Combinatie van sufentanil en topiramat met propofol voor sedatie bij patiënten die een gastroscopie ondergaan en het verminderen van allergische reacties

Samenvatting

Dit protocol is bedoeld om de veiligheid en effectiviteit van sedatie tijdens gastroscopie te verbeteren door propofol te combineren met sufentanil en topiramat, wat resulteert in een lagere medicijndosering, minder bijwerkingen, verbeterde hemodynamische stabiliteit, sneller herstel en grotere tevredenheid van patiënt en arts.

Samenvatting

Propofol wordt veel gebruikt voor sedatie bij de bovenste gastro-intestinale endoscopie, maar wordt geassocieerd met dosisafhankelijke bijwerkingen zoals hypotensie, ademhalingsdepressie en vertraagd herstel. Deze studie evalueerde de effectiviteit en veiligheid van het combineren van sufentanil en topiramaat met propofol in vergelijking met propofol alleen voor procedurele sedatie tijdens een electieve gastroscopie. In deze prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde klinische studie werden 120 volwassen patiënten die ingepland stonden voor een electieve boven-gastro-intestinale endoscopie toegewezen aan ofwel een combinatiegroep (sufentanil + topiramaat + propofol) of een controlegroep (alleen propofol). Hemodynamische en respiratoire parameters, totale propofoldosis, sedatiediepte, hersteltijd, bijwerkingen en tevredenheid van patiënt en endoscopist werden geregistreerd en vergeleken tussen groepen. De combinatiegroep vereiste significant lagere totale propofoldoses en toonde verbeterde hemodynamische stabiliteit, een hogere zuurstofsaturatie en kortere procedure- en hersteltijden (p < 0,05 voor alle). De incidentie van hypoxemie, hypotensie, misselijkheid en andere sedatiegerelateerde complicaties was aanzienlijk verminderd. Cognitief herstel en klaarheid voor ontslag werden sneller bereikt in de combinatiegroep. Zowel de tevredenheidsscores van patiënt als endoscopist waren significant hoger, wat een soepelere procedurele situatie en een groter algemeen comfort weerspiegelt. Het multimodale sedatieregime dat sufentanil en topiramaat combineert met propofol biedt superieure procedurele veiligheid, verbeterde hemodynamische en ademhalingsstabiliteit, sneller herstel en meer tevredenheid vergeleken met propofolmonotherapie. Deze bevindingen ondersteunen de adoptie van dit protocol als een veilig en effectief alternatief voor routinematige sedatie bij gastroscopie.

Inleiding

Gastroscopie is een essentiële diagnostische en therapeutische procedure voor het evalueren en behandelen van bovenste gastro-intestinale aandoeningen, waarbij directe visualisatie van slijmvliesoppervlakken mogelijk wordt en vroege interventie mogelijk wordt. De procedure kan echter ongemak, angst en kokhalzreflexen veroorzaken, wat vaak de tolerantie van de patiënt en het succes van de procedure aantast; Daarom is voldoende sedatie cruciaal om het comfort en de veiligheid van de patiënt tijdens het onderzoek^te waarborgen. Propofol blijft het voorkeursmiddel vanwege het snelle werkingsvermogen, de korte werkingsduur en het voorspelbare hemodynamische profiel². Ondanks deze voordelen kan propofolmonotherapie leiden tot bijwerkingen zoals ademhalingsdepressie, hypotensie en bradycardie, vooral bij hogere doseringen. Om deze risico's te minimaliseren, worden adjunctieve middelen zoals sufentanil, een krachtig synthetisch opioïde-analgeticum, vaak samen toegediend om de propofolbehoefte te verlagen terwijl voldoende sedatie en pijnstillende middelen^{behouden blijven}. Sufentanil werkt voornamelijk via activatie van μ-opioïde receptoren, produceert effectieve analgesie bij lagere doses dan andere opioïden en geeft minimale histamine vrij, waardoor vasodilatatie en allergische reacties worden verminderd⁴. In combinatie met propofol verbetert sufentanil de sedatiekwaliteit, stabiliseert het de hemodynamica en vermindert het ademhalingsdepressie ^5,6. De farmacokinetische eigenschappen – snelle inzet, voorspelbare dosis-responscurve en korte contextgevoelige halveringstijd – maken het ideaal voor poliklinische procedures ^7,8. Deze combinatie onderdrukt ook hoest- en kokhalsreflexen, wat de efficiëntie van de procedure en de tevredenheid van de operator verbetert ^9,10. Daarnaast is gerapporteerd dat sufentanil cardiovasculaire fluctuaties tijdens endoscoopinsertie vermindert, wat bijzondere voordelen biedt aan patiënten met cardiovaculaire comorbiditeiten^11,12. Klinische onderzoeken bevestigen dat het sufentanil-propofolregime sneller herstel en lagere postoperatieve misselijkheid en braken oplevert in vergelijking met propofol alleen 13,14,15,16,17. Hoewel het propofol-sufentanil-regime een evenwichtige sedatie biedt, introduceert het opnemen van topiramaat een nieuwe multimodale aanpak die zowel inflammatoire als allergische routes aanpakt. Topiramaat, een anti-epilepticum met erkende neuroprotectieve, ontstekingsremmende en immunomodulerende eigenschappen, vermindert de afgifte van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-1β en TNF-α, wat mogelijk de overgevoeligheid tijdens sedatie verlaagt 18,19,20,21,22. De toevoeging ervan maakt kleinere doses van zowel propofol als sufentanil mogelijk, waardoor dosisgerelateerde bijwerkingen worden geminimaliseerd terwijl de sedatiediepte en cardiovasculaire stabiliteit behouden^blijven.

