Reviewartikel

Mechanistische verbanden tussen depressie en longkankerprogressie: therapeutische implicaties van antidepressiva

612 weergaven

⸱

DOI:

10.3791/69574

⸱

20 februari 2026

 ,  , 
1Department of Thoracic Oncology, Shulan (Hangzhou) Hospital, Shulan International Medical College, Zhejiang Shuren University

In dit artikel

Samenvatting

Deze verhalende review onderzoekt de biologische mechanismen die depressie koppelen aan de progressie van longkanker, met de nadruk op neuro-endocriene en immuunroutes. Het onderzoekt ook bewijs voor het antitumorpotentieel van verschillende antidepressivaklassen. Het begrijpen van deze interacties kan geïntegreerde behandelstrategieën informeren om de uitkomsten te verbeteren voor longkankerpatiënten met comorbide depressie.

Samenvatting

Longkanker blijft wereldwijd een belangrijke oorzaak van kankergerelateerde sterfte. Depressie, die veel voorkomt bij longkankerpatiënten, vermindert niet alleen de kwaliteit van leven, maar beïnvloedt ook de ziekteprogressie en de behandelresultaten via complexe biologische routes. Voorheen werd depressie slechts gezien als een psychologische reactie, maar nu wordt het gedeeld met bidirectionele pathofysiologische interacties met longkanker. Deze verhalende review bespreekt uitgebreid het huidige bewijs over de moleculaire mechanismen die depressie koppelen aan longkankerprogressie, met een focus op de dysregulatie van de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) as en sympathisch zenuwstelsel (SNS), cytokine-gemedieerde ontsteking, en de long-hersenas met BDNF/TrkB-signalering. We bespreken ook de mogelijke therapeutische implicaties van antidepressiva, waaronder hun effecten op apoptose, autofagie en immuunmodulatie. Belangrijke bevindingen suggereren dat depressie tumorprogressie bevordert via chronische stresspaden, terwijl antidepressiva deze effecten via meerdere mechanismen kunnen tegengaan. Het begrijpen van deze routes kan geïntegreerde behandelstrategieën informeren en de prognose bij longkanker met comorbide depressie verbeteren.

Inleiding

Longkanker is wereldwijd de meest voorkomende kwaadaardige tumor. Volgens de nieuwste statistieken van het International Agency for Research on Cancer (IARC) waren er in 2022 wereldwijd 2,5 miljoen nieuwe gevallen en 1,8 miljoen sterfgevallen door longkanker, wat respectievelijk 12,4% en 18,7% van het totale aantal nieuwe gevallen en sterfgevallen door kwaadaardige tumoren wereldwijduitmaakt. Longkanker kan worden ingedeeld in twee subtypen: Kleincellige Longkanker (SCLC) en Niet-Kleincellige Longkanker (NSCLC). Hiervan is Non-Small Cell Long Cancer (NSCLC) verantwoordelijk voor ongeveer 80% van de longkankergevallen, waarbij de meerderheid van de patiënten wordt gediagnosticeerd in een gevorderd, inoperabel stadium2. Daarom is systemische chemotherapie de primaire behandelmethode om de overleving en levenskwaliteit van patiënten te verbeteren3. Ondanks aanzienlijke doorbraken in gerichte therapie en immunotherapie in de afgelopen jaren die de overlevingstijd voor sommige patiënten aanzienlijk hebben verlengd, blijft de algehele prognose ongunstig, waarbij behandelingsresistentie en recidief van ziekte aanzienlijke uitdagingen vormen in de klinische praktijk4.

Depressie is een chronische stemmingsstoornis die wordt gekenmerkt door een reeks unieke fenomenologische kenmerken, waaronder gevoelens van verdriet, verlies van interesse of plezier, slaap- en eetluststoornissen, en is een veelvoorkomende vorm van psychische stress bij kankerpatiënten5. Recente onderzoeksresultaten wijzen op een hoger risico op depressie na een kankerdiagnose vergeleken met andere ziekten, wat leidt tot een verhoogde sterftegraad onder kankerpatiënten 6,7. Epidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat depressie het meest voorkomt bij longkanker onder alle kankersubtypes. De gemiddelde prevalentie van depressie bij kankerpatiënten ligt rond de 15%, met een significant hoog aandeel klinisch significante depressie- en/of angstsymptomen bij longkankerpatiënten, variërend van 21% tot 44%, veel hoger dan in andere kankerpopulaties, die variëren van 7% tot 23%. Hoewel comorbiditeit van depressie voorkomt bij meerdere vormen van kanker, vertoont longkanker de hoogste prevalentie en duidelijke mechanistische patronen, met name bij HPA-immuunkoppeling. Eerdere reviews boden geen geïntegreerd kader dat neuro-endocriene dysregulatie en antidepressiva antitumorwerking koppelt. Toch blijven de moleculaire mechanismen die depressie en longkankerprogressie verbinden gefragmenteerd en slecht gesynthetiseerd.

