Deze studie had tot doel de effecten van combinatietherapie amlodipine-benazepril op bloeddrukvariabiliteit, vasculaire en nierfunctie en klinische resultaten bij oudere patiënten met hypertensie en postprandiale hypotensie te evalueren.
Een abonnement op JoVE is vereist om deze inhoud te bekijken. Log in of start vandaag met uw gratis proefperiode.
Onderzoeksartikel
Deze studie had tot doel de effecten van combinatietherapie amlodipine-benazepril op bloeddrukvariabiliteit, vasculaire en nierfunctie en klinische resultaten bij oudere patiënten met hypertensie en postprandiale hypotensie te evalueren.
Postprandiale hypotensie (PPH), een veel voorkomende maar ondergediagnosticeerde aandoening bij oudere hypertensieve patiënten, wordt in verband gebracht met een verhoogd cardiovasculair risico en mortaliteit. Bloeddrukvariabiliteit (BPV), een andere onafhankelijke prognostische factor, wordt in deze populatie vaak verergerd als gevolg van een verminderde autonome functie. Deze single-center retrospectieve studie evalueerde de effecten van amlodipine-benazepril-combinatietherapie in vergelijking met monotherapie bij 150 patiënten van ≥65 jaar bij wie hypertensie en PPH waren vastgesteld. Patiënten werden toegewezen aan drie groepen (amlodipine-benazepril, amlodipine of benazepril), en de resultaten omvatten de incidentie van PPH na 4 weken, 24 uur ambulante BPV na 6 maanden, veranderingen in de dikte van de intimamedia van de halsslagader (cIMT), Crouse plaquescore, nierfunctie, linkerventrikel massa-index (LVMI) en ernstige nadelige cardiovasculaire gebeurtenissen (MACE) gedurende 12 maanden. De combinatietherapiegroep vertoonde een lagere incidentie van PPH, grotere verlagingen van BPV, verbeterde vasculaire en nierparameters en minder MACE in vergelijking met beide monotherapiegroepen. Er werden geen ernstige bijwerkingen gemeld. Deze bevindingen leveren voorlopig bewijs dat combinatietherapie amlodipine-benazepril de hemodynamische stabiliteit en orgaanbescherming kan verbeteren bij oudere patiënten met PPH. Gezien het retrospectieve, single-center ontwerp moeten de resultaten echter met de nodige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd en zijn grotere prospectieve studies gerechtvaardigd.
Hypertensie blijft een grote wereldwijde gezondheidslast en een belangrijke oorzaak van hart- en vaatziekten en mortaliteit, vooral bij ouderen1. Naarmate de leeftijd toeneemt, escaleert de prevalentie van hypertensie, vaak samen met leeftijdsgebonden syndromen zoals postprandiale hypotensie (PPH)2. PPH wordt gedefinieerd als een daling van ≥20 mmHg in systolische bloeddruk (SBP) binnen twee uur na een maaltijd, of een daling tot <90 mmHg bij mensen met een SBP voor de maaltijd ≥ 100 mmHg, vaak vergezeld van symptomen zoals duizeligheid, syncope of visuele stoornissen3. Het heeft belangrijke klinische gevolgen, waaronder een verhoogd risico op vallen, cognitieve stoornissen en cardiovasculaire gebeurtenissen. Recent epidemiologisch bewijs geeft aan dat PPH veel voorkomt in China en ongeveer 20-30% van de thuiswonende oudere volwassenen treft, met hogere percentages gemeld bij mensen met gelijktijdige hypertensie of diabetes 2,3. Een groot bevolkingsonderzoek uit China bevestigde verder dat hypertensie een belangrijke voorspeller is van PPH, wat zowel de last van deze aandoening als het belang vangerichte antihypertensiva onderstreept4. Ondanks de frequentie en het prognostische belang ervan, wordt PPH nog steeds ondergewaardeerd en onvoldoende beheerd in de routinepraktijk.
