Research Article

Mendeliaanse randomisatietranscriptomiek en netwerkfarmacologie voor identificatie van doelwitten voor artrose

DOI:

10.3791/69569

⸱

January 23rd, 2026

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Smart minimally invasive orthopedics and interventional Medicine department, Nanchang Hongdu Hospital of Traditional Chinese Medicine, 2Nanchang Hongdu Hospital of Traditional Chinese Medicine, 3Jiangxi University of Chinese Medicine, 4Department of Orthopedic Hospital, the 1st Affiliated Hospital, Jiangxi Medical College, Nanchang University

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

We presenteren een methodologisch protocol dat Mendeliaanse randomisatie, transcriptomische analyse en netwerkfarmacologie integreert om systematisch kandidaat-geneesmiddeldoelen voor artrose te identificeren. Deze aanpak maakt het mogelijk doelwitten te prioriteren via genetisch, expressie- en interactiebewijs, met behulp van publiek beschikbare data en computationele tools.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Dit artikel schetst een geïntegreerde methodologie die Mendeliaanse randomisatie (MR), transcriptomische analyse en netwerkfarmacologie combineert om potentiële therapeutische doelwitten voor artrose (OA) te identificeren en te prioriteren. Het is ontworpen om onderzoekers te begeleiden bij het implementeren van deze multimodale pijplijn om de herbestemming van geneesmiddelen en de ontwikkeling van nieuwe therapeutische interventies voor OA te onderzoeken. Het methodologische kader bestaat uit vijf opeenvolgende fasen: ten eerste, MR-analysepijplijn, waarbij twee-monster MR wordt gebruikt om veronderstelde causale plasma-eiwitten geassocieerd met OA te identificeren, gevolgd door Steiger-filtering en fenoombrede associatiescanning om causale richting en potentiële off-target effecten te beoordelen; ten tweede, transcriptomische sequencing workflow, waarbij RNA-seq-gegevens worden geïntegreerd om kandidaat-eiwitdoelen te identificeren en te verfijnen; ten derde, integratiestrategie, waarbij MR- en transcriptomische resultaten worden samengevoegd om kandidaat-eiwitten te prioriteren; ten vierde, netwerkfarmacologie en moleculaire koppelingsprocedures, waarbij eiwit-eiwitinteractienetwerken, functionele verrijkingsanalyse en moleculaire koppeling worden omvat om ligand-doelinteracties te onderzoeken; en ten vijfde, beoogde toepassing, met de nadruk op de prioritering van kandidaatverbindingen en natuurlijke producten met potentiële therapeutische relevantie. Door de workflow te organiseren in afzonderlijke analytische fasen, biedt dit kader een reproduceerbare aanpak voor de overgang van genetische en transcriptomische ontdekking naar computationele evaluatie van geneesmiddeldoelen, zonder specifieke experimentele uitkomsten te presenteren. De methodologie faciliteert systematisch en hypothese-gedreven onderzoek naar OA-therapieën met behulp van publiek toegankelijke datasets en computationele tools.

Introduction

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Artrose (OA) wordt gekenmerkt door de progressieve achteruitgang van kraakbeen, veranderingen in het subchondrale bot en overmatige botgroei1. Het is nu een belangrijke oorzaak van invaliditeit en economische last wereldwijd2. De huidige behandelingen bestaan voornamelijk uit steroïde of niet-steroïde ontstekingsremmers (NSAID's) om pijn en ontsteking te verlichten. NSAID's leiden echter vaak tot ongewenste bijwerkingen in het maag-darm- en cardiovasculaire systeem3. Gewrichtsvervangende chirurgie biedt een alternatief, maar ongeveer een derde van de patiënten ervaart geen significante pijnverlichting of functionele verbetering4. Naarmate ons begrip van de moleculaire mechanismen van OA verbetert, zijn er verschillende potentiële therapeutische doelwitten ontstaan, waardoor preciezere en gepersonaliseerde behandelingen mogelijk zijn5. Gezien de cruciale rol van menselijke eiwitten in biologische processen vormen zij belangrijke kandidaten voor de ontwikkeling van OA-geneesmiddelen. Nelson et al. hebben gesuggereerd dat het selecteren van genetisch ondersteunde doelwitten kan helpen bij het aanpakken van het hoge faalpercentage van geneesmiddelen in klinische ontwikkeling6.