Deze verhalende review synthetiseert het huidige bewijs over hoe depressiegerelateerde neuro-endocriene en immuunveranderingen de voortgang van longkanker beïnvloeden en onderzoekt de mechanistische en therapeutische implicaties van het gebruik van antidepressiva. We richten ons voornamelijk op preklinisch en klinisch bewijs met betrekking tot NSCLC en onderzoeken drie belangrijke biologische systemen: de HPA/SNS-as, inflammatoire signalering en de long-hersenas, die een onderling afhankelijk netwerk vormen dat de tumorprogressie bemiddelt. Aangezien veel antidepressiva dezezelfde signaalroutes moduleren, verdient hun potentiële dubbele rol in stemmings- en tumorregulatie nadere onderzoek. Het begrijpen van deze bidirectionele biologische verbanden kan integratieve therapeutische benaderingen sturen om de uitkomsten te verbeteren voor patiënten met longkanker en comorbide depressie.

Review en perspectief

Deze verhalende review was gebaseerd op een uitgebreide literatuurzoektocht in PubMed, Web of Science en Google Scholar vanaf het begin tot 2025, met trefwoorden als 'depressie', 'longkanker', 'antidepressiva', 'HPA-as', 'sympathisch zenuwstelsel', 'ontsteking', 'BDNF', 'SSRI's', 'SNRI's'. We includeerden zowel preklinische als klinische studies die mechanismen en therapeutische effecten onderzochten.

1. Klinische associatie tussen depressie en prognose van longkanker

Een toenemende hoeveelheid bewijs suggereert dat depressie en angst bij kankerpatiënten samenhangen met hogere medische kosten9 en lagere therapietrouw10,11. Een retrospectieve data-analyse van 5.055 kankerpatiënten in de Verenigde Staten toonde aan dat depressieve patiënten significant hogere jaarlijkse medische bezoeken, spoedeisende hulp en ziekenhuisopnames hadden dan niet-depressieve kankerpatiënten12. Bovendien kunnen depressie en angst een aanzienlijke invloed hebben op het comfort van de patiënt, de kwaliteit van leven en het vermogen om passende behandelbeslissingen te nemen, waardoor ze een negatieve invloed hebben op de overleving13,14. Chen et al.15 ontdekten dat patiënten met niet-kleincellige longkanker met depressie een verhoogd risico hadden op een verminderde gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HR-QOL) en overleving tijdens chemotherapie in vergelijking met mensen zonder depressie (P < 0.01). Verschillende prospectieve studies gericht op longkankerpatiënten 8,16,17 hebben een statistisch significante associatie aangetoond tussen hogere depressiescores en een verhoogd risico op sterfte door longkanker.