De propofol-sufentanil-topiramaatcombinatie vertegenwoordigt dus een rationele multimodale sedatiestrategie waarbij elk agent synergetisch bijdraagt: propofol zorgt voor snelle hypnose, sufentanil zorgt voor krachtige analgesie en hemodynamische controle, en topiramat vermindert allergische en ontstekingsreacties. Deze synergie zorgt voor een uniforme sedatiediepte, minder intraprocedurele onderbrekingen en kortere hersteltijden – voordelen die vooral waardevol zijn bij poliklinische endoscopie 26,27,28. Nieuw bewijs wijst verder op dat topiramat de door stress veroorzaakte cortisolafgifte en oxidatieve schade afzwakt, waardoor herstel en neurocognitieve uitkomsten verbeterd 29,30,31,32,33^. Multimodale regimes lijken ook opioïde- of propofol-geïnduceerde hyperalgesie en postoperatieve misselijkheid te voorkomen, wat het comfort van patiënten verbetert 34,35,36,37,38. Opmerkelijk is dat adjunctief topiramaat kan beschermen tegen sedatiegerelateerde cognitieve achteruitgang, vooral bij ouderen of neurologisch kwetsbare populaties 39,40,41. Bovendien verhogen consistente farmacokinetische en farmacodynamische profielen van deze drievoudige geneesmiddelcombinatie de tevredenheid van clinici en de procedurele efficiëntie 42,43,44^. De ontstekingsremmende en immunomodulerende effecten van Topiramaat verminderen ook het risico op allergische manifestaties, luchtwegreactiviteit en hemodynamische instabiliteit tijdens en na sedatie 45,46,47,48,49,50,51 . Voorlopige gegevens suggereren dat deze combinatie de cardiovasculaire stabiliteit behoudt, waarschijnlijk dankzij de milde vasodilaterende en immunosuppressieve eigenschappen van topiramaat⁵¹.

Samenvattend biedt het propofol-sufentanil-topiramaat-regime een synergetisch, veilig en effectief sedatieprotocol voor gastroscopie. Door het verlagen van de totale medicijndoseringen, het verbeteren van de hemodynamische stabiliteit, het verminderen van ontstekings- en allergische reacties en het bevorderen van een sneller cognitief herstel, verbetert het het procedurele succes en de uitkomsten voor patiënten. Verdere multicenter gerandomiseerde onderzoeken zijn nodig om de dosering te optimaliseren, de langdurige veiligheid te bevestigen en gestandaardiseerde richtlijnen vast te stellen voor bredere klinische toepassing.

Protocol

Dit was een prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde klinische studie die werd uitgevoerd op de afdeling Anesthesiologie, Tongling Municipal Hospital, provincie Anhui, China, tussen januari 2022 en januari 2024. De studie volgde de CONSORT-richtlijnen voor gerandomiseerde studies en hield zich aan de principes van de Verklaring van Helsinki (herziening 2013). Het studieprotocol werd goedgekeurd door de Ethische Commissie van het gemeentelijk ziekenhuis van Tongling (goedkeuringsnummer 2023KY-105). Schriftelijke geïnformeerde toestemming werd van alle deelnemers verkregen voorafgaand aan inschrijving.