Mendeliaanse randomisatie (MR) is een genetische benadering om causale verbanden tussen blootstellingen en uitkomsten af te leiden door gebruik te maken van enkele nucleotidepolymorfismen (SNP's) uit genoombrede associatiestudies (GWAS) als instrumentele variabelen 7,8. In vergelijking met observationele studies maakt MR gebruik van de willekeurige verzameling genotypen bij conceptie om confounding te verminderen en causatie omgekeerdte maken 9. Gevoeligheidsanalyses helpen polygene pleiotropie te verklaren en leveren inferenties die causaliteit benaderen. Vanwege deze sterke punten wordt MR steeds vaker gebruikt om therapeutische doelwitten te identificeren voor ziekten zoals multiple sclerose en reumatoïde artritis10. MR-gebaseerde voorspellingen vereisen echter nog steeds experimentele validatie, wat mogelijk kan worden gemaakt door transcriptomische analyse om belangrijke ziektegerelateerde genen te prioriteren.

Netwerkfarmacologie, een interdisciplinaire benadering die systeembiologie en computationele toolscombineert 11, stelt dat ziekten vaak het gevolg zijn van verstoringen in biologische netwerken in plaats van mutaties in één enkel gen12. Deze methode maakt de analyse van multicomponentgeneesmiddelen en de voorspelling van hun therapeutische doelen op systeemniveau mogelijk door het uitzoeken van geneesmiddelenziektedatabases13. Moleculaire docking, een belangrijk onderdeel van dit kader, simuleert bindingsaffiniteiten tussen geneesmiddelen en doelwitten om de drogability te beoordelen. Ondanks deze vooruitgang hebben weinig studies MR geïntegreerd met netwerkfarmacologie voor OA.

Dit artikel presenteert een protocol dat MR, transcriptomische analyse en netwerkfarmacologie integreert om plasma-eiwitten te identificeren als levensvatbare therapeutische doelwitten voor OA. Het doel is niet alleen het identificeren van causale eiwitten, maar ook het prioriteren van kandidaat-therapeutische verbindingen via computationele analyse.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Protocol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

We hebben ethische goedkeuring en geïnformeerde toestemming verkregen van de Biomedical Research Ethics Committee van het First Affiliated Hospital van de Nanchang University. Ethisch Nummer: (2025)CDYFYYLK(08-007).

MR-analyse

Data-opvraging
De plasma pQTL-gegevens zijn verkregen uit de studie van Zheng et al.14, die vijf GWAS-datasets 15,16,17,18,19 integreerde, en uit de studie van Ferkingstad et al. De inclusiecriteria voor de gegevens waren als volgt: (i) genoombrede significante associaties (p < 5 × 10⁻⁸); en (ii) plasma-eiwitten als potentiële therapeutische doelwitten voor OA. Het studieontwerp wordt samengevat in Figuur 1. Ten eerste identificeerden we kandidaat-therapeutische doelen met behulp van GWAS-gegevens van IEU OpenGWAS en plasma pQTL-gegevens uit de studies van Zheng14 en Ferkingstad20 (Supplemental Table S1 en Supplemental Table S2). Steiger-filtering en fenotype-scanning werden vervolgens uitgevoerd om de robuustheid van de resultaten te valideren. De IEU OpenGWAS (https://gwas.mrcieu.ac.uk/) werd gebruikt om samenvattende statistieken te verkrijgen voor heup- of knie-OA (n = 417.596), knie-OA (n = 403.124) en heup-OA (n = 393.873)21.

SNP-filtercommando's

SNP's met genoombrede significantie (p < 5 × 10⁻⁸) werden onderworpen aan een klonteringsproces (r² < 0,001, F-statistieken > 10, venstergrootte = 10.000 kb) vóór MR-analyse.

MR-analyse

Om potentiële geneesmiddeldoelen te onderzoeken, werd MR-analyse uitgevoerd met plasma-eiwitten als blootstelling en OA als uitkomst, geïmplementeerd via het "TwoSampleMR"-pakket in R (v4.3.1). Wanneer er slechts één enkele pQTL beschikbaar was voor een eiwit, werd de Wald-verhouding gebruikt; verder werd inverse variantiegewogen MR (MR-IVW) toegepast, gevolgd door heterogeniteits- en pleiotropiebeoordelingen. Bonferronicorrectie werd gebruikt om meerdere tests te kunnen toelichten, met een drempel van p < 5,63 × 10⁻⁵ voor het prioriteren van eiwitten.