2. Biologische mechanismen van depressie die de progressie van longkanker bevorderen

  1. Neuro-endocriene as-dysregulatie
    Chronische psychologische stress is een kernkenmerk van depressie en leidt tot de aanhoudende activatie van twee belangrijke stressresponssystemen in het lichaam: de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) as en het sympathische zenuwstelsel (SNS)17. De HPA-as bemiddelt voornamelijk de secretie van glucocorticoïden (GC's). In toestanden van chronische stress veroorzaakt door depressie hebben aanhoudend verhoogde cortisolniveaus, een belangrijke GC, brede immunosuppressieve effecten. Preklinische studies hebben aangetoond dat glucocorticoïden apoptose van T-lymfocyten en neutrofielen kunnen induceren en antigeenpresentatieprocessen kunnen remmen, waardoor de adaptieve antitumor-immuunrespons van het lichaam aanzienlijk wordt verzwakt. Een prospectieve studie met patiënten in een laat stadium van niet-kleincellige longkanker (NSCLC) vond dat personen die emotionele stress (depressie/angst) ervaarden vóór de behandeling significant verhoogde perifere cortisolwaarden in het bloed vertoonden, wat nauw samenhingen met slechtere klinische uitkomsten18.
    Aan de andere kant mediteert het SNS voornamelijk de afscheiding van catecholaminen zoals adrenaline (E) en noradrenaline (NE)19. Tijdens stressvolle periodes verhoogt het SNS snel de alertheid en veerkracht van het lichaam om met stress om te gaan; echter, onder chronische stress verhoogt aanhoudende activatie van het SNS de expressieniveaus van E, NE en andere neurotransmitters in de tumormicro-omgeving significant. Door binding van NE/E aan β-adrenerge receptoren kan dit direct de proliferatie, migratie en invasie van tumorcellen bevorderen en apoptose remmen door downstream signaalroutes zoals PKA en MAPK20 te activeren. Daarnaast kan deze signaalweg de expressie van vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) en andere pro-angiogene factoren verhogen, waardoor voedingsstoffen worden geleverd voor de snelle groei van tumoren21.
  2. Ontstekingsreactie
    Het voorkomen en de progressie van tumoren worden gekenmerkt door continue proliferatieve signalering, het ontwijken van groeiremmende factoren, angiogenese, weerstand tegen celapoptose en activatie van invasie en metastase. Oxidatieve stress kan transcriptiefactoren activeren en leiden tot expressie van meer dan 500 verschillende genen, waaronder groeifactoren, pro-inflammatoire cytokines, chemokines, celcyclusregulerende moleculen en ontstekingsremmende moleculen. Langdurige oxidatieve stress kan chronische ontstekingen moduleren en mogelijk de progressie van kanker beïnvloeden, wat wijst op een nauwe relatie tussen oxidatieve stress, chronische ontsteking en kanker. Volgens de macrofaag/T-lymfocytentheorie van depressie kunnen overmatige ontstekingsreacties leiden tot depressie. Verschillende onderzoeksresultaten geven aan dat ontsteking een rol speelt bij het ontstaan en ontwikkelen van depressie. Verhoogde expressie van aangeboren immuunmediatoren is waargenomen in het perifere bloed en het hersenvocht van personen die door zelfmoord zijn overleden, waarbij deze mediatoren zelfs voorkomen in hersenweefsel22. Een meta-analyse toonde verhoogde niveaus van pro-inflammatoire cytokines (IL-6, IL-8, IL-1β, TNF-α, oplosbare IL-2-receptor en C-reactief eiwit) in het perifere bloed van patiënten met een ernstige depressieve stoornis vergeleken met de controlegroep23. Hoge CRP-niveaus in longitudinale populatiestudies suggereren een hogere kans op latere depressieve symptomen, wat de opvatting ondersteunt dat activatie van het immuunsysteem een pathologische factor kan zijn bij depressie24. Chronische stress die samenhangt met depressie beïnvloedt de samenstelling en functie van immuuncellen diepgaand. Preklinische studies tonen consequent aan dat chronische stress het aandeel en de cytotoxische functie van effector CD8+ T-cellen en natuurlijke killer (NK) cellen in tumorweefsel aanzienlijk vermindert.