Steekproefgrootte en vermogensberekening

Een a priori steekproefgrootteschatting werd uitgevoerd met G*Power versie 3.1.9.7 om voldoende statistische kracht te garanderen voor het detecteren van de primaire uitkomst - het verschil in totale propofoldosis tussen de combinatie- en controlegroep. De aannames voor de berekening zijn afgeleid uit pilotgegevens en eerder gepubliceerde studies ^7,15.

Verwachte verlaging van propofoldosering: 20-25%

Effectgrootte (Cohen's d): 0,6

α (Type I-fout): 0,05 (tweezijdig)

β (Type II fout): 0,20 (80% vermogen)

Allocatieverhouding: 1:1

Onder deze parameters was minimaal 52 patiënten per groep vereist. Om rekening te houden met een uitvalpercentage van 10%-15%, werden per groep 60 patiënten gerekruteerd (totaal n = 120).

Selectie van deelnemers

Deelnemers werden opgenomen op basis van de volgende criteria: volwassenen van 18-70 jaar, ASA fysieke status I-III, gepland voor electieve diagnostische of therapeutische bovenste gastro-intestinale endoscopie onder sedatie, en hebben schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven. Deelnemers werden uitgesloten op basis van de volgende criteria: bekende overgevoeligheid voor propofol, sufentanil of topiramaat, zwangere of lacterende vrouwen, voorgeschiedenis van epilepsie, psychiatrische stoornis of chronische aandoening van het centrale zenuwstelsel, ernstige cardiopulmonale of nierfunctie, gebruik van kalmeringsmiddelen, opioïden of anti-epileptica binnen 72 uur voor de procedure, voorgeschiedenis van alcohol- of middelenmisbruik.

Randomisatie en toewijzingsverberging

Deelnemers werden willekeurig toegewezen (1:1) aan ofwel de combinatiegroep (sufentanil + topiramaat + propofol) of de controlegroep (alleen propofol) met behulp van een computergegenereerde blokrandomisatiesequentie (blokgrootte = 4) die door een onafhankelijke biostatisticus was opgesteld. De verberging van toewijzing werd gehandhaafd met ondoorzichtige, opeenvolgend genummerde en verzegelde enveloppen die direct voor de medicatiebereiding door de behandelend verpleegkundige werden geopend.

Blindingprocedures

Dubbelblind ontwerp: Zowel deelnemers als endoscopisten waren blind voor groepstoewijzing.

Medicijnvoorbereiding: Een toegewijde anesthesioloog (niet betrokken bij gegevensverzameling) bereidde alle medicijnen in identieke spuiten.

Uitkomstbeoordeling: Onderzoekers die intra- en postprocedure-uitkomsten registreerden, evenals data-analisten, bleven blind voor groepstoewijzingen.

Uitkomstmaten

Primaire uitkomst: De totale propofoldosering (mg/kg) die tijdens de procedure werd toegediend, werd genoteerd.

Secundaire uitkomsten: De kwaliteit van de sedatie werd beoordeeld met behulp van de Modified Observer's Assessment of Alertness/Sedation (MOAA/S) schaal. Het comfort van de patiënt werd na de procedure beoordeeld op een visuele analoge schaal van 0-10. Hemodynamische stabiliteit werd gemonitord via hartslag, systolische/diastolische bloeddruk en gemiddelde arteriële druk met intervallen van 3 minuten. De ademhalingsstabiliteit werd geëvalueerd door zuurstofsaturatie (SpO₂) en ademhalingsfrequentie (ademhalingen/min). De duur van de procedure werd gemeten als de tijd van endoscoopinsetting tot terugtrekking. De hersteltijd werd gemeten als de tijd om volledige oriëntatie (MOAA/S = 5) en ontladingsgereedheid te bereiken. De cognitieve functie werd 30 minuten na de procedure geëvalueerd met behulp van het Mini-Mental State Examination (MMSE). De effectiviteit van het pijnstillende middel werd beoordeeld aan de hand van pijnintensiteit gemeten met de Numeric Rating Scale (NRS, 0-10) bij ontslag. Bijwerkingen zoals hypoxemie (SpO₂ < 90%), hypotensie, bradycardie, misselijkheid, braken of paradoxale agitatie werden per geval waargenomen. Allergische reacties werden gedefinieerd als het optreden van huiduitslag, erythema, piepende adem, oedeem of anafylaxie tijdens of kort na de ingreep. De tevredenheid van de endoscopist werd beoordeeld op een Likert-schaal van 5 punten (1 = zeer ontevreden tot 5 = zeer tevreden). Postprocedurele misselijkheid en braken (PONV) werden geregistreerd tijdens een observatieperiode van 2 uur. Geheugenherinnering werd bepaald met behulp van een gestandaardiseerd post-recovery interview.

Behandelprocedure

Alle deelnemers volgden de standaard pre-anesthesie vastenrichtlijnen: vaste stoffen beperkt voor ≥6 uur en heldere vloeistoffen voor ≤2 uur voor sedatie. Bij aankomst in de procedurekamer werden de basisvitale functies (bloeddruk, hartslag, SpO₂, ademhalingsfrequentie) geregistreerd en werd standaard monitoring gestart, waaronder niet-invasieve bloeddruk, pulsoximetrie en drieafleidings-ECG.

Tijdens gastroscopie werden patiënten in de linker laterale decubituspositie geplaatst. De sedatie werd getitreerd om de MOAA/S-scores tussen 1 en 2 te houden. Zuurstof werd toegediend via een neuscanule (2-4 L/min) om SpO₂≥ 92% te behouden. Continue intraprocedurele monitoring werd uitgevoerd door een anesthesioloog en een endoscopisch team.

Hemodynamische parameters (HR, SBP, DBP, MAP) werden elke 3 minuten geregistreerd. Hypotensie (SBP < 90 mmHg), bradycardie (hartslag < 50 slagen) of hypoxemie (SpO₂ < 90%) werden behandeld volgens institutionele protocollen (vloeistofbolus, atropine 0,3-0,5 mg, of aanvullende zuurstof). Extra propofolbolussen (10-20 mg) werden toegediend als er beweging van de patiënt, hoesten of kokhalzen optreden.

Interventieprotocol (Figuur 1)

In de combinatiegroep (n = 60) werd orale topiramat 25 mg ongeveer 10-12 uur voor de ingreep toegediend (de avond ervoor). Intraveneuze sufentanil 0,1 μg/kg werd direct voor de sedatie toegediend. Er werd een intraveneuze propofol bolus van 1,5-2 mg/kg toegediend voor het inleiden van sedatie, met extra bolussen van 10-20 mg indien nodig om een streefsedatieniveau van MOAA/S 1-2 te behouden.

In de controlegroep (n = 60) werd intraveneuze propofol 1,5-2 mg/kg bolus gegeven voor sedatie zonder voorafgaand toedienen van topiramat of sufentanil. Aanvullende propofolbolussen (10-20 mg) werden indien nodig gegeven om MOAA/S 1-2 te behouden.

Monitoring na de procedure

Na het terugtrekken van de endoscoop werd de sedatie stopgezet en werden patiënten in een semi-liggende positie naar het herstelgebied gebracht. Continue monitoring werd gedurende 2 uur gehandhaafd door getrainde verpleegkundigen onder toezicht van een anesthesioloog. Vitale functies (MAP, HR, SpO₂) en sedatiediepte (MOAA/S) werden elke 10 minuten geregistreerd gedurende het^{eerste uur en} daarna elke 30 minuten.

Pijn (NRS), cognitieve status (MMSE) en allergische reacties werden beoordeeld door een geblindeerde onderzoeker. Bijwerkingen zoals uitslag, jeuk, bronchospasme of anafylaxie werden behandeld met standaardtherapieën (antihistaminica, corticosteroïden, epinefrine indien geïndiceerd). Hersteltijd (MOAA/S = 5) en ontslagparaatheid werden gedocumenteerd.

Patiënten werden 24 uur na de procedure benaderd om vertraagde bijwerkingen (misselijkheid, duizeligheid of allergische symptomen) te registreren. Alle gegevens, waaronder de dosering van het kalmeringsmiddel, de procedure tijd, bijwerkingen en hersteltijd, werden verzameld voor analyse (zie Tabel 1, Tabel 2).

Statistische analyse

Alle statistische analyses werden uitgevoerd met IBM SPSS Statistics, versie 25.0. Een tweezijdige p < 0,05 werd statistisch significant beschouwd voor alle tests. De normaliteit van continue variabelen werd beoordeeld met behulp van de Shapiro-Wilk-test en visuele inspectie van histogrammen en Q-Q-plots. De toets van Levene werd toegepast om de homogeniteit van varianties te verifiëren voordat parametrische procedures werden geselecteerd.

Voor normaal verdeelde gegevens met gelijke varianties werden parametrische tests toegepast (onafhankelijke steekproeven t-test, gepaarde t-test, eenrichtings-ANOVA of herhaalde metingen ANOVA, afhankelijk van toepassing). Wanneer normaliteits- of variantiehomogeniteitsveronderstellingen werden geschonden, werden niet-parametrische alternatieven gebruikt (Mann-Whitney U, Wilcoxon teken-rang of Kruskal-Wallis tests).