Steigerfiltering en fenotype-scanning

Om omgekeerde causaliteit te beoordelen, voerden we Steiger-filtering uit. Een resultaat van "TRUE" met p < 0,05 gaf geen omgekeerde causaliteit aan. Fenotype-scanning werd uitgevoerd met behulp van LDtrait (https://ldlink.nih.gov/?tab=ldtrait#home-tab)22 om associaties van pQTL's met andere kenmerken te onderzoeken. De drempels waren R² = 0,1 en een venster van ±500.000 basisparen. Pleiotrope effecten werden toegekend aan pQTL's die beide van de volgende punten vervulden: (i) genoombrede significante associatie (p < 5 × 10⁻⁸), en (ii) associatie met bekende OA-risicofactoren.

Fenoombrede associatiestudie

Om rekening te houden met genpleiotropie en off-target effecten, hebben we een fenoombrede associatiestudie (PheWAS) uitgevoerd met behulp van het AstraZeneca PheWAS Portal (https://azphewas.com/), dat 15.500 binaire fenotypen en 1.500 continue fenotypen bevat van ~450.000 UK Biobank-deelnemers(23). Drempels werden ingesteld op standaardwaarden om valse positieven te minimaliseren.

Eiwit-eiwitinteractie (PPI) netwerk

Om interacties tussen potentiële eiwitdoelen die door MR zijn geïdentificeerd te visualiseren, gebruikten we GeneMANIA (https://genemania.org/) voor eiwit-eiwitinteractie-analyse en resultaatvisualisatie24.

Verrijkingsanalyse

Om biologische relevantie te onderzoeken, voerden we verrijkingsanalyses uit met behulp van bio-informatica-instrumenten van https://www.bioinformatics.com.cn voor data-analyse en visualisatie.

Transcriptomische workflow

Totaal RNA werd gewonnen met behulp van de RNA-extractiereagenskit volgens de richtlijnen van de fabrikant. De kwaliteit van RNA werd beoordeeld met behulp van een geautomatiseerd RNA-kwaliteitsbeoordelingssysteem; alleen monsters met RIN ≥7,0 werden gebruikt. De kwaliteit werd bevestigd door RNase-vrije agarosegelelektroforese (1,5% gel). Eukaryote mRNA werd verrijkt met behulp van Oligo(dT)-kralen; prokaryot mRNA werd verrijkt met behulp van de RNA elimination Magnetic Kit. mRNA werd gefragmenteerd (200-700 nt) en omgezet naar cDNA met behulp van de RNA Library Prep Kit. De cDNA-bibliotheek werd eindgerepareerd, A-tailed, geligeerd aan adapters, gezuiverd met DNA-zuiverende magnetische kralen (1.0×) en PCR-amplificeerd. De sequencing werd uitgevoerd op een high-throughput next-generation sequencingplatform. Differentieel expressieve genen werden gedefinieerd door log₂FC > 1 en gecorrigeerd p < 0,05.

Netwerkfarmacologie

Om potentiële geneesmiddelen voor doeleiwitten te identificeren, gebruikten we BATMAN-TCM (http://bionet.ncpsb.org.cn/batman-tcm/index.php)25. Een scoregrens van 0,74 (LR = 32,5) werd gebruikt om bekende en voorspelde verbindingen te selecteren. Kruidencomponenten werden uit TCMSP (https://old.tcmsp-e.com/index.php) gehaald en gefilterd met OB > 30% en DL > 0,1826.

Moleculaire koppeling

Moleculaire koppeling werd gebruikt om bindingsinteracties te beoordelen. Eiwitstructuren werden uit de PDB gehaald (https://www.rcsb.org/). UCSF Chimera werd gebruikt om structuren voor te bewerken door liganden en oplosmiddelen te verwijderen. AutoDock Tools werd gebruikt om Gasteiger-ladingen te berekenen en de centra en afmetingen van de doos te definiëren. Geneesmiddelstructuren werden verkregen uit PubChem (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/) en op vergelijkbare wijze voorbewerkt. Het docken werd uitgevoerd met AutoDock Vina. Afmetingen van de doos varieerden per doelwit. Bindingsaffiniteiten werden berekend en de resultaten werden zichtbaar in UCSF Chimera.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Results

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Screening van het proteoom op oorzakelijke eiwitten van artrose-artritis

Met behulp van plasma pQTL-gegevens uit de studie van Zheng et al. identificeerde Mendeliaanse randomisatie (MR) analyse zes eiwit-knie of heup OA-associaties, één eiwit-knie OA associatie en vier eiwit-heup OA associaties die voldeden aan de Bonferroni-significantiedrempel (P < 5,63 × 10⁻⁵) (Tabel 1 en