    Tegelijkertijd bevordert de stresstoestand de rekrutering en uitbreiding van immunosuppressieve cellen zoals regulerende T-cellen (Tregs) en myeloïde-afgeleide suppressorcellen (MDSC's)25. Deze cellen remmen direct de activiteit van effector T-cellen door immunosuppressieve cytokines (zoals IL-10, TGF-β) af te scheiden en remmende moleculen (zoals PD-L1, CTLA-4) tot expressie te brengen, waardoor het vermogen van het lichaam om tumorcellen te elimineren wordt verminderd. Ontstekingsreacties omvatten ook de upregulatie van indolamine 2,3-dioxygenase (IDO), een enzym dat tryptofaan afbreekt tot kynurenine. IDO wordt geïnduceerd door pro-inflammatoire cytokines en draagt bij aan immunosuppressie door de functie van T-cellen te remmen en de uitbreiding van Treg te bevorderen, waardoor een immunosuppressieve tumormicro-omgeving ontstaat. Pro-inflammatoire cytokines kunnen overmatige activatie van de HPA-as induceren en glucocorticoïden (GC) vrijmaken via de fosfolipase A2 (PLA2)-prostaglandine E2 (PGE2)-corticotropine-releasingfactorroute 26. Het induceren van lymfocytenapoptose en het verminderen van de immuunfunctie door het activeren van glucocorticoïde receptoren (GR) op immuuncellen. GR reguleert de activatie van de AP-1 transcriptiefactor, die de expressie reguleert van genen die betrokken zijn bij lymfocytengroei, differentiatie en transformatie, de telomeraseactiviteit in immuuncellen vermindert en de veroudering van het immuunsysteemversnelt. Het is algemeen bekend dat immuunsuppressie of veroudering de vatbaarheid voor kanker vergroot.
  3. "Long-Hersenas"
    De hersenafgeleide neurotrofe factor (BDNF) is een secretoir eiwit uit de neurotrofe eiwitfamilie en speelt een cruciale rol in de neurale ontwikkeling en neuroplasticiteit28. BDNF bevordert de groei en ontwikkeling van onvolwassen neuronen, verbetert de overlevingsmogelijkheden van volwassen neuronen en versterkt hun functionaliteit29. De long-hersenas vertegenwoordigt een bidirectioneel communicatiepad tussen het centrale zenuwstelsel en de longen. Chronische door psychische stress veroorzaakte stress kan emotionele stoornissen bij kankerpatiënten veroorzaken en verergeren. In vergelijking met gezonde volwassenen vertonen kankerpatiënten met emotionele stoornissen een verminderd volume van de grijze stof in de hippocampus en een vergroting van de derde ventrikel30. Bij depressiepatiënten of in depressiemodellen veroorzaakt door chronische onvoorspelbare milde stress (CUMS) neemt de expressie van BDNF en de receptor tropomyosine-receptor kinase B (TRKB) met31 af. Dit heeft een bepaald schadelijk effect op de overlevingsfunctie van neuronen en verhoogt de vatbaarheid voor neuronale schade. Chronische stress leidt tot een verminderde BDNF-expressie in de hersenen, wat perifere processen via de long-hersenas kan beïnvloeden. Nieuw bewijs suggereert dat centrale BDNF-veranderingen de perifere tumormicro-omgeving kunnen beïnvloeden, waarbij BDNF/TrkB-signaalroutes activeren zoals PI3K/AKT, RAS/ERK, AMPK/ACC, PLC/PKC en JAK/STAT in tumorcellen. Bovendien bestaat er overklank tussen BDNF-signalering en ontstekingsreacties; BDNF kan interageren met pro-inflammatoire cytokines zoals IL-6 en TNF-α om een pro-tumor micro-omgeving te bevorderen. Er is gerapporteerd dat de binding van BDNF aan de TrkB-receptor signaalroutes activeert zoals PI3K/AKT, RAS/ERK, AMPK/ACC, PLC/PKC en JAK/STAT, wat leidt tot het optreden en de kwaadaardige progressie van osteosarcoom, longkanker en neuroblastoom 32,33,34. De precieze mechanismen waarmee depressie/stress de centrale en perifere neurotrofe factor beïnvloedt bij longkanker en de ontwikkeling van kanker beïnvloedt, vereisen echter verdere verduidelijking.

