Preklinisch onderzoek naar prenatale cannabisblootstelling (PCE) gebruikt diverse methoden om te onderzoeken hoe cannabis, zoals trans-delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) en cannabidiol (CBD), zwangere en ontwikkelende foetussen beïnvloedt. In deze review presenteren we de verschillende in vitro - en in vivo-technieken , inclusief hun voordelen en beperkingen.
Reviewartikel
Diverse methodologieën gebruikt voor preklinisch onderzoek naar prenatale cannabisblootstelling
In dit artikel
Samenvatting
Samenvatting
De legalisering van cannabis in de Verenigde Staten heeft geleid tot een toename van het menselijke gebruik, vooral onder zwangere personen, wat de noodzaak heeft gestimuleerd voor grondig wetenschappelijk onderzoek naar mogelijke gezondheidseffecten voor het individu en de groeiende foetussen. Preklinisch onderzoek, met name trans-delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) en cannabidiol (CBD), biedt spannende kansen en aanzienlijke uitdagingen. De variabiliteit in cannabisformuleringen, toedieningsroutes (d.w.z. oraal, ingeademd, topische toepassing) en dosering vormt echter uitdagingen bij het beoordelen van werkzaamheid en veiligheid vanwege verschillen in farmacokinetiek en biobeschikbaarheid. Het begrijpen van zowel de potentiële voordelen als risico's van cannabisgebruik, inclusief korte- en langetermijneffecten op zwangere personen en zich ontwikkelende foetussen, is essentieel om neuro-ontwikkelingseffecten te begrijpen. In deze review worden in vitro - en in vivo-methoden , waaronder celgebaseerde assays, organoïdemodellen, diermodellen, kunstmatige intelligentie (AI) en machine learning (ML), gebruikt voor preklinisch onderzoek naar prenatale cannabinoïde-blootstelling (PCE) om methodologische beperkingen en de implicaties voor het ontwikkelen van evidence-based behandelingen te evalueren.
Inleiding
Nationale beroepsorganisaties, waaronder het American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) en de American Academy of Pediatrics (AAP), raden aan om het gebruik van cannabis te stoppen of te vermijden bij mensen die zwanger zijn of van plan zijn te worden1. Vanaf augustus 2025 hebben 24 staten en het District of Columbia cannabis gelegaliseerd voor recreatief gebruik bij volwassenen2 (Figuur 1). Cannabis is de meest gebruikte federale illegale drug bij zwangere personen3. De blootstelling aan prenatale cannabinoïden (PCE) stijgt, van 5,5% van de zwangerschappen in 2012 tot 9% in 2022. De prevalentie van cannabisgebruik tijdens de zwangerschap in de VS varieert van 3,9% tot 16%. De plant Cannabis sativa bevat meer dan 500 chemicaliën en 144 verschillende cannabinoïden, verantwoordelijk voor zijn psychoactieve en medicinaleeigenschappen, waarvan de twee meest voorkomende trans-delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) en cannabidiol (CBD) zijn. THC is de belangrijkste psychoactieve cannabinoïde die verantwoordelijk is voor de cannabishigh en het verslavende potentieel5. De hoeveelheid THC in cannabisbloemen is de afgelopen twee decennia snel toegenomen van 5% in de jaren negentig tot meer dan 40% in de afgelopen jaren5.
Het gebruik onder zwangere bevolking neemt waarschijnlijk toe, deels vanwege de algemene opvatting dat cannabis helpt bij angst, stress, slaap en depressie, terwijl het verlichting biedt van pijn en misselijkheid. Er bestaat ook een misvatting dat cannabis een veiliger alternatief is voor farmaceutische middelen omdat het als natuurlijk wordt gezien 6,7. Het gebruik van cannabis tijdens de zwangerschap leidt echter tot blootstelling aan de zich ontwikkelende foetus, omdat THC de placenta kan passeren en kan binden aan endocannabinoïdereceptoren - cannabinovøroïdereceptoren (CB) 1 en 2. Deze receptoren worden tot expressie gebracht in voortplantingsweefsels en de placenta, en hun aanwezigheid is al in de foetale hersenen waarneembaar in de14e week van de zwangerschap 8,9. Na inname door de zwangere persoon komt THC snel in de bloedbaan terecht, met piekniveaus van plasma tussen 3-10 minuten, meestal na inademing,10-2 uur na orale inname11. Omdat chronisch cannabisgebruik leidt tot ophoping en opslag in vetweefsels, kan de aanwezigheid van THC aanhouden tot in de zwangerschap, zelfs als het actieve gebruikstopt met 11 jaar. Na de bevalling kunnen baby's worden blootgesteld aan moedermelk12. Uit onderzoek blijkt dat THC tot 6 dagen na één keer gebruikin moedermelk kan worden aangetroffen en tot 6 weken bij chronisch gebruik vanwege de ophoping in vetreserves11,14.
Risico's voor zowel de zwangere als de zich ontwikkelende foetus zijn bekend aanwezig in de context van cannabisgebruik. De zwangere die cannabis gebruikt, loopt een verhoogd risico op meerdere complicaties, waaronder zwangerschapshypertensie, pre-eclampsie en placenta-abruptie, zelfs na correctie voor verstorende factoren. Er is aangetoond dat PCE onafhankelijk geassocieerd is met een verhoogde kans op vroeggeboorte, het klein zijn voor de zwangerschapsleeftijd en een laag geboortegewicht voor debaby 15,16. Abnormale ontwikkeling na PCE houdt aan tot in de adolescentie en volwassenheid, waarbij verminderde geheugenprestaties, impulsbeheersing, probleemoplossing en verbale ontwikkeling worden veranderd 17,18,19. Geen enkele hoeveelheid cannabis is bewezen veilig te gebruiken tijdens de zwangerschap of tijdens borstvoeding 1,3.
Cannabis kan worden verwerkt in verschillende vormen voor consumptie, waaronder orale producten (bijv. eetwaren, capsules/tabletten, tincturen, zuigtabletten/-films, theeën), geïnhaleerde producten (bijv. gerookte, vapes, concentraten, sprays), of op de huid worden aangebracht (bijv. crèmes, lotions, balsems, pleisters). Van deze factoren blijft roken de dominante gebruiksmethode, hoewel recente trends een toename van het gebruik van eetbare producten en vapen onder volwassenenvan 20 jaar aantonen. Belangrijk is dat de route van blootstelling invloed kan hebben op het begin en de duur van de werking; wanneer het wordt ingeademd, wordt THC snel opgenomen, wat leidt tot hoge plasmaspiegels en een snellere werking van de effecten. Oraal genomen is er een vertraagde aanvang, maar de duur van de werking is langer. De systemische opname van topische en sublinguale vormen is variabele21. Er worden ook nieuwe toedieningsmethoden ontwikkeld om hun gerichte toediening en biobeschikbaarheid te verbeteren. Met de voortdurende ontwikkeling van nieuwe modellen is het belangrijk om de huidige stand van de literatuur te herzien, met overweging voor het standaardiseren van exposureparadigma's waar mogelijk om de toepasbaarheid van resultaten te verbeteren.
Reikwijdte en structuur
Deze op methoden gerichte review zal preklinische modellen en exposureparadigma's die worden gebruikt om cannabis/cannabinoïden in PCE te bestuderen samenvatten en vergelijken, en de implicaties voor rigoriteit en vertaling bespreken. Er werd een literatuurzoektocht uitgevoerd in PubMed naar artikelen die tot 2026 zijn gepubliceerd. De sleutelwoorden waren: prenatale blootstelling aan cannabinoïde/cannabis/marihuana, preklinische modellen, cannabinoïde-impact op zwangerschap en uitkomsten van nakomelingen. Opnamecriteria waren Engelstalige, preklinische studies gericht op PCE, en konden origineel onderzoek, reviews of meta-analyses omvatten.
Het is belangrijk om heterogeniteit in de praktijk te verbinden met de vele vormen en variabele potentie die beschikbaar zijn, en te overwegen waarom preklinische methodologische keuzes (route, formulering, dosis, timing) conclusies beïnvloeden. Belangrijke overwegingen moeten worden meegenomen bij het ontwerpen van modellen en bij het interpreteren van publicaties met betrekking tot PCE, waaronder de details van de blootstellingsmodus, dosis, frequentie en duur van de blootstelling.
Review en perspectief
Preklinisch onderzoek naar PCE speelt een cruciale rol bij het begrijpen van de complexe effecten van cannabinoïden zoals THC en CBD vóór de uitvoering van humane proeven, waarbij de gebruikte benaderingen meerdere voordelen bieden, waaronder controle over experimentele aandoeningen, zoals dosering, toedieningswijze en omgevingsfactoren. Diermodellen en in vitro-studies kunnen helpen de onderliggende biologische en moleculaire werkingsmechanismen van cannabis te ontrafelen, vanwege het vermogen om externe factoren te beheersen. Preklinisch onderzoek naar PCE is een essentiële aanvulling op klinisch cannabinoïdeonderzoek, waarbij ethische zorgen ontstaan bij het toedienen van cannabinoïden, vooral bij kwetsbare groepen. Aanvullende studies zijn nodig om het neuroprotectieve potentieel beter te begrijpen en het risico op cannabisgebruik te beperken.
In vitro modellen
In vitro-modellen bieden een manier om specifieke cellulaire responsen op een meer geïsoleerde en gedefinieerde manier te bestuderen, maar hebben een grote beperking vanwege het onvermogen om complexe systemen van het hele lichaam te repliceren. In vitro-modellen van cannabisgebruik worden gebruikt om de effecten van cannabis en de componenten ervan op cellen en weefsels buiten een levend organisme te bestuderen. Deze modellen zijn waardevol voor het onderzoeken van de biologische mechanismen van cannabis, het beoordelen van de potentiële therapeutische effecten en het beoordelen van mogelijke risico's die gepaard gaan met gebruik. Placentale trofoblastcellijnen zijn gebruikt om placentadysfunctie en moeder-foetale overdracht van cannabinoïden te bestuderen. Een studie gebruikte een menselijke extravilleuze trofoblastcellijn (HTR8/SVneo) om het effect van THC op celproliferatie (na blootstelling van 48 uur), invasie en mitochondriale functie te analyseren, en vond dat celproliferatie en invasie significant verminderd waren en de mitochondriale functie negatief werd beïnvloed22. Een andere studie gebruikte een menselijke trofoblastcellijn afkomstig van choriocarcinoom (BeWo-cellen), die vaak worden gebruikt om de nutriëntenuitwisseling van placentale en metabole stress veroorzaakt door THC te bestuderen. Er werd vastgesteld dat het een vermindering veroorzaakte van de secretie van humaan choriongonadotrofine (hCG) en de productie van vrouwelijk placentalactogen en insulinegroeifactor 2, drie hormonen waarvan bekend is dat ze belangrijk zijn voor het faciliteren van foetale groei23 (Figuur 2).
Een fysiologisch gebaseerd farmacokinetisch (PBPK) model is een voorbeeld van een in vitro model waarbij wiskundige modellering in vitro-data combineert met andere informatie (bijv. menselijke fysiologie) met als doel het voorspellen van farmacokinetisch gedrag. Er werd een PBPK-model ontwikkeld voor THC en 11-hydroxy-delta-9-tetrahydrocannabinol (11-OH-THC). 11-OH-THC is het primaire actieve metaboliet van THC24, dat zeer krachtig en langer meegaat. THC werd toegediend via inhalatie en intraveneus toegediend aan een gezonde niet-zwangere groep om het model te verifiëren. Het model werd vervolgens gebruikt om THC-blootstelling bij zwangere personen te extrapoleren en te voorspellen, vanwege de ethische zorgen bij het toedienen van THC aan een zwangere bevolking24,25.
Deze in vitro-studies zijn belangrijk voor specifieke onderzoeken, maar een grote beperking is het onvermogen om complexere uitkomsten te onderzoeken, zoals gegeneraliseerde ontwikkeling of multi-systeemeffecten. De modellen recapituleren niet volledig de complexiteit en fysiologische relevantie van in vivo systemen vanwege het gebrek aan volledige interactie tussen verschillende celtypen en weefsels.
Organoïdemodellen
Het organoïdemodel levert driedimensionale (3D) mini-organen uit stamcellen, die de complexiteit van menselijk weefsel nabootsen en zo enkele beperkingen van in vitro modellen kunnen aanpakken. Organoïde modellen missen echter vaak vitale componenten zoals immuuncellen en bloedvaten, waardoor ze niet kunnen worden gebruikt om complexe systemische interacties te onderzoeken. Organoïdemodellen overbruggen de kloof tussen traditionele celculturen en diermodellen door mensrelevante, 3D-systemen te bieden die het gedrag van geneesmiddelen in de praktijk beter voorspellen (Figuur 2). Organoïden blijken waardevolle hulpmiddelen te zijn om de effecten van cannabis te onderzoeken, vooral op de zich ontwikkelende hersenen. Gepatrooneerde hersenregio-specifieke organoïden zijn gegenereerd voor hippocampus26 en cerebellum27, evenals andere hersengebieden, om een manier te bieden om de menselijke hersenontwikkeling en ziekte te modelleren. Onderzoek met hersenorganoïden heeft belangrijke inzichten opgeleverd over de impact van cannabis en de componenten ervan op de hersenen, met name THC en CBD 28,29,30.
Een studie van Ao et al. modelleerde PCE met behulp van menselijke embryonale stamcellen (hESC's) om cerebrale organoïden samen te stellen en te kweken28. Bij blootstelling aan THC op de chip vertoonden cerebrale organoïden verminderde neuronale rijping, downregulatie van CB1-receptoren, verminderde neurietuitgroei en verminderde spontane neuronale vuur. Deze bevinding benadrukt het potentiële negatieve effect van THC op de hersenontwikkeling, specifiek op de rijping van corticale neuronen. Miranda et al. gebruikten twee humane geïnduceerde pluripotente stamcellijnen (hiPSC's) om te differentiëren tot neuronale cellen en stelden de cellen bloot aan THC en CBD van dag 19 tot dag 30 van differentiatie bij concentraties van 1-10 μM29. Dit leidde tot de vorming van functioneel aangetaste neuronen en benadrukt een mogelijke verklaring voor de link tussen PCE en psychiatrische aandoeningen. THC-behandelde neuronen vertoonden ook synaptische en glutamaatsignaleringsveranderingen. Daarom hebben organoïde modellen een negatieve impact van THC op bepaalde hersenceltypen aangetoond.
Vanwege ethische overwegingen bij het toedienen van cannabis aan zwangere personen kunnen organoïden een onschatbare methode bieden om de effecten van blootstelling tijdens de prenatale ontwikkeling te bestuderen, een periode waarin de hersenen bijzonder kwetsbaar zijn. Traditionele cel- en diermodellen hebben beperkingen in het volledig weergeven van het menselijke zenuwstelsel, waardoor organoïden geschikter zijn om de impact van cannabisblootstelling op de neuronale ontwikkelingte onderzoeken. Hoewel organoïdeonderzoek aanzienlijke vooruitgang heeft geboekt, moeten uitdagingen zoals reproduceerbaarheid en heterogeniteit binnen organoïdeculturen nog worden aangepakt. Het gebrek aan vascularisatie bij organoïden is een andere beperking, hoewel bio-engineering benaderingen worden onderzocht om dit probleem te overwinnen. Toekomstig onderzoek met organoïden zal cruciaal zijn om de effecten van cannabis op het zich ontwikkelende zenuwstelsel volledig te begrijpen en om het beleid enmedische richtlijnen te informeren.
In vivo modellen
Dit modeltype is specifieker en betrouwbaarder voor het observeren van biologische effecten en het evalueren van toxiciteit, metabolisme en algehele effectiviteit. Voorzichtigheid moet worden betracht bij het interpreteren van resultaten, aangezien de bevindingen niet direct overdraagbaar zijn voor de menselijke bevolking. Preklinische modellen van cannabisgebruik in vivo kunnen de effecten van cannabinoïden zoals THC en CBD op gedrag, hersenfunctie en mogelijke therapeutische effecten bestuderen. Deze modellen helpen onderzoekers te begrijpen hoe cannabis het lichaam en de hersenen beïnvloedt, en ze zijn cruciaal voor het ontwikkelen van mogelijke behandelingen voor cannabisgerelateerde problemen en andere aandoeningen. Deze modellen maken het mogelijk te onderzoeken hoe cannabis processen beïnvloedt in een gecontroleerde omgeving en de effecten op metabole, cardiovasculaire en neuro-ontwikkelingsuitkomsten11. In deze modellen worden verschillende soorten gebruikt, variërend van nematoden tot niet-menselijke primaten (Figuur 3).
Een soort die vaak wordt gebruikt is Caenorhabditis elegans (C. elegans), vanwege de overlap van genen met mensen (60%-80% schat overlap) met een korte levensduur van 2-3 wekenen 32 weken. Ze zijn nuttig om de basisontwikkeling op cellulair, moleculair en genetisch niveau te bestuderen. C. elegans beschikt over een functioneel ECS, bestaande uit endocannabinoïdeliganden, enzymen en receptoren, hoewel deze primitiever zijn dan zoogdiersystemen33. Modellen die C. elegans gebruiken, onderzoeken de impact van prenatale cannabisblootstelling en cannabistoxiciteit
De fruitvlieg, Drosophila melanogaster, is een ander model dat wordt gebruikt om het effect van cannabis op hersenfunctie en levensduur te onderzoeken. Het heeft een relatief korte levensduur (50-90 dagen) en een genoom vergelijkbaar met dat van mensen (70%). Ze hebben een goed in kaart gebracht zenuwstelsel, wat nuttig is voor het onderzoeken van hersenfunctie34. Een nadeel is echter het ontbreken van complexe hersenstructuren, zoals de hippocampus, en het ontbreken van ECS35.
Het endocannabinoïdesysteem (ECS) is sterk geconserveerd bij gewerveldensoorten, met name bij knaagdieren en niet-menselijke primaten (NHP)35. Met zijn hoge conservering maakt het translationeel onderzoek mogelijk waarbij bevindingen grotendeels toepasbaar zijn op de menselijke gezondheid en ziekte. Net als C. elegans worden zebravissen (Danio rerio) gebruikt om preklinische cannabisblootstelling te modelleren en hebben ze een levensduur van ongeveer 3 jaar en een genoom vergelijkbaar met dat van mensen. Zebravissen beschikken over functionele ECS/cannabinoïdereceptoren, waardoor ze een veelgebruikt modelorganisme zijn voor het bestuderen van de functie en vroege ontwikkeling van cannabinoïden. Zebravissen zijn nuttig voor ontwikkelingsstudies vanwege de snelle ontwikkeling van embryo's en larven, en hun lichaamstransparantie is opmerkelijk in de vroege ontwikkelingsstadia. Daarom zijn zebravissen gebruikt om de effecten van cannabis op embryogenese, gedrag, neuronale ontwikkeling en neuro-ontstekingte onderzoeken.
Hoewel minder gebruikelijk, kunnen kuikenembryo-modellen worden gebruikt om de impact van cannabisblootstelling te onderzoeken. Dit model heeft embryotoxische effecten aangetoond en de embryonale levensvatbaarheid verminderd na toediening van THC in de vroege zwangerschap37. Hoewel dit model beperkt kan worden gebruikt, heeft het het potentieel inzicht te bieden in specifieke vragen die anders moeilijk te beantwoorden zijn vanwege ethische beperkingen.
Een veelgebruikt in vivo model zijn knaagdieren (muizen en ratten van verschillende stammen), vanwege hun genetische en fysiologische overeenkomsten met mensen38,39. Muizen kunnen vooral genetisch gemanipuleerd worden, wat een groot voordeel kan zijn40. Ratten zijn gedragsmatig complexer, dus ze zijn nuttig om sociale interacties, leren en geheugen, angst en angst te bestuderen, waarbij veranderingen hierin na PCE bij mensen worden waargenomen41,42. Knaagdieren delen een vergelijkbaar endocannabinoïdesysteem (ECS) met CB-receptoren, endogene liganden en enzymen die verantwoordelijk zijn voor de biosynthese en afbraak van endocannabinoïden. Er bestaan talloze modellen waarbij knaagdieren verschillende aspecten van cannabisblootstelling onderzoeken. Een van de nadelen van het knaagdiermodel is dat hun zwangerschapstijd veel korter is dan die van mensen, waardoor een aanzienlijk deel van de hersenontwikkeling postnataal plaatsvindt.
Ten slotte bieden NHP-modellen een hogere mate van translatierelevantie voor mensen vanwege nauwere biologische en gedragsmatige overeenkomsten, vooral op gebieden als beloning, cognitie, geheugen, motorische coördinatie en neuroontwikkeling43. De populairste NHP-modellen zijn de rhesusmakaaken en eekhoornaapen. Eekhoornapen kunnen zelf THC44 toedienen, wat het mogelijk maakt de lonende effecten van cannabis te bestuderen en mogelijke behandelingen voor cannabisgebruik (CUD) te evalueren. Rhesusmakaapen kunnen consequent THC-koekjes eten, en het bleek schadelijk te zijn voor de longontwikkeling en functievan de nakomelingen. Hoewel het voordeel van consistente inname dosisaanpassing mogelijk maakt, belemmeren de kosten en wettelijke vereisten vaak veel wetenschappers om NHP-modellen te volgen, ondanks hun translationele voordelen.
Alle in vivo modellen hebben de complicerende factor hoe de cannabis wordt toegediend en de gebruikte dosering. Cannabis kan op verschillende manieren worden geconsumeerd, en historisch gezien werd injectie van een bestanddeel van cannabis via IP of subcutaan (SC) gebruikt. Injectie kan een grotere rol geven aan first-pass metabolisme en het begin van effecten vertragen dan andere toedieningsmethoden. Gavage wordt ook vaak gebruikt wanneer orale inname gewenst is en heeft als voordeel dat cannabis wordt blootgesteld aan het maag-darmstelsel. Hoewel deze benaderingen passend kunnen zijn, kan het gebruik van injecties en gavage aanzienlijke stress veroorzaken bij de dieren (en fysiologische veranderingen), met zorgen over de klinische vertaalbaarheid. Onderzoekers blijven alternatieve toedieningsroutes verkennen en methoden ontwikkelen die beter aansluiten bij het gebruik van menselijke cannabis, zoals dampinhalatiemodellen en diverse orale producten, met als doel de translationele waarde van het preklinisch onderzoek te verbeteren. Aanvullende studies hebben onderzocht hoe cannabis angst- en depressieachtig gedrag beïnvloedt, evenals cognitieve functies (leren, geheugen en aandacht). PCE-studies tot nu toe tonen consequent langdurige cognitieve en affectieve gedragsstoornissen aan, vergelijkbaar met meldingen bij mensen41,46
Modellen voor het bestuderen van vrijwillig gebruik, met name met THC-edibles, worden gebruikt om beter te begrijpen hoe cannabis invloed heeft op mensen die ervoor kiezen het oraal te gebruiken. Illustratieve voorbeelden van vrijwillige orale doseringsparadigma's zijn een model dat chocoladegelatine (THC-E-gel) gebruikt om vrijwillige hoge doses bij muizen47 te stimuleren en een ander model van vrijwillige consumptie via mini-chocoladekoekjes en pindakaas gemengd met THC voor matige prenatale THC-blootstelling bij ratten48. Vrijwillige consumptie heeft als voordeel dat de stress van gavage-toediening wordt verminderd, maar de beperking is dat de dosis kan variëren afhankelijk van de daadwerkelijke consumptie, waardoor serummetingen nodig kunnen zijn om de ontvangen dosis te interpreteren.
Diermodellen zijn waardevol voor het bestuderen van complexe eindpunten, waaronder gedragsproblemen en neuropathologische veranderingen, die niet in vitro kunnen worden beoordeeld. Diermodellen kunnen ook behandelingen evalueren die kunnen helpen bij het verminderen van cannabisgebruik en het voorkomen van terugval in verslavingsmodellen. Ze bieden een manier om aspecten van cannabisgebruik en -misbruik te bestuderen die moeilijk of onmogelijk bij mensen te onderzoeken zouden zijn vanwege ethische overwegingen.
Het landschap van preklinische studies verandert, voornamelijk gedreven door technologische vooruitgang. Hoewel traditionele diermodellen relevant blijven, groeit de adoptie van innovatieve methodologieën door de beperking van diermodellen. Specifiek blijven verschillen in soorten, ethische overwegingen en het feit dat diermodellen menselijke reacties mogelijk niet nauwkeurig weergeven, stimuleren de ontwikkeling van nieuwe benaderingen. Computationele modellering biedt meer mensrelevante data voor specifieke wetenschappelijke vragen en kan de noodzaak voor dierproeven verminderen.
Kunstmatige intelligentie (AI) en machine learning (ML)
AI en ML transformeren preklinische studies (Figuur 2). ML wordt steeds vaker gebruikt in cannabisgerelateerd onderzoek om data-analyse en modellering te verbeteren. Een scoping-review door Ng et al. benadrukte dat ML-algoritmen kunnen worden gebruikt om risico's en factoren die bijdragen aan cannabisgebruik te voorspellen en om informatie over cannabis49 te extraheren. Een uitdaging die met het algoritme gepaard ging, was de introductie van biases in de resultaten. AI en ML genereren mensrelevante data, maar ze zijn sterk afhankelijk van de kwaliteit en aard van de data waarop ze zijn getraind, waardoor er vooroordelen in de resultaten kunnen worden geïntroduceerd.
Preklinisch onderzoek is essentieel om de veelzijdige effecten van cannabis en cannabinoïden te begrijpen. Tabel 1 vergelijkt de preklinische modelklassen die in deze review zijn besproken, met belangrijke voordelen en beperkingen. Door gebruik te maken van diverse diermodellen en het voortdurend verfijnen van methodologieën, werken wetenschappers eraan om het bewijs te leveren dat nodig is om veilige en effectieve cannabisgebaseerde medicijnen te ontwikkelen en volksgezondheidsbeslissingen te informeren.
Conclusies
Kwalitatief onderzoek naar de methodologieën van cannabisblootstelling, inclusief prenatale blootstellingsmodellen, is erg belangrijk. Preklinische onderzoeksmethoden bieden waardevolle hulpmiddelen om de complexe effecten van cannabis te begrijpen, potentiële therapeutische toepassingen te identificeren en veilige en effectieve behandelingen voor cannabisgerelateerde aandoeningen te ontwikkelen. Met een toename van het gebruik onder zwangere personen zijn deze preklinische bevindingen veelbelovend, maar het is cruciaal te benadrukken dat deze studies belangrijke beperkingen hebben (Tabel 1), waaronder het onvermogen van in vitro-experimenten om hele lichaamssystemen te repliceren, reproduceerbaarheid/heterogeniteit van organoïden, en het ontbreken van vascularisatie, soortverschillen in diermodellen en risico op AI/ML-bias. Daarnaast kunnen regelgevende barrières in preklinisch cannabisonderzoek de toegang tot onderzoeksmateriaal belemmeren en administratieve uitdagingen creëren. Cannabis blijft een Schedule I-stof en valt onder het hoogste niveau van toezicht, wat wijst op een hoog misbruikpotentieel en geen geaccepteerd medisch gebruik op federaal niveau, hoewel is aanbevolen om over te stappen op een Schedule III-stof voor medisch gebruik50.
Toekomstige richtingen in preklinisch onderzoek, vooral gericht op prenataal gebruik, moeten waar mogelijk het standaardiseren van exposureparadigma's om de translationele uitlijning tussen modellen te verbeteren. Variaties in de sterkte van de gebruikte producten (cannabinoïdegehalte en zuiverheid, veel hogere THC-concentraties) en de vergelijkbaarheid van de formulering blijven grote obstakels voor het vergelijken van studies op dit moment. Doseringen, toedieningswijze en het gestationale tijdstip (trimester) van blootstelling moeten worden genoteerd om overgang naar klinische uitkomsten mogelijk te maken. Ook moet preklinisch onderzoek worden uitgevoerd naar omgevingsfactoren zoals huisvesting, opvoeding en stress. Het gebruik van preklinische modellen is vooral belangrijk voor zwangere personen en zich ontwikkelende foetussen, voor wie klinische onderzoeken niet ethisch zouden zijn om uit te voeren.
Klinische studies bij mensen zijn essentieel om beter te begrijpen hoe deze bevindingen zich vertalen naar uitkomsten in de praktijk, aangezien voordelen blijkbaar aanwezig zijn in specifieke indicaties. Cannabis kan verlichting bieden bij chronische/neuropathische pijn51,52, en misselijkheid en braken53,54. Cannabis heeft ook een aantal schadelijke effecten, waaronder verhoogde maternale anemie tijdens de zwangerschap en neonatale problemen zoals een verlaagd geboortegewicht en de noodzaak van intensivecare. Daarom vereist het huidige gebrek aan literatuur een doordachte combinatie van methodologisch rigoureus preklinisch onderzoek en studies bij mensen om de veiligste en meest effectieve indicaties voor cannabisgebruik te bepalen.
Samenvattend spelen preklinische studies een cruciale rol in het vergroten van ons begrip van cannabis en de potentiële therapeutische toepassingen ervan. Deze studies bieden waardevolle inzichten in de werkingsmechanismen, potentiële voordelen en mogelijke risico's van cannabis, effenen de weg voor toekomstige klinische onderzoeken en de ontwikkeling van nieuwe op cannabis gebaseerde therapieën, en informeren gezondheidsbeslissingen. Er is sterk bewijs dat cannabisgebruik tijdens de zwangerschap een significant neuroontwikkelingsrisico vormt. Vooruitkijkend is translationeel onderzoek dat menselijk en dierlijk werk verbindt belangrijk om een beeld te schetsen van de schade veroorzaakt door PCE en uiteindelijk een manier te vinden om enkele van de verwoestende effecten te overwinnen of te behandelen.
Figuur 1: Tijdlijn van recreatieve legalisering van cannabis in de Verenigde Staten. Vanaf 1970 werd de Comprehensive Drug Abuse (CSA) and Control Act ingevoerd. Deze federale wet stelde de regulering vast van de productie, distributie en het bezit van gereguleerde stoffen, waaronder cannabis. Het Amerikaanse Congres kan staten niet verplichten federale wetten te spiegelen of te volgen, wat ertoe leidt dat staten lokale wetgeving aannemen die de legaliteit van stoffen zoals cannabis reguleert. De eerste staten die het recreatief gebruik van cannabis legaliseerden waren Washington en Colorado in 2012. Sindsdien hebben 24 van de 50 staten en het District of Columbia recreatief gebruik van cannabis gelegaliseerd. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 2: In vitro organoïde en AI-modellen. In vitro modellen, zoals celkweeklijnen, helpen bij het bestuderen van componenten van cellen en weefsels buiten een levend organisme. Organoïden zijn driedimensionale weefselculturen die de architectuur en functionaliteit van menselijke organen nabootsen. Deze modellen variëren van hersenorganoïden tot menselijke cerebrale organoïden. Stamcellijnen worden ook vaak gebruikt in cannabisstudies. Kunstmatige intelligentie (AI) en machine learning (ML) zijn recentelijk gebruikt om modellen te ontwikkelen die invloed hebben op cannabisonderzoek. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 3: In vivo modellen. Een weergave van in vivo modellen die vaak worden gebruikt in preklinische cannabisstudies, waaronder dieren zoals nematoden en niet-menselijke primaten. Deze modellen kunnen helpen bij het bestuderen van gedrag, hersenfunctie en potentiële therapeutische effecten, naast andere interessegebieden. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
| Gebruikte methode | Belangrijkste Voordelen | Beperkingen |
| In vitro Experimenten | Hoge controle over experimentele parameters | Niet in staat om complexe systemen van het hele lichaam / biologische processen te repliceren |
| Ethische voordelen ten opzichte van dier- en menselijke studies | Kan de systemische effecten van verbindingen op het hele lichaam niet vastleggen | |
| Isoleer specifieke cellulaire reacties en mechanismen | Bevindingen die niet direct vertaalbaar zijn naar effecten in vivo | |
| Geschikt voor screening met hoge doorvoer | ||
| Lage kosten en meestal relatief snel | ||
| Organoïdemodellen | Bied mens-relevante 3D-systemen | Vaak met beperkte reproduceerbaarheid |
| Kan het gedrag van echte drugs analyseren | Missen essentiële componenten zoals immuuncellen en bloedvaten (vascularisatie) | |
| Samengestelde effecten op menselijke organen | Beperkte zuurstof- en voedingsstoffentoevoer | |
| Samengestelde effecten op neuronale ontwikkeling | Heterogeniteit | |
| In Vivo-experimenten | Gecontroleerde omgeving (dosering en toediening) | Soortverschillen |
| Ethische voordelen ten opzichte van menselijke studies | Ethisch nadeel | |
| Zelfbestuursmodellen | Bevindingen kunnen doorgaans niet direct worden vertaald naar menselijke reacties | |
| Dampinhalatiemodellen | Strikte regelgeving en nalevingsnormen | |
| Kan effecten op gedrag, hersenfunctie en therapeutische effecten bestuderen | Duur en tijdrovend | |
| Help bij het informeren van beslissingen over de volksgezondheid | ||
| AI/ML | Mensrelevante data | Mogelijkheid voor het introduceren van biases in de resultaten |
| Verminder de noodzaak voor dieronderzoek | ||
| Voorspelling van risico's en factoren die bijdragen aan het gebruik van samengestelde stoffen |
Tabel 1: Belangrijke voordelen en beperkingen van de verschillende methoden die worden gebruikt in preklinisch onderzoek naar prenatale cannabisblootstelling.
Openbaarmakingen
De auteurs hebben geen belangenconflicten om te melden.
Dankbetuigingen
Ondersteund door de Research Allocation Committee van het University of New Mexico Health Sciences Center Research Allocation Committee, de afdeling Kindergeneeskunde van de University of New Mexico en de afdeling Neonatologie van de University of New Mexico.
Referenties
- Ryan, S. A., Ammerman, S. D., O'Connor, M. E. Marijuana Use During Pregnancy and Breastfeeding: Implications for Neonatal and Childhood Outcomes. Pediatrics. 142 (3), e20181889 (2018).
- UNODC. World Drug Report 2025. United Nations publication. , (2025).
- American College of Obstetricians and Gynecologists. Cannabis use during pregnancy and lactation. Committee Opinion N. 722. Obstet. Gynecol. 146, 600-611 (2025).
- Richardson, K. A., Hester, A. K., McLemore, G. L. Prenatal cannabis exposure - The "first hit" to the endocannabinoid system. Neurotoxicol Teratol. 58, 5-14 (2016).
- ElSohly, M. A., et al. Changes in Cannabis Potency Over the Last 2 Decades (1995-2014): Analysis of Current Data in the United States. Biol Psychiatry. 79 (7), 613-619 (2016).
- Chang, J. C., et al. Beliefs and attitudes regarding prenatal marijuana use: Perspectives of pregnant women who report use. Drug Alcohol Depend. 196, 14-20 (2019).
- Young-Wolff, K. C., et al. Perceptions About Cannabis Following Legalization Among Pregnant Individuals with Prenatal Cannabis Use in California. JAMA Netw. Open. 5 (12), e2246912 (2022).
- Rokeby, A. C. E., Natale, B. V., Natale, D. R. C. Cannabinoids and the placenta: Receptors, signaling and outcomes. Placenta. 135, 51-61 (2023).
- Mato, S., Del Olmo, E., Pazos, A. Ontogenetic development of cannabinoid receptor expression and signal transduction functionality in the human brain. Eur. J. Neurosci. 17 (9), 1747-1754 (2003).
- Grotenhermen, F. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cannabinoids. Clin Pharmacokinet. 42 (4), 327-360 (2003).
- Krishnan, P., Yen, E. The changing landscape of cannabis use: impact on maternal health and neonatal outcomes. Pediatr. Res. 99 (2), 451-461 (2025).
- Substance Abuse and Mental Health Services Administration (SAMHSA, 2024). . Marijuana and pregnancy. Learn about marijuana risks. , (2024).
- Bertrand, K. A., et al. Marijuana Use by Breastfeeding Mothers and Cannabinoid Concentrations in Breast Milk. Pediatrics. 142 (3), e20181076 (2018).
- Young-Wolff, K. C., et al. Prenatal Cannabis Use and Maternal Pregnancy Outcomes. JAMA Intern Med. 184 (9), 1083-1093 (2024).
- Lo, J. O., et al. Prenatal Cannabis Use and Neonatal Outcomes: A Systematic Review and Meta-Analysis. JAMA Pediatr. 179 (7), 738-746 (2025).
- Sharapova, S. R., et al. Effects of prenatal marijuana exposure on neuropsychological outcomes in children aged 1-11 years: A systematic review. Paediatr Perinat Epidemiol. 32 (6), 512-532 (2018).
- Badowski, S., Smith, G. Cannabis use during pregnancy and postpartum. Can Fam Physician. 66 (2), 98-103 (2020).
- Lin, A., et al. Prenatal cannabinoid exposure: why expecting individuals should take a pregnancy pause from using cannabinoid products. Front Pediatr. 11, 1278227 (2023).
- Baldwin, G. T., et al. Current Cannabis Use in the United States: Implications for Public Health Research. Am J Public Health. 114 (S8), S624-S627 (2024).
- Ebbert, J. O., Scharf, E. L., Hurt, R. T. Medical Cannabis. Mayo Clin Proc. 93 (12), 1842-1847 (2018).
- Walker, O. S., et al. Delta-9-tetrahydrocannabinol inhibits invasion of HTR8/SVneo human extravillous trophoblast cells and negatively impacts mitochondrial function. Sci Rep. 11 (1), 4029 (2021).
- Walker, O. S., et al. Delta-9-tetrahydrocannabinol disrupts mitochondrial function and attenuates syncytialization in human placental BeWo cells. Physiol Rep. 8 (13), e14476 (2020).
- Patilea-Vrana, G. I., Unadkat, J. D. Development and Verification of a Linked Δ9-THC/11-OH-THC Physiologically Based Pharmacokinetic Model in Healthy, Nonpregnant Population and Extrapolation to Pregnant Women. Drug Metab Dispos. 49 (7), 509-520 (2021).
- Patilea-Vrana, G. I., Unadkat, J. D. Quantifying Hepatic Enzyme Kinetics of (-)-Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC) and Its Psychoactive Metabolite, 11-OH-THC, through In Vitro Modeling. Drug Metab Dispos. 47 (7), 743-752 (2019).
- Sakaguchi, H., et al. Generation of functional hippocampal neurons from self-organizing human embryonic stem cell-derived dorsomedial telencephalic tissue. Nat Commun. 6, 8896 (2015).
- Muguruma, K., et al. Self-organization of polarized cerebellar tissue in 3D culture of human pluripotent stem cells. Cell Rep. 10 (4), 537-550 (2015).
- Ao, Z., et al. One-Stop Microfluidic Assembly of Human Brain Organoids to Model Prenatal Cannabis Exposure. Anal Chem. 92 (6), 4630-4638 (2020).
- Miranda, C. C., et al. hiPSC-Based Model of Prenatal Exposure to Cannabinoids: Effect on Neuronal Differentiation. Front Mol Neurosci. 13, 119 (2020).
- Estudillo, E., et al. Modeling the Effect of Cannabinoid Exposure During Human Neurodevelopment Using Bidimensional and Tridimensional Cultures. Cells. 14 (2), 70 (2025).
- Chen, B., et al. Organoids as preclinical models of human disease: progress and applications. Med Rev (2021). 4 (2), 129-153 (2024).
- Zhang, S., et al. Caenorhabditis elegans as a Useful Model for Studying Aging Mutations. Front Endocrinol (Lausanne). 11, 554994 (2020).
- Estrada-Valencia, R., et al. The Endocannabinoid System in Caenorhabditis elegans. Rev Physiol Biochem Pharmacol. 184, 1-31 (2023).
- Scheffer, L. K., et al. A connectome and analysis of the adult Drosophila central brain. Elife. 9, e57443 (2020).
- Silver, R. J. The Endocannabinoid System of Animals. Animals (Basel). 9 (9), 686 (2019).
- Lachowicz, J., et al. Zebrafish as an Animal Model in Cannabinoid Research. International Journal of Molecular Sciences. 24 (13), 10455 (2023).
- Psychoyos, D., Hungund, B., Cooper, T., Finnell, R. H. A cannabinoid analogue of Delta9-tetrahydrocannabinol disrupts neural development in chick. Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol. 83 (5), 477-488 (2008).
- Bryda, E. C. The Mighty Mouse: the impact of rodents on advances in biomedical research. Mo Med. 110 (3), 207-211 (2013).
- Chang, M. C. J., Grieder, F. B. The continued importance of animals in biomedical research. Lab Anim. 53, 295-297 (2024).
- Vandamme, T. F. Use of rodents as models of human diseases. J Pharm Bioallied Sci. 6 (1), 2-9 (2014).
- Campolongo, P., et al. Developmental consequences of perinatal cannabis exposure: behavioral and neuroendocrine effects in adult rodents. Psychopharmacology (Berl). 214 (1), 5-15 (2011).
- Carter, C. S., Richardson, A., Huffman, D. M., Austad, S. Bring Back the Rat!. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 75 (3), 405-415 (2020).
- Tarantal, A. F., Noctor, S. C., Hartigan-O'Connor, D. J. Nonhuman Primates in Translational Research. Annu Rev Anim Biosci. 10, 441-468 (2022).
- Justinova, Z., Tanda, G., Redhi, G. H., Goldberg, S. R. Self-administration of delta9-tetrahydrocannabinol (THC) by drug naive squirrel monkeys. Psychopharmacology (Berl). 169 (2), 135-140 (2003).
- Shorey-Kendrick, L. E., et al. Effects of maternal edible THC consumption on offspring lung growth and function in a rhesus macaque model. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 328 (3), L463-L477 (2025).
- Jenkins, B. W., Moore, C. F., Jantzie, L. L., Weerts, E. M. Prenatal cannabinoid exposure and the developing brain: Evidence of lasting consequences in preclinical rodent models. Neurosci Biobehav Rev. 175, 106207 (2025).
- English, A., et al. A preclinical model of THC edibles that produces high-dose cannabimimetic responses. Elife. 12, RP89867 (2024).
- Davies, S., Dominguez, Z. M., Maxwell, J. R. Preclinical Model of Prenatal Delta-9-Tetrahydrocannabinol Exposure to Assess Its Impact on Neurodevelopmental Outcomes. J Vis Exp. (216), e68119 (2025).
- Ng, J. Y., Lad, M. M., Patel, D., Wang, A. Applications of machine learning in cannabis research: A scoping review. Eur. J Integr Med. 74, 102434 (2025).
- Ortiz, N. R., Preuss, C. V. . Controlled Substance Act. , (2024).
- Arthur, P., Kalvala, A. K., Surapaneni, S. K., Singh, M. S. Applications of Cannabinoids in Neuropathic Pain: An Updated Review. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 41 (1), 1-33 (2024).
- Barnes, M. P. Sativex: clinical efficacy and tolerability in the treatment of symptoms of multiple sclerosis and neuropathic pain. Expert Opin Pharmacother. 7 (5), 607-615 (2006).
- Blebea, N. M., Pricopie, A. I., Vlad, R. A., Hancu, G. Phytocannabinoids: Exploring Pharmacological Profiles and Their Impact on Therapeutical Use. Int J Mol Sci. 25 (8), 4204 (2024).
- Tafelski, S., Häuser, W., Schäfer, M. Efficacy, tolerability, and safety of cannabinoids for chemotherapy-induced nausea and vomiting--a systematic review of systematic reviews. Schmerz. 30 (1), 14-24 (2016).
- Gunn, J. K., et al. Prenatal exposure to cannabis and maternal and child health outcomes: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 6 (4), e009986 (2016).