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Discussion

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Dit is een MR-analysemethode met twee steekproeven die is gebruikt om potentiële eiwitten gerelateerd aan artrose (OA) te voorspellen, aangevuld met sequencingvalidatie van bloedmonsters van OA-patiënten en netwerkfarmacologie om geneesmiddeldoelen voor OA te voorspellen. We gebruikten plasmaproteomics-gegevens en GWAS-gegevens voor OA om de MR-analyse met twee monsters uit te voeren, waarbij we 19 eiwitten identificeerden die geassocieerd zijn met OA, waaronder EFEMP1, PTHLH, PCSK1, ECM...

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Disclosures

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

De auteurs hebben geen concurrerende belangen om te verklaren.

Acknowledgements

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Dit project werd ondersteund door het Science and Technology Plan Project (202610930) van de Provinciale Gezondheidscommissie van Jiangxi en het Science and Technology Plan Project (2025022398) van de Jiangxi Administration of Traditional Chinese Medicine.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
Agilent 2100 BioanalyzerAgilent TechnologiesG2939AAGeautomatiseerd RNA-kwaliteitsbeoordelingssysteem
AutoDock VinaThe Scripps Research InstituteVina 1.1.2Open-source command-line software voor computationeel moleculair docking
Illumina NovaSeq 6000 platformIlluminaSY-415-1001High-throughput next-generation sequencing platform
NEBNext Ultra RNA Library Prep KitNew England BiolabsNEB #E7770Fragment en transcribe verrijkte mRNA in cDNA
Ribo-Zero Magnetic KitEpicentreMRZH11124Elimineer rRNA
Trizol reagent kitInvitrogenAM9738Extraheer totaal RNA
UCSF ChimeraUniversity of California, San FranciscoChimera-alpha-win64Software voor moleculaire visualisatie en structuuranalyse.