Continue variabelen (bijv. totale propofoldosis, hersteltijd, MMSE-score) werden samengevat als gemiddelde ± SD en vergeleken tussen groepen met behulp van onafhankelijke t-tests of ANOVA. Categorische variabelen (bijv. incidentie van bijwerkingen, allergische reacties) werden uitgedrukt als tellingen en percentages en geanalyseerd met behulp van de Chi-kwadraattest of de exacte test van Fisher wanneer de verwachte frequenties < 5 waren. Tijdsafhankelijke variabelen (hartslag, bloeddruk, SpO₂) die op meerdere intraprocedurele tijdstippen werden geregistreerd, werden geanalyseerd met herhaalde metingen van ANOVA met Bonferroni-correctie voor pargewijze post-hoc vergelijkingen.

Om onafhankelijke voorspellers van procedurele uitkomsten te identificeren (bijv. hersteltijd, cognitieve functie), werd een meervoudig lineair regressiemodel met achterwaartse stapgewijze eliminatie gebruikt. Variabelen met p < 0,10 in univariate analyse werden in het multivariate model opgenomen. Multicollineariteit werd geëvalueerd met behulp van de variantie-inflatiefactor (VIF), waarbij waarden < 5 acceptabele tolerantie aangaven. De toereikendheid van het model werd geverifieerd via residugrafieken en aangepaste R².

Potentiële confounders leeftijd, BMI, ASA-lichamelijke status, basisangstscore en procedureduur werden opgenomen in aangepaste analyses. Effectgroottes (Cohen's d voor gemiddelde verschillen, η² voor ANOVA) werden berekend om de omvang van de effecten te kwantificeren. Ontbrekende gegevens waren minimaal (< 5%) en werden beheerd met lijstwijze verwijdering; er werd geen toerekening uitgevoerd. Alle statistische procedures hielden zich aan erkende best practices voor de analyse van klinische trialgegevens.

Resultaten

Demografische en basiskenmerken van patiënten

De verschillende demografische en basisparameters van de patiënten onder de combinatie- en controlegroep waren vergelijkbaar en hadden geen significante verschillen, wat betekende dat de basisconfoundingfactoren de onderzoeksresultaten niet konden beïnvloeden (Tabel 3).

Parameters binnen de procedure

De result...

Discussie

Deze prospectieve gerandomiseerde studie toonde aan dat de combinatie van sufentanil en topiramaat met propofol een superieure sedatiekwaliteit, een grotere hemodynamische stabiliteit, sneller herstel en minder bijwerkingen biedt vergeleken met propofol alleen bij patiënten die een diagnostische of therapeutische gastroscopie ondergaan. De basisparameters van de demografische en klinische parameters waren goed overeengekomen tussen de groepen, waardoor confounderende effecten werden gemi...

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel

Naam	Bedrijf	Catalogusnummer	Opmerkingen
Endoscoopsysteem	Olympus Medical Systems	GIF-H190	Gastroscopieapparatuur voor endoscopische procedures in het bovenste maagdarmkanaal.
Mini Mental State Examination (MMSE) Kit	Psychological Assessment Resources	MMSE-KIT	Cognitief beoordelingsinstrument dat na de ingreep wordt gebruikt.
Nasale Canule (2-4 L/min O2 stroom)	Teleflex Medical	1041-0-25	Voor suppletie van zuurstof tijdens en na de ingreep.
Patiëntenmonitor (BP, SpO2, ECG, HR)	Mindray	MEC-1200	Voor continue monitoring van vitale functies tijdens en na de ingreep.
Propofol Injectie (1%)	Fresenius Kabi	132419	Intraveneus anesthetisch middel dat wordt gebruikt voor sedatie.
Pulsoximeter	Philips	M1191B	Om de zuurstofverzadiging en hartslag in real-time te meten.
Sufentanil Citraat Injectie (50 mcg/mL)	Yichang Humanwell Pharma	SFDA H20054137	Krachtig opioïde pijnstiller dat wordt gebruikt om de propofolbehoefte te verminderen.
Spuitpomp	B. Braun	Infusomat Space	Gecontroleerde intraveneuze toediening van sedativa en opioïden.
Topiramaat Tabletten (25 mg)	Janssen Pharmaceuticals	NDC 50458-570-10	Orale anticonvulsivum met neuroprotectieve en ontstekingsremmende effecten.