3. Gerichte antitumoreffecten van antidepressiva

  1. Klinisch veelgebruikte antidepressiva voor comorbiditeit door kanker-depressie
    Selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) worden beschouwd als de eerstelijns antidepressiva voor comorbiditeit van kanker en depressie vanwege hun goede verdraagbaarheid, lager risico op bijwerkingen en minder medicijninteracties35. Selectieve serotonine- en noradrenalineheropnameremmers (SNRI's) worden geprefereerd als eerste behandelingsopties omdat ze een betere effectiviteit en verdraagzaamheid hebben aangetoond ten opzichte van SSRI's en potentiële voordelen bieden bij het verbeteren van neuropathische pijn36. Klassieke tricyclische antidepressiva (TCA's) worden niet vaak gebruikt voor de behandeling van comorbiditeit bij kankerdepressie vanwege hun lagere verdraagbaarheid en de mogelijkheid van onderbreking bij ongeveer een derde van de patiënten,36. Monoamine-oxidaseremmers (MAO-remmers) worden minder overwogen vanwege hun talrijke interacties met antikankermedicatie37. Onlangs zijn drie atypische antipsychotica van de tweede generatie (SGA's) - quetiapine, aripiprazol en olanzapine - door de FDA goedgekeurd als aanvullende behandelingen voor depressie, vaak gebruikt in combinatie met antidepressiva bij de behandeling van ernstige depressie. Ze hebben een goede effectiviteit aangetoond bij de behandeling van ernstige depressie en angststoornissen38.
  2. SSRI's antidepressiva
    SSRI's zijn momenteel de meest gebruikte eerstelijns antidepressiva in de klinische praktijk, met representatieve geneesmiddelen zoals fluoxetine, sertraline en paroxetine. Hun kernfarmacologische werking bestaat uit het selectief remmen van de heropname van 5-Hydroxytryptamine (5-HT) door het presynaptische membraan, waardoor de concentratie van 5-HT in de synaptische spleet toeneemt. SSRI's verbeteren niet alleen de stemming, maar in de tumormicro-omgeving nemen T-cellen 5-HT op via de serotoninetransporter (SERT), terwijl tumorcellen 5-HT afbreken via enzymen zoals MAO-A, waardoor overmatige opname van 5-HT wordt voorkomen en het extracellulaire 5-HT-signaal voor T-cellen wordt versterkt. Studies in verschillende muis- en menselijke tumormodellen hebben bevestigd dat SSRI's de antitumoractiviteit van T-cellen aanzienlijk kunnen verhogen. In combinatie met het monoklonale antilichaam van geprogrammeerd celsterfteproteïne 1 (PD-1 monoklonaal antilichaam), vertonen SSRI's krachtige synergetische effecten, waarbij ze bij sommige muizen zelfs volledige tumorregressie bereiken26.
    Onder hen is fluoxetine een representatief geneesmiddel van SSRI's dat de expressie van hersenafgeleide neurotrofe factor, tropomyosinereceptorkinase B, en andere factoren kan reguleren, en neuroprotectieve en antidepressiva kan uitoefenen. Yang et al.39 een muisdepressiemodel opgesteld met CUMS in C57BL/6 muizen. Na subcutane implantatie van LLC-longkankercellen in depressieve muizen, bleek dat CUMS de tumorgroei bevorderde. In vitro, fluoxetine remde significant de proliferatie, migratie en kolonievorming van A549-cellen, waardoor apoptose werd geïnduceerd. In vivo Toediening van fluoxetine keerde niet alleen significant de gedragsscores van depressieve muismodellen om, maar verbeterde ook de verhouding van 5-HT, tryptofaan/serotonine in CUMS-dragende muizen, verhoogde de niveaus van immuuncellen CD4+ Th en CD8+ Tc-cellen bij muizen, verminderde CD25+ FOXP3+ Tregs en remde uiteindelijk de tumorgroei. Een recente grootschalige retrospectieve cohortstudie door Magagnoli et al.40 overtuigend klinisch bewijs geleverd dat de synergetische effecten van fluoxetine met PD-1/L1 immunotherapie ondersteunt. De studie evalueerde 2316 kankerpatiënten (waaronder long-, keel-, huid- en nier-/urinewegkanker) die behandeld werden met PD-1/L1-remmers, van wie 34 gelijktijdige fluoxetinebehandeling kregen. De gewogen Cox-analyse van de propensity score toonde significant een betere algehele overleving bij fluoxetine-blootgestelde patiënten vergeleken met niet-blootgestelde (HR: 0,59, 95% BI 0,371-0,936). De mediane overlevingstijd voor patiënten die fluoxetine plus PD-1/L1 therapie kregen was 523 dagen tegenover 317 dagen voor degenen die alleen PD-1/L1 therapie kregen. Belangrijk is dat dit overlevingsvoordeel specifiek was voor fluoxetine en niet werd waargenomen bij andere antidepressiva zoals sertraline of venlafaxine, wat wijst op een mechanisme dat verder gaat dan de algemene antidepressiva effecten. De auteurs stelden voor dat fluoxetine's NLRP3-inflammasoomremmende activiteit dit synergetische effect kan onderbouwen, aangezien NLRP3-remming de rekrutering van granulocytaire myeloïde-afgeleide suppressorcellen (PMN-MDSC) onderdrukt en de effectiviteit van PD-1-therapie verbetert40.