References

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Sirong, S., et al. Effects of tetrahedral framework nucleic acid/wogonin complexes on osteoarthritis. Bone Res. 8 (6), 6(2020).
  2. Glyn-Jones, S., et al. Osteoarthritis. Lancet. 386 (9991), 376-387 (2015).
  3. Bindu, S., Mazumder, S., Bandyopadhyay, U. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and organ damage: a current perspective. Biochem Pharmacol. 180, 114147(2020).
  4. Costello, C. A., et al. Association between epidemiological factors and nonresponders to total joint replacement surgery in primary osteoarthritis patients. J Arthroplasty. 36 (5), 1502-1510.e5 (2021).
  5. Cho, Y., et al. Disease-modifying therapeutic strategies in osteoarthritis: current status and future directions. Exp Mol Med. 53 (11), 1689-1696 (2021).
  6. Nelson, M. R., et al. The support of human genetic evidence for approved drug indications. Nat Genet. 47 (8), 856-860 (2015).
  7. Reay, W. R., Cairns, M. J. Advancing the use of genome-wide association studies for drug repurposing. Nat Rev Genet. 22 (10), 658-671 (2021).
  8. Smith, G. D., Ebrahim, S. Mendelian randomization: can genetic epidemiology contribute to understanding environmental determinants of disease. Int J Epidemiol. 32 (1), 1-22 (2003).
  9. Lin, J., Zhou, J., Xu, Y. Potential drug targets for multiple sclerosis identified through Mendelian randomization analysis. Brain. 146 (8), 3364-3372 (2023).
  10. Cao, Y., Yang, Y., Hu, Q., Wei, G. Identification of potential drug targets for rheumatoid arthritis from genetic insights: a Mendelian randomization study. J Transl Med. 21 (1), 616(2023).
  11. Ju, S., et al. Potential therapeutic drug targets and pathways prediction for premature ovarian insufficiency based on network pharmacologic method. J Ethnopharmacol. 304, 116054(2023).
  12. Hopkins, A. L. Network pharmacology: the next paradigm in drug discovery. Nat Chem Biol. 4 (11), 682-690 (2008).
  13. Liu, X., et al. Integrating hippocampal metabolomics and network pharmacology deciphers the antidepressant mechanisms of Xiaoyaosan. J Ethnopharmacol. 268, 113549(2021).
  14. Zheng, J., et al. Phenome-wide Mendelian randomization mapping the influence of the plasma proteome on complex diseases. Nat Genet. 52 (10), 1122-1131 (2020).
  15. Suhre, K., et al. Connecting genetic risk to disease end points through the human blood plasma proteome. Nat Commun. 8, 14357(2017).
  16. Sun, B. B., et al. Genomic atlas of the human plasma proteome. Nature. 558 (7708), 73-79 (2018).
  17. Yao, C., et al. Genome-wide mapping of plasma protein QTLs identifies putatively causal genes and pathways for cardiovascular disease. Nat Commun. 9 (1), 3268(2018).
  18. Emilsson, V., et al. Co-regulatory networks of human serum proteins link genetics to disease. Science. 361 (6404), 769-773 (2018).
  19. Folkersen, L., et al. Mapping of 79 loci for 83 plasma protein biomarkers in cardiovascular disease. PLoS Genet. 13 (4), e1006706(2017).
  20. Ferkingstad, E., et al. Large-scale integration of the plasma proteome with genetics and disease. Nat Genet. 53 (12), 1712-1721 (2021).
  21. Tachmazidou, I., et al. Identification of new therapeutic targets for osteoarthritis through genome-wide analyses of UK Biobank data. Nat Genet. 51 (2), 230-236 (2019).
  22. Lin, S. H., Brown, D. W., Machiela, M. J. LDtrait: an online tool for identifying published phenotype associations in linkage disequilibrium. Cancer Res. 80 (16), 3443-3446 (2020).
  23. Wang, Q., et al. Rare variant contribution to human disease in 281,104 UK Biobank exomes. Nature. 597 (7877), 527-532 (2021).
  24. Warde-Farley, D., et al. The GeneMANIA prediction server: biological network integration for gene prioritization and predicting gene function. Nucleic Acids Res. 38 (Web Server issue), W214-W220 (2010).
  25. Kong, X., et al. BATMAN-TCM 2.0: an enhanced integrative database for known and predicted interactions between traditional Chinese medicine ingredients and target proteins. Nucleic Acids Res. 51 (Database issue), D1268-D1276 (2023).
  26. Liu, H., Wang, J., Zhou, W., Wang, Y., Yang, L. Systems approaches and polypharmacology for drug discovery from herbal medicines: an example using licorice. J Ethnopharmacol. 146 (3), 773-793 (2013).
  27. Collins, K. H., et al. Adipose tissue is a critical regulator of osteoarthritis. Proc Natl Acad Sci U S A. 118 (1), (2021).
  28. Godziuk, K., Hawker, G. A. Obesity and body mass index: past and future considerations in osteoarthritis research. Osteoarthritis Cartilage. 32 (4), 452-459 (2024).
  29. Kohno, H., et al. Synovial fluids from patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis contain high levels of parathyroid hormone-related peptide. J Bone Miner Res. 12 (5), 847-854 (1997).
  30. Binvignat, M., Sellam, J., Berenbaum, F., Felson, D. T. The role of obesity and adipose tissue dysfunction in osteoarthritis pain. Nat Rev Rheumatol. 20, (2024).
  31. D'Angelo, D., De Martino, M., Arra, C., Fusco, A. Emerging role of USP8, HMGA, and non-coding RNAs in pituitary tumorigenesis. Cancers (Basel). 11 (9), (2019).
  32. Islam, M. T., Chen, F., Chen, H. The oncogenic role of ubiquitin-specific peptidase USP8 and its signaling pathways targeting for cancer therapeutics. Arch Biochem Biophys. 701, 108811(2021).
  33. Hunter, D. J., Bierma-Zeinstra, S. Osteoarthritis. Lancet. 393 (10182), 1745-1759 (2019).
  34. Den Hollander, W., et al. Knee and hip articular cartilage have distinct epigenomic landscapes: implications for future cartilage regeneration approaches. Ann Rheum Dis. 73 (12), 2208-2212 (2014).
  35. Han, J., et al. Discovery of novel USP8 inhibitors via ubiquitin-rhodamine-110 fluorometric assay-based high-throughput screening. Bioorg Chem. 101, 103962(2020).
  36. Martineau-Doizé, B., Lai, W. H., Warshawsky, H., Bergeron, J. J. In vivo demonstration of cell types in bone that harbor epidermal growth factor receptors. Endocrinology. 123 (2), 841-858 (1988).
  37. Qin, L., Beier, F. EGFR signaling: friend or foe for cartilage. JBMR Plus. 3 (2), e10177(2019).
  38. Konttinen, Y. T., et al. Acidic cysteine endoproteinase cathepsin K in the degeneration of the superficial articular hyaline cartilage in osteoarthritis. Arthritis Rheum. 46 (4), 953-960 (2002).
  39. Lecaille, F., Kaleta, J., Brömme, D. Human and parasitic papain-like cysteine proteases: their role in physiology and pathology and recent developments in inhibitor design. Chem Rev. 102 (12), 4459-4488 (2002).
  40. Huberts, D. H., Van Der Klei, I. J. Moonlighting proteins: an intriguing mode of multitasking. Biochim Biophys Acta. 1803 (4), 520-525 (2010).
  41. Piatigorsky, J. Gene sharing, lens crystallins and speculations on an eye/ear evolutionary relationship. Integr Comp Biol. 43 (4), 492-499 (2003).
  42. Schiavone, N., et al. A conserved AU-rich element in the 3′ untranslated region of BCL-2 mRNA is endowed with a destabilizing function involved in BCL-2 down-regulation during apoptosis. FASEB J. 14 (1), 174-184 (2000).
  43. Papucci, L., et al. Impact of targeting the adenine- and uracil-rich element of BCL-2 mRNA with oligoribonucleotides on apoptosis, cell cycle, and neuronal differentiation in SH-SY5Y cells. Mol Pharmacol. 73 (2), 498-508 (2008).
  44. Banerjee, P., Markande, S., Kalarikkal, M., Joseph, J. Sumoylation modulates the function of DDX19 in mRNA export. J Cell Sci. 135 (4), (2022).
  45. Primorac, D., Stover, M. L., Clark, S. H., Rowe, D. W. Molecular basis of nanomelia, a heritable chondrodystrophy of chicken. Matrix Biol. 14 (4), 297-305 (1994).
  46. Styrkarsdottir, U., et al. Whole-genome sequencing identifies rare genotypes in COMP and CHADL associated with high risk of hip osteoarthritis. Nat Genet. 49 (5), 801-805 (2017).
  47. Kashima, I., et al. Binding of a novel SMG-1-UPF1-eRF1-eRF3 complex to the exon junction complex triggers UPF1 phosphorylation and nonsense-mediated mRNA decay. Genes Dev. 20 (3), 355-367 (2006).
  48. Yamashita, A., et al. SMG-8 and SMG-9, two novel subunits of the SMG-1 complex, regulate remodeling of the mRNA surveillance complex during nonsense-mediated mRNA decay. Genes Dev. 23 (9), 1091-1105 (2009).
  49. Hug, N., Cáceres, J. F. The RNA helicase DHX34 activates NMD by promoting a transition from the surveillance to the decay-inducing complex. Cell Rep. 8 (6), 1845-1856 (2014).
  50. Yamashita, A., Ohnishi, T., Kashima, I., Taya, Y., Ohno, S. Human SMG-1 associates with components of the mRNA surveillance complex and regulates nonsense-mediated mRNA decay. Genes Dev. 15 (17), 2215-2228 (2001).
  51. Campbell, D. J. The kallikrein-kinin system in humans. Clin Exp Pharmacol Physiol. 28 (12), 1060-1065 (2001).
  52. Bhoola, K. D., Elson, C. J., Dieppe, P. A. Kinins: key mediators in inflammatory arthritis. Br J Rheumatol. 31 (8), 509-518 (1992).
  53. Mateos, J., et al. Differential protein profiling of synovial fluid from rheumatoid arthritis and osteoarthritis patients using LC-MALDI TOF/TOF. J Proteomics. 75 (10), 2869-2878 (2012).
  54. Pelletier, J. P., et al. Inhibition of subchondral bone resorption in early experimental dog osteoarthritis by licofelone is associated with reduced synthesis of MMP-13 and cathepsin K. Bone. 34 (3), 527-538 (2004).
  55. Vasiljeva, O., et al. Emerging roles of cysteine cathepsins in disease and their potential as drug targets. Curr Pharm Des. 13 (4), 387-403 (2007).
  56. Zeng, Z., et al. Pelargonidin ameliorates inflammatory response and cartilage degeneration in osteoarthritis via suppressing the NF-κB pathway. Arch Biochem Biophys. 743, 109668(2023).

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Reprints and Permissions

Request permission to reuse the text or figures of this JoVE article

Request Permission

Tags

Mendelian RandomizationTranscriptomic AnalysisNetwork PharmacologyOsteoarthritis Drug TargetsTwo Sample MRRNA SequencingProtein Protein InteractionFunctional EnrichmentMolecular DockingDrug Repurposing

Related Articles