De pathofysiologie van PPH is multifactorieel. Leeftijdsgebonden autonome disfunctie en verminderde baroreflexgevoeligheid beperken compenserende vasoconstrictie na door maaltijd geïnduceerde splanchnische vasodilatatie 2,5. Bijkomende factoren zijn onder meer verminderde arteriële compliantie, verminderd plasmavolume en door voedingsstoffen gemedieerde hormonale reacties zoals insuline- of GLP-1-gestuurde vasodilatatie 4,6. Belangrijk is dat de daling van de postprandiale bloeddruk wordt veroorzaakt door de inname van maaltijden, en dat interacties tussen voedingsstoffen en darmen een centrale rol spelen. De snelheid van maaglediging 7,8, de samenstelling van ingenomen voedingsstoffen9 en de daaropvolgende vertering en absorptie van macronutriënten langs verschillende segmenten van de dunne darm bepalen in hoge mate de omvang en timing van de hemodynamische respons. Bovendien stimuleert blootstelling aan voedingsstoffen in verschillende darmgebieden de secretie van darmhormonen die de vasculaire tonus en de splanchnische bloedstroom moduleert10. Opkomende studies impliceren ook interacties tussen darmen en voedingsstoffen: de samenstelling van macronutriënten in de voeding en van het darmmicrobioom afgeleide metabolieten, met name vetzuren met een korte keten, moduleren de vasculaire tonus en kunnen zowel de postprandiale hemodynamica als de 24-uurs bloeddrukvariabiliteit (BPV) beïnvloeden11. Bovendien hebben observationele studies aangetoond dat PPH-gerelateerde bloeddrukschommelingen het meest uitgesproken zijn na het ontbijt en tijdelijk geassocieerd zijn met verhoogde cardiovasculaire gebeurtenissen, waaronder een hartinfarct en beroerte 2,12. Deze bevindingen benadrukken het complexe samenspel van vasculaire, neurale en metabole factoren bij PPH.
BPV zelf wordt erkend als een onafhankelijke prognostische marker boven de gemiddelde bloeddruk13. Overmatige BPV wordt in verband gebracht met linkerventrikelhypertrofie, nierinsufficiëntie, cognitieve achteruitgang en ernstige nadelige cardiovasculaire voorvallen (MACE)14,15. Oudere patiënten met zowel hypertensie als PPH vertonen een bijzonder uitgesproken BPV, als gevolg van verminderde autonome regulatie, veranderde circadiane ritmes en polyfarmacie 16,17. Effectieve therapeutische strategieën moeten daarom gericht zijn op zowel stabilisatie van de postprandiale hemodynamica als vermindering van BPV.
Er zijn verschillende farmacologische benaderingen voor PPH onderzocht, waaronder acarbose, cafeïne, fludrocortison en midodrine18,19. Deze middelen leveren echter vaak inconsistente resultaten op, hebben beperkt bewijs in oudere cohorten of leveren verdraagbaarheidsproblemen op, zoals vochtretentie of hypertensie in rugligging. Onder de antihypertensiva kunnen thiazidediuretica en β-blokkers postprandiale hypotensie verergeren door het plasmavolume te verminderen of compenserende hartslagresponsen af te zwakken 20,21,22. Daarentegen oefenen renine-angiotensinesysteemblokkers (ACE-remmers, ARB's) en calciumantagonisten (CCB's) vasculaire beschermende effecten uit terwijl ze de arteriële compliantie en BPVverbeteren 23,24. Combinatieregimes van CCB's met ACE-remmers hebben consequent een superieure bloeddrukcontrole en bescherming van het eindorgaan aangetoond in vergelijking met monotherapie25. Amlodipine-benazepril is een gevestigde vaste-dosiscombinatie die zich richt op complementaire mechanismen - calcium-gemedieerde vasoconstrictie en activering van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem25,26. Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat dit regime zorgt voor een consistentere verlaging van de bloeddruk, BPV verlaagt en het cardiovasculaire risico vermindert bij hypertensieve populaties. Toch is de specifieke rol ervan bij oudere patiënten met PPH niet voldoende onderzocht27,28.
Oudere patiënten vormen een bijzonder geschikte populatie voor een dergelijke interventie, omdat ze vaak een verminderde baroreflexgevoeligheid, vasculaire verstijving en meerdere comorbiditeiten hebben die BPV verergeren en de gevoeligheid voor PPH verhogen. In deze risicogroep kan een therapeutische benadering die tegelijkertijd de basisbloeddruk stabiliseert en postprandiale dalingen verzwakt, aanzienlijke klinische voordelen opleveren.