    Verschillende studies hebben bevestigd dat SSRI's het ontstaan en de ontwikkeling van tumoren kunnen remmen door autofagie te induceren via immuungerelateerde routes. Shao et al.41 ontdekte dat paroxetine en fluoxetine de levensvatbaarheid van NSCLC-cellijnen (H460 en A549) op een concentratieafhankelijke manier significant verminderden. Verder onderzoek toonde aan dat fluoxetineconcentratie-afhankelijke niveaus van p62 en LC3B in A549-cellen verhoogden, wat de ATF4-AKT-mTOR-signaalroute in gang zette, wat celcyclusstop en autofagie-inhibitie induceerde om de groei en proliferatie van longkankercellen te onderdrukken. Een andere studie toonde aan dat sertraline de expressie van death receptor 5 (DR5) upreguleert, waardoor autofagische flux wordt geremd, waardoor de weerstand van longkankercellen tegen tumornecrosefactor-gerelateerde apoptose-inducerende ligand (TRAIL) vermindert en de apoptotische gevoeligheid wordt verhoogd.
    Bovendien is aangetoond dat fluoxetine het invasieve en uitgezaaide potentieel van longkankercellen remt. Een in vivo Studie42 bleek dat fluoxetinebehandeling de expressie van invasie- en metastase-gerelateerde eiwitten, zoals matrixmetalloproteïne-9 (MMP-9) en urokinase-type plasmigeen activator (uPA), significant verminderde in NSCLC-dragende muismodellen. Daarnaast activeerde fluoxetine apoptotisch-gerelateerde eiwitten caspase-3, -8 en -9 in CL-1-5/F4-cellen om extrinsieke/intrinsieke apoptotische signalering te stimuleren en tumorgroei te remmen.
  3. SNRIs antidepressiva
    SNRI's zijn een andere belangrijke klasse antidepressiva, zoals duloxetine, venlafaxine en de nieuwe ansofaxine43. SNRI's remmen de heropname van zowel 5-HT als NE, wat mogelijk complexere effecten heeft op tumoren die nauw verwant zijn aan de NE-signaalroute, wat mogelijk complexere effecten kan uitoefenen op tumoren die nauw verwant zijn aan het NE-signaalpad44. Hoewel sommige studies een mogelijke toename van het risico op longkanker suggereren, geven sommige studies aan dat SNRI's goed effectief zijn bij patiënten met longkanker-depressie en comorbiditeit45,46.
    Voor NSCLC-patiënten met EGFR-mutaties zijn EGFR-tyrosine kinase-remmers (EGFR-TKI's) de standaard eerstelijnsbehandeling. De meeste patiënten ontwikkelen echter vaak klinische resistentie. Duloxetine wordt vaak gebruikt om door chemotherapie veroorzaakte perifere neuropathie te behandelen47. Een prospectieve, gerandomiseerde, open label studie toonde aan dat duloxetine neuropathische pijn effectief behandelt bij longkankerpatiënten en goed wordt verdragen48. In de afgelopen jaren is vastgesteld dat duloxetine antiproliferatieve effecten vertoont in alvleesklierkankercellen door het moduleren van immuun- en ontstekingsaandoeningen. Een cruciale studie uit 2024 door Jang et al.49 leverde cruciale mechanistische inzichten in hoe duloxetine de effectiviteit van EGFR-TKI's in NSCLC verbetert, waarbij zowel wildtype- als mutant EGFR-contexten worden behandeld. Het onderzoek toonde aan dat duloxetine, uniek onder SNRI's die werden getest (waaronder milnacipran, venlafaxine en desvenlafaxine), synergetisch celdood induceerde wanneer het gecombineerd werd met EGFR-TKI's (lapatinib, gefitinib, erlotinib) over meerdere NSCLC-cellijnen (H1299, H460, A549). Mechanistisch werd vastgesteld dat duloxetine de ATF4/REDD1-signaalas activeert, wat leidt tot de onderdrukking van het mTORC1/S6K1-pad – een belangrijke drijfveer van tumorgroei en een bekend resistentiemechanisme tegen EGFR-TKI's. Dit effect werd bevestigd in REDD1-knockout en ATF4-knockdown modellen, waarbij de synergetