voorgeschiedenis van het syndroom van Kleefstra en katatonie die met succes werd behandeld met geplande Lorazepam. Bespreking van een dergelijk geval in de literatuur is belangrijk om andere zorgverleners te helpen deze vaak over het hoofd geziene psychiatrische aandoening op de juiste manier te diagnosticeren en te behandelen bij patiënten met complexe genetische syndromen.

Inleiding

Syndroom van Kleefstra (9q34.3 Microdeletiesyndroom) is een zeldzame genetische aandoening die wordt veroorzaakt door haploinsufficiëntie van het gen¹ (EHMT1) voor euchromatische histonlysinemethyltransferase 1. Het syndroom wordt gekenmerkt door een verscheidenheid aan dysmorfe kenmerken, ontwikkelingsverschillen zoals intellectuele achterstand (ID) en autismespectrumstoornis (ASS) en andere comorbide aandoeningen².

Comorbiditeiten van het syndroom van Kleefstra omvatten^{onder meer} gehoorverlies, aangeboren hartafwijkingen, gastro-oesofageale refluxziekte, nierafwijkingen en toevallen. Andere opmerkelijke associaties zijn onder meer een verhoogde prevalentie van verschillende psychiatrische comorbiditeiten tijdens en na de adolescentie³. Deze omvatten agressie, impulsiviteit, slaapstoornissen, functionele regressie, psychotische/stemmingsstoornissen en katatonie¹.

Catatonie is een ernstig neuropsychiatrisch syndroom dat wordt gekenmerkt door bewegingen en gedragingen die activiteiten van het dagelijks leven beperken en een negatieve invloed hebben op de kwaliteit van leven⁴. Catatonie kan bovendien ernstige en levensbedreigende complicaties veroorzaken als gevolg van autonome instabiliteit en hyperthermie⁵. Andere ernstige gevolgen van katatonie zijn diepe veneuze trombose, longembolieën, voedingstekorten, rabdomyolyse, decubitus, deconditionering en contracturen. De negatieve resultaten van zowel goedaardige als kwaadaardige katatonie maken vroege behandeling van vitaal belang 6,7,8,9,10,11.

Eerstelijnsbehandeling van katatonie is benzodiazepinen. Er wordt verondersteld dat katatonie een verband heeft met verminderde activiteit van gamma-aminoboterzuur (GABA)⁷. De duidelijke verbetering die patiënten ervaren na het starten van de behandeling met benzodiazepines, die de GABA-activiteit verhoogt, ondersteunt deze associatie⁷. De respons op benzodiazepinen wordt geschat op 65-100% en treedt op binnen enkele dagen na aanvang van de behandeling. Het is aangetoond dat vertraagde of inconsistente behandeling de respons op benzodiazepinen alleen vermindert en mogelijk aanvullende farmacologische behandeling of regelmatige elektroconvulsietherapie (ECT) ^vereist7. Gezien de verminderde respons op vertraagde behandeling, is vroege identificatie van cruciaal belang.

Hoewel behandelingsrichtlijnen richtlijnen bieden voor veel comorbiditeiten van het Kleefstra-syndroom, is informatie over psychiatrische comorbiditeiten schaars ^2,5,6. Er zijn momenteel geen meldingen over de behandeling van katatonie bij een patiënt met het syndroom van Kleefstra. Eén rapport besprak twee volwassen patiënten met prominent apathiesyndroom, observatie van motorische symptomen, waaronder stijfheid en vingerstereotypieën, waardoor ze positief scoorden op de Bush-Francis Catatonia Rating Scale (BFCRS)³. Deze symptomen hielden echter gedurende een periode van vele jaren aan; daarom werd een diagnose van katatonie als ongepast beschouwd. Bovendien was het gebruik van benzodiazepinen voor één patiënt niet effectief voor de symptomen die ze vertoonden³. Benzodiazepinen zijn de geaccepteerde eerstelijnsbehandeling voor katatonie.

De BFCRS is een schaal die is ontwikkeld voor de diagnose en monitoring van catatonische symptomen. Het wordt vaak gebruikt als een hulpmiddel om te helpen bij de behandeling van katatonie. Het is een schaal met 23 items, waarbij de eerste 14 vragen dienen als screeningsinstrument. Het beoordeelt catatonische symptomen zoals gedefinieerd door de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5e^{editie (} DSM-V). Hogere scores zijn representatief voor een grotere zorg voor Catatonia.

Deze casus belicht de symptomen en behandeling van katatonie bij een patiënt met het syndroom van Kleefstra. Hoewel de diagnostische hulpmiddelen en de behandeling van de catatonie van de besproken patiënt typisch waren, brengt deze casuspresentatie het bewustzijn van een over het hoofd geziene diagnose bij mensen met het syndroom van Kleefstra. Bovendien beschrijft deze casus de succesvolle behandeling van katatonie, geassocieerd met het syndroom van Kleefstra, met benzodiazepine in tegenstelling tot eerdere rapporten in de literatuur. Merk op dat degenen met een neurologische ontwikkelingscomplexiteit een voorbeeld zijn van symptomen van de BFCRS zonder dat dit een indicatie is van catatonie. Deze casuspresentatie dient als een leidraad om onderscheid te maken tussen basissymptomen die verband houden met een neurologische ontwikkelingsstoornis en echte katatonie.

Presentatie van de case

Dhr. J presenteerde zich als een 17-jarige man met een voorgeschiedenis van het Kleefstra-syndroom (deletie van 9q34.3) die zich op de polikliniek psychiatrisch presenteerde met verslechterend "bevroren-achtig gedrag". Zijn medische geschiedenis was significant voor aandoeningen die verband houden met het syndroom van Kleefstra, waaronder autismespectrumstoornis (ASS) en verstandelijke beperking (ID). Vóór de puberteit had de patiënt communicatie met één woord met verbale spraak en gebaren. Hij werd beschreven als een nieuwsgierig persoon die zich bezighield met de wereld om hem heen en in staat was om zijn dagelijkse activiteiten met milde hulp voort te zetten. In de twee jaar voorafgaand aan de eerste psychiatrische evaluatie meldden ouders dat meneer J bewegingen van het bovenlichaam ontwikkelde die werden beschreven als "schokken" en lange intermitterende perioden waarin hij bevroren leek. Deze perioden van ongewoon zijn namen nog steeds toe in zowel frequentie als duur, totdat hij "altijd bevroren" was. Andere waargenomen gedragingen waren onder meer het geleidelijk afnemen van de voedselinname (waarbij de ouders de patiënt met de hand moesten voeden totdat hij een volledig vloeibaar dieet nodig had), moeite met slikken wat resulteerde in verstikking, verlies van verbale spraak en een onvermogen om deel te nemen aan activiteiten van het dagelijks leven. De patiënt maakte ook "de hele tijd een raar pruilend gezicht" en baseline echolalie en echopraxie werden niet langer waargenomen. Genetica en neurologie waren geraadpleegd voorafgaand aan de psychiatrische evaluatie en de patiënt had normale metabole en infectieuze laboratoria met een elektro-encefalogram (EEG) dat respectievelijk vertraging vertoonde zonder bewijs van aanvalsactiviteit. Ouders hadden Charlotte's Web cannabidiol met tussenpozen geprobeerd zonder enige verbetering van de symptomen.

Bij de eerste psychiatrische presentatie aan de neuropsychiatrische gespecialiseerde zorgkliniek van het academisch medisch centrum, vertoonde de patiënt psychomotorische retardatie, had hij beperkt oogcontact en was hij niet-interactief. Een BFCRS werd ingevuld door een behandelend psychiater en de patiënt scoorde een 17 met symptomen zoals immobiliteit/verdoving, mutisme, staren, houding/catalepsie, terugtrekking en motorisch vastzitten. Een poliklinische lorazepam-studie werd voltooid en de heer J werd getitreerd tot een dosis Lorazepam 2 mg driemaal daags zonder dat andere medicatie werd gestart (Figuur 1). Twaalf maanden na de start van de behandeling, met daaropvolgende BFCRS-scores ingevuld door dezelfde behandelend psychiater, was de BFCRS van de heer J gedaald tot een score van 4, met terugkeer van verbale spraak, betrokkenheid bij activiteiten van het dagelijks leven en tolerantie voor een normaal vast dieet.

Diagnose, beoordeling en plan:

Meneer J had basissymptomen geassocieerd met ASS en ID, maar hij had een acute gedragsverandering die van invloed was op zijn vermogen om activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren, een afname van de orale inname, vertraagde bewegingen en vreemde houdingen. Er werd een lorazepam-studie gestart met een positieve respons en daarom werd de patiënt voortgezet op de geplande Lorazepam met voortdurende verbetering (Figuur 1). Op basis van de klinische presentatie van de patiënt, BFCRS-scores en positieve respons op Lorazepam, had het team vertrouwen in een diagnose van katatonie.

Protocol

Deze studie werd goedgekeurd door de institutionele raad van bestuur van de Universiteit van Colorado voor casuspresentatie. Toestemming voor publicatie van de casus werd verkregen van de voogd van de patiënt.

1. Vaststelling van de uitgangssituatie

1. Screening
   1. Veranderingen in het gedrag van de patiënt werden besproken met de patiënt en familie om te screenen op katatonie. Specifieke screeningsvragen voor catatonisch gedrag waren onder meer immobiliteit, mutisme, oogcontact, houding, grimassen, maniertjes, stijfheid, negativisme, terugtrekking en gerelateerde kenmerken.
   2. Het belang van gedragsveranderingen die duidelijk verschillen van de vastgestelde basislijn van de patiënt met familie wordt benadrukt.
      OPMERKING: Bij screening moet speciale aandacht worden besteed aan gedrag zoals stereotypieën, echopraxie/echolalie en slecht oogcontact, die vaak voorkomen bij patiënten met ASS met of zonder de aanwezigheid van katatonie.
2. Onderzoek
   1. Tijdens het gesprek met de psychiater werden zowel patiënt als familie betrokken. De psychiater beoordeelde op de aanwezigheid van catatonisch gedrag en probeerde deze op te wekken met behulp van de BFCRS¹². De in de handel verkrijgbare schaal die wordt gebruikt, is opgenomen in aanvullend bestand 1¹³.
   2. Opwinding wordt gedefinieerd als "extreme hyperactiviteit, constante motorische onrust die ogenschijnlijk niet-doelgericht is en niet wordt toegeschreven aan acathisie of doelgerichte agitatie"⁴. De patiënt werd geobserveerd en beoordeeld op dit gedrag, maar presenteerde zich niet met opwinding.
   3. Immobiliteit/verdoving wordt gedefinieerd als "extreme hypoactiviteit, immobiel, minimaal reagerend op stimuli"⁴. De patiënt vertoonde vrijwel geen interactie met de buitenwereld, maar was niet verdoofd en reageerde wel op prikkels.
   4. Mutisme wordt gedefinieerd als "verbaal niet-reagerend of minimaal responsief"⁴. Verbale betrokkenheid werd beoordeeld tijdens interacties met de psychiater en familie. De patiënt sprak minder dan 20 woorden in 5 minuten.
   5. Staren wordt gedefinieerd als "gefixeerde blik, weinig of geen visuele scanning van de omgeving, minder knipperen"⁴. De patiënt hield de blik langer dan 20 s vast met af en toe een verschuiving in aandacht.
   6. Houding/catalepsie wordt gedefinieerd als "spontaan handhaven van houding(en), inclusief alledaags (bijv. langdurig zitten/staan zonder te reageren)^"4. De patiënt vertoonde een alledaagse houding tijdens het zitten en behield deze houding zonder te bewegen tijdens het bezoek van 90 minuten.
   7. Grimassen worden gedefinieerd als "behoud van vreemde gezichtsuitdrukkingen"⁴. De patiënt hield een vreemde gezichtsuitdrukking vast voor een duur langer dan 1 minuut.
   8. Echopraxie/echolalie wordt gedefinieerd als "het nabootsen van de beweging/spraak van de examinator"⁴. De examinator legde een hand op het hoofd en beoordeelde op imitatie van hardop uitgesproken woorden. Er werd geen echopraxie of echolalie waargenomen.
   9. Stereotypie wordt gedefinieerd als "repetitieve, niet-doelgerichte motorische activiteit"⁴. Er werd geen stereotypering waargenomen.
   10. Maniertjes worden gedefinieerd als "vreemde, doelgerichte bewegingen met een afwijking in de handeling op zich"⁴. Er werden geen maniertjes waargenomen.
   11. Verigeratie wordt gedefinieerd als "herhaling van zinnen of zinnen"⁴. Er werd geen verbigering waargenomen.
   12. Stijfheid wordt gedefinieerd als "het behouden van een stijve houding ondanks inspanningen om bewogen te worden"⁴. De psychiater probeerde zonder instructie de arm van de patiënt te bewegen. De patiënt bleef stil staan, maar werd zonder weerstand bewogen.
   13. Negativisme wordt gedefinieerd als "ogenschijnlijk zinloos verzet tegen instructies of pogingen om de patiënt met tegengesteld gedrag te verplaatsen/onderzoeken"⁴. De psychiater probeerde met instructies de arm van de patiënt te bewegen. Er werd geen tegengesteld gedrag opgemerkt en de patiënt reageerde niet op richting.
   14. Wasachtige flexibiliteit wordt gedefinieerd als "patiënt die aanvankelijke weerstand biedt tegen herpositionering en vervolgens verandering toestaat"¹². De onderzoeker bewoog de onderarm van de patiënt om dit kenmerk te beoordelen. Wasachtige flexibiliteit was afwezig.
   15. Ontwenning wordt gedefinieerd als "weigering om te eten, te drinken en/of oogcontact te maken"⁴. Ouders rapporteerden een minimale orale inname en interactie die langer dan 1 dag aanhield.
   16. Impulsiviteit wordt gedefinieerd als "plotseling ongepast gedrag"⁴. Er werden geen impulsieve gedragingen waargenomen.
   17. Automatische gehoorzaamheid wordt gedefinieerd als "overdreven medewerking aan het verzoek van de examinator of spontane voortzetting van de gevraagde beweging"⁴. De onderzoeker verzocht de patiënt de tong uit te steken voor een speldenprik. Automatische gehoorzaamheid was afwezig.
   18. Mitgehen heft zijn arm op als reactie op lichte druk van de vinger, ondanks instructies van het tegendeel⁴. Lichte druk op de vinger lokte Mitgehen niet uit.
   19. Gegehalten is automatische weerstand tegen passieve beweging⁴. Passieve armbeweging vertoonde geen Gegehalten.
   20. Ambitendency wordt beschreven als "motorisch vastzittend in besluiteloze, aarzelende bewegingen"⁴. De patiënt vertoonde ambitendency en stopte soms tijdens bewegingen (zitten en staan).
   21. De grijpreflex werd getest door op de handpalm te drukken. Er werd geen grijpreflex waargenomen.
   22. Doorzettingsvermogen wordt gedefinieerd als "herhaaldelijk terugkeren naar hetzelfde onderwerp of volharden in beweging"⁴. Er werd geen doorzettingsvermogen waargenomen. De patiënt bleef stil en stil tijdens de evaluatie.
   23. Strijdlust werd beoordeeld door observatie. Er werd geen agressief of strijdlustig gedrag waargenomen.
   24. Autonome afwijking werd beoordeeld door temperatuur, bloeddruk, polsslag, ademhalingsfrequentie en aanwezigheid van diaforese te meten. Vitale functies waren normaal voor leeftijd, zonder diaforese.
3. Scoren
   1. Informatie van de patiënt en familie, gedragsobservaties en specifieke onderzoeksresultaten werden gebruikt om de BFCRS in te vullen. Hogere scores werden geïnterpreteerd als een indicatie voor een groter aantal en ernst van catatonisch gedrag, terwijl lagere scores duidden op minder en minder ernstig catatonisch gedrag. De resultaten van de eerste beoordeling zijn weergegeven in figuur 1.

2. Lorazepam initiatie

1. Start van de behandeling
   1. Met een verhoogde BFCRS-score en na bespreking van risico's, voordelen en alternatieven met de patiënt en familie, werd de behandeling gestart met oraal Lorazepam 1 mg driemaal daags (TID).
2. Gezinsopvoeding
   1. Voorlichting over catatonische symptomen werd aan de familie gegeven met behulp van de BFCRS, zoals eerder aangetoond. De familie kreeg het advies om deze symptomen te controleren en veranderingen in ernst thuis te volgen met behulp van de BFCRS.
   2. De familie werd voorgelicht over mogelijke bijwerkingen van benzodiazepinen, waaronder sedatie, met behulp van gegevens uit farmacologische studies¹⁴.

3. Vervolg beoordeling

1. Tijdlijn van de beoordeling
   1. De patiënt werd met tussenpozen van 1-2 maanden opnieuw beoordeeld door de psychiater. Beoordelingen werden uitgevoerd met de patiënt en familie in de klinische setting.
2. Discussie
   1. Net als in stap 1.1 werd persistentie of veranderingen in gedrag na het starten van benzodiazepine een maand eerder besproken. De nadruk werd gelegd op catatonisch gedrag en mogelijke bijwerkingen van behandeling met benzodiazepines. De effectiviteit van de behandeling werd beoordeeld door familiale observaties van gedragsveranderingen in de thuisomgeving op te nemen.
3. Onderzoek
   1. Stap 1.2 werd herhaald.
4. Scoren
   1. Stap 1.3 werd herhaald met behulp van informatie uit familie- en klinisch onderzoek om de BFCRS te voltooien. De nieuwe score was 12, een weerspiegeling van observaties van immobiliteit/verdoving, mutisme, staren, catalepsie, stijfheid, terugtrekking, automatische gehoorzaamheid en ambitendentie.
5. Vergelijking met baseline
   1. De nieuwe score werd vergeleken met de baselinescore voorafgaand aan de behandeling met lorazepam. Een afname van de BFCRS-score duidde op een respons op behandeling met benzodiazepine.

4. Titratie en vervolgbeoordeling

1. Aanpassing van de dosis
   1. Verbetering in BFCRS-score en thuisgedrag werd door de familie gemeld. De familie werd ondervraagd over het optreden van lorazepam-bijwerkingen zoals sedatie. Bij afwezigheid van deze bijwerkingen en na bespreking en geïnformeerde toestemming werd de dosering van lorazepam verhoogd tot 2 mg tweemaal daags.
2. Herbeoordeling
   1. Tijdlijn
      1. Daaropvolgende herbeoordelingen werden gepland en uitgevoerd met tussenpozen van 1-2 maanden.
   2. Bespreking en onderzoek
      1. Stappen 3.3 en 3.4 werden bij volgende bezoeken herhaald.
   3. Scoren
      1. Stap 3.4 werd herhaald en er werden nieuwe BFCRS-scores behaald. Deze scores zijn weergegeven in figuur 1.
   4. Beoordeling op bijwerkingen
      1. De familie werd ondervraagd over de aanwezigheid van lorazepam-bijwerkingen thuis, zoals sedatie. Als er bijwerkingen werden gemeld die een negatieve invloed hadden op de kwaliteit van leven of de stemming, werd de dosering van lorazepam met 1 mg verlaagd.
   5. Daaropvolgende doseringsverhogingen
      1. Bij gebrek aan gemelde bezorgdheid over bijwerkingen van lorazepam en met verbeterde BFCRS-scores in vergelijking met eerdere beoordelingen, werd de dosering van lorazepam verhoogd met 1 mg tweemaal daags.
3. Onderhoud dosering
   1. Scoren
      1. Bij het zesde bezoek was de BFCRS-score 5 voor immobiliteit/verdoving, mutisme, staren en houding. De dosering van lorazepam was op dat moment 2 mg TID, zoals weergegeven in figuur 1.
   2. Vergelijking met eerdere scores
      1. De score van 5 werd vergeleken met eerdere bezoeken, waarbij minimale variabiliteit werd aangetoond vanaf het vierde bezoek (score van 5 voor immobiliteit/verdoving, mutisme, staren en houding) en het vijfde bezoek (score van 6 voor immobiliteit/verdoving, meer uitgesproken mutisme, staren en houding).
   3. Vergelijking met baseline
      1. De familie werd ondervraagd over basisgedrag met het syndroom van Kleefstra. De familie bevestigde dat de patiënt was teruggekeerd naar de uitgangswaarde vóór het begin van de catatoniesymptomen.
   4. Dosering
      1. De patiënt werd gehouden op een lorazepamdosering van 2 mg TID. Daaropvolgende herbeoordelingen werden gepland met tussenpozen van 3 maanden.

Resultaten

De BFCRS werd gebruikt om de mate van respons op de behandeling te beoordelen. Verhogingen van de score duidden op een toename van het aantal catatonische symptomen of de ernst ervan. Omgekeerd duidden dalingen in de score op een afname van het aantal catatonische symptomen of de ernst ervan. De afname van de BFCRS-score van deze patiënt (Figuur 1) toont aan dat zijn katatonie over het algemeen succesvol is behandeld met benz...

Discussie

Dit artikel belicht verbeterde catatoniesymptomen na behandeling met Lorazepam bij een adolescent met het syndroom van Kleefstra en de bijbehorende katatonie. De respons op de behandeling werd gecontroleerd met behulp van de Bush-Francis Catatonia Rating Scale (BFCRS), een veelgebruikte, gevalideerde en betrouwbare beoordeling voor katatonie. Het is belangrijk op te merken dat van de beschikbare schalen voor het beoordelen van catatonie, er slechts één gericht is op pediatrische populati...

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel

Naam	Bedrijf	Catalogusnummer	Opmerkingen
Bush-Francis Catatonia Rating Scale	Dr. George Bush en Dr. Andrew Francis	N/A	Schaal gebruikt om de aanwezigheid en ernst van catatonie symptomen te beoordelen
Lorazepam	N/A	N/A	Medicatie