Op basis van deze grondgedachte hebben we een retrospectieve cohortstudie uitgevoerd om de effecten van behandeling met amlodipine-benazepril te evalueren in vergelijking met monotherapie op de incidentie van PPH, bloeddrukvariabiliteit, vasculaire en nierparameters en cardiovasculaire uitkomsten bij oudere hypertensieve patiënten.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Deze studie was een retrospectieve, niet-interventionele analyse waarbij geen prospectieve patiënteninschrijving of biologische bemonstering plaatsvond. In overeenstemming met institutionele richtlijnen voor retrospectief onderzoek naar medische dossiers, heeft de ethische commissie van het Beilun District People's Hospital formeel afgezien van de vereiste voor ethische goedkeuring en geïnformeerde toestemming. Alle procedures werden uitgevoerd volgens de Verklaring van Helsinki (versie van 2013).
Overzicht van onderzoeksopzet
Dit was een single-center, retrospectieve cohortstudie die de effecten evalueerde van amlodipine-benazepril-combinatietherapie versus monotherapie bij oudere patiënten met hypertensie en PPH. Elektronische medische dossiers (EMR's) werden beoordeeld voor patiënten die tussen 1 november 2022 en 31 oktober 2023 op de afdeling Cardiologie werden behandeld. Patiënten werden toegewezen aan behandelingsgroepen op basis van het antihypertensivum dat was gedocumenteerd op het moment van ontslag of poliklinische follow-up. Follow-upgegevens werden verzameld 4 weken, 6 maanden en 12 maanden na aanvang van de behandeling.
Identificatie van de patiënt en geschiktheidscriteria
Het EPD-systeem van het ziekenhuis werd opgevraagd met behulp van ICD-10-codes I10 (essentiële hypertensie) en R55.1 (postprandiale hypotensie). Alleen patiënten van 65 jaar of ouder met ten minste één gedocumenteerde bloeddrukmeting binnen 2 uur na het ontbijt werden geïncludeerd. De diagnose PPH was gebaseerd op ten minste een van de volgende: (1) een systolische bloeddrukdaling (SBP) van ≥20 mmHg binnen 120 minuten na de maaltijd; (2) een postprandiale SBP <90 mmHg bij SBP voor de maaltijd ≥100 mmHg; of (3) typische symptomen zoals duizeligheid, wazig zien of bijna-syncope binnen 2 uur postprandiaal. Om de nauwkeurigheid te garanderen, moesten de bloeddrukwaarden worden gemeten met behulp van gevalideerde geautomatiseerde oscillometrische bloeddrukmeters met regelmatige kalibratie.
Patiënten werden uitgesloten als ze een van de volgende symptomen hadden: (1) bekende allergie of intolerantie voor amlodipine of benazepril; (2) ernstige nierdisfunctie gedefinieerd als eGFR ≤ 30 ml∙min-1∙1,73 m-2, berekend met behulp van de CKD-EPI-formule; (3) bevestigde bilaterale stenose van de nierslagader door Doppler-echografie of CT-angiografie; of (4) serumkalium bij aanvang van meer dan 5,4 mmol/l.
Behandelopdracht en medicatietoediening
In aanmerking komende patiënten werden retrospectief gecategoriseerd in drie behandelingsgroepen (n = 50 elk). Alle medicijnen werden verstrekt via de apotheek van het ziekenhuis. Groep A (combinatiegroep) kreeg amlodipine 5 mg plus benazepril 10 mg eenmaal daags, oraal. Groep B kreeg eenmaal daags 10 mg amlodipine en groep C kreeg eenmaal daags 20 mg benazepril 20 mg. Patiënten kregen de instructie om binnen 30 minuten na het ontbijt medicatie met 150-200 ml warm water in te nemen. Een geregistreerde verpleegkundige of klinische apotheker gaf instructies over de timing van de toediening en de verwachtingen voor therapietrouw. De therapietrouw werd gecontroleerd door middel van beoordeling van logboeken van het bijvullen van medicijnen en aantekeningen van vervolginterviews met verpleegkundigen.
Verzameling en monitoring van klinische gegevens
Basislijngegevens omvatten demografische gegevens, rookgeschiedenis en comorbiditeiten (bijv. coronaire hartziekte, diabetes, dyslipidemie). Bloeddruk, hartslag en antropometrische gegevens (gewicht, lengte, body mass index) werden gemeten door getrainde verpleegkundigen met behulp van gestandaardiseerde protocollen.
Vasculaire echografie werd uitgevoerd met een 7,5 MHz lineaire array-transducer. Longitudinale scans van de distale gemeenschappelijke halsslagader werden verkregen om de intima-mediadikte (cIMT) op drie vooraf gedefinieerde plaatsen te meten, en de Crouse-plaquescore werd geregistreerd door discrete plaquediktes op te tellen.
Cardiale echografie werd uitgevoerd met behulp van transthoracale echocardiografie met een phased-array transducer. Parasternale lengteas en apicale vierkamerbeelden werden geregistreerd om LVMI, LVPWT en IVST te beoordelen. Alle parameters werden in drievoud gemeten en de gemiddelde waarde werd gebruikt in de analyse. Om de variabiliteit tussen waarnemers te minimaliseren, analyseerden twee onafhankelijke echografen (elk met >5 jaar ervaring) een willekeurige steekproef van 15% van de onderzoeken. De intra-class correlatiecoëfficiënten (ICC) tussen waarnemers voor cIMT en LVMI bedroegen meer dan 0,90, wat een hoge reproduceerbaarheid bevestigt. Discrepanties werden opgelost door middel van consensusbeoordeling. Echografiebeelden waren nodig om een duidelijke intima-media-interface aan te tonen met een variantie van <0,1 mm op drie aangrenzende locaties, en echocardiografische beelden moesten een optimale endocardiale grensafbakening bereiken voor LVMI-berekening. Studies die niet aan deze benchmarks voldeden, werden herhaald of uitgesloten.
Bloedmonsters werden afgenomen uit de antecubitale ader na een nacht vasten van 8-12 uur met behulp van standaard vacutainerbuisjes. Het serum werd gescheiden door centrifugatie bij 1.000 × g gedurende 10 minuten bij 4 °C, verdeeld en geanalyseerd op geautomatiseerde analysatoren voor klinische chemie. Serumcreatinine werd gemeten met behulp van enzymatische testen. Urine werd verzameld als een midstream-monster in de eerste ochtend en geanalyseerd op microalbumine en creatinine met behulp van respectievelijk immunoturbidietrie en colorimetrie. De albumine-tot-creatinineverhouding (ACR) in de urine werd berekend.
Postprandiale bloeddrukmeting
Postprandiale bloeddruk werd beoordeeld in week 4 onder gestandaardiseerde omstandigheden. Na het nuttigen van een door het ziekenhuis verstrekte maaltijd (ca. 450 kcal: 60% koolhydraten, 25% vet, 15% eiwit) werden de patiënten in rugligging in een rustige kamer geplaatst. SBP en DBP werden gemeten op 15, 30, 60 en 120 minuten met behulp van dezelfde gevalideerde oscillometrische monitor. Alle metingen werden uitgevoerd door verpleegkundigen die gecertificeerd waren in cardiovasculaire monitoring en voorafgaand aan elke sessie werden kalibratiecontroles uitgevoerd. Om de reproduceerbaarheid te garanderen, ondergingen alle bloeddrukmeters maandelijks een kalibratie aan de hand van een kwikreferentiestandaard en werden er dagelijkse nulcontroles uitgevoerd voor gebruik. Patiënten kregen de instructie om te blijven rusten en cafeïne of fysieke activiteit gedurende 2 uur na de prandiaal te vermijden. Bij typische PPH-patiënten vertoont de verwachte curve een progressieve SBP-afname met een piek na 30-60 minuten, met gedeeltelijk herstel na 120 minuten. Afwezigheid van dit patroon of paradoxale BP-verhoging leidde tot beoordeling van de protocolafwijking.
Ambulante bloeddrukmeting (ABPM)
In maand 6 werd 24 uur ABPM uitgevoerd met behulp van ambulante monitoren die waren geconfigureerd om de bloeddruk elke 15 minuten gedurende de dag (06:00-22:00) en elke 30 minuten 's nachts (22:00-06:00) te registreren. De manchet werd om de niet-dominante arm geplaatst en patiënten kregen de instructie om regelmatige dagelijkse activiteiten te handhaven, maar overmatige beweging tijdens metingen te vermijden. ABPM-apparaten werden elk kwartaal gekalibreerd met behulp van door de fabrikant aanbevolen procedures tegen een kwikbloeddrukmeter om drift te minimaliseren. Elke monitor onderging validatie met drie opeenvolgende referentiemetingen voordat de patiënt werd toegewezen. Gegevens werden geanalyseerd om gemiddelde BP-waarden, BP-variabiliteit (SD) en nachtelijke dippatronen te extraheren. Een minimum van 70 geldige metingen (inclusief ten minste 14 nachtelijke waarden) was vereist voor opname.
Beoordeling van longitudinale uitkomsten
In maand 6 werden cIMT, plaquescores, serumcreatinine, urine-ACR en echocardiografische parameters opnieuw gemeten met behulp van dezelfde apparatuur en procedures. In maand 12 werd klinische follow-up uitgevoerd door EMR's te beoordelen en gestructureerde telefonische interviews af te nemen. MACE werd gedefinieerd als cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct, beroerte of ziekenhuisopname voor hartfalen. Elke potentiële MACE werd onafhankelijk beoordeeld door twee senior cardiologen die blind waren voor groepstoewijzing, waarbij discrepanties werden opgelost door consensus.
Gegevensbeheer en statistische analyse
Alle onderzoeksgegevens werden geanonimiseerd en opgeslagen op versleutelde ziekenhuisservers, met toegang beperkt tot studiepersoneel. Er werden dubbele gegevensinvoer en audittrails geïmplementeerd om de gegevensintegriteit te waarborgen. Er werden statistische analyses uitgevoerd. De normaliteit werd getest met behulp van de Shapiro-Wilk-methode. Continue variabelen werden gepresenteerd als gemiddelde ± standaarddeviatie of mediaan (IQR) en vergeleken met behulp van eenrichtings-ANOVA (met post-hoc Bonferroni-correctie) of Kruskal-Wallis-tests, indien van toepassing. Categorische variabelen werden vergeleken met behulp van chi-kwadraat of Fisher's exact-tests. Binaire logistische regressie werd gebruikt om factoren te identificeren die onafhankelijk geassocieerd zijn met PPH in week 4. Time-to-event analyse voor MACE werd uitgevoerd met behulp van Kaplan-Meier-curven en Cox-regressie van proportionele risico's. Voor meerdere paarsgewijze vergelijkingen van continue variabelen werd Bonferroni-correctie toegepast na ANOVA- of Kruskal-Wallis-tests, en waar van toepassing worden aangepaste P-waarden gerapporteerd. De statistische significantie werd vastgesteld op een tweezijdige P < 0,05.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Baseline kenmerken
In totaal werden 150 oudere hypertensieve patiënten met PPH geïncludeerd en willekeurig toegewezen aan drie behandelingsgroepen (Figuur 1): amlodipine-benazeprilgroep (n = 50), amlodipinegroep (n = 50) en benazeprilgroep (n = 50). Demografische en klinische kenmerken bij aanvang waren goed in evenwicht tussen de groepen, zonder statistisch significante verschillen (alle P > 0,05, tabel 1). Naas...
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Deze retrospectieve cohortstudie stelt een nieuwe therapeutische strategie voor waarbij gebruik wordt gemaakt van amlodipine-benazelil combinatietherapie om BPV en PPH te behandelen bij oudere hypertensieve patiënten (Figuur 6). Onze bevindingen toonden aan dat de vaste-dosiscombinatie de incidentie van PPH na 4 weken significant verminderde, de 24-uurs BPV na 6 maanden verlaagde en de vasculaire, nier- en hartparameters effectiever verbeterde dan beide mono...
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
De auteurs hebben geen belangenconflicten te onthullen.
Dit werk werd ondersteund door het Zhejiang Medical Association Project (projectnr. 2022ZYC-A164).
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
| Naam | Bedrijf | Catalogusnummer | Opmerkingen |
|---|---|---|---|
| 24 h ambulatory BP monitor | Schiller | BR-102 plus | ABPM met SD en circadiane analyse; ABPM apparaat; gevalideerd, kwartaal gekalibreerd |
| Amlodipine besylaat tabletten | Jiangsu Hengrui | H20000405 | 5 mg en 10 mg orale tabletten |
| Benazepril hydrochloride tabletten | Novartis Pharma | H20040289 | 10 mg en 20 mg orale tabletten |
| Bloeddrukmeter (geautomatiseerd) | Omron | HEM-7136 | Gevalideerde oscillometrische bovenarm model; gevalideerd oscillometrisch apparaat; RRID: niet beschikbaar |
| Carotid ultrasone systeem | Mindray | DC-70 | Hoge resolutie B-modus scanner; lineaire array transducer, 7,5 MHz |
| Echocardiografie apparaat | Philips | Affiniti 50 | Gebruikt voor LVMI en hartremodellering; phased-array transducer, gebruikt voor LVMI/IVST |
| SPSS statistische software | IBM | SCR_002865 | Versie 23.0 voor data-analyse |
| Urine microalbumine testkit | Roche Diagnostics | 6545225 | Immunoturbidimetische assay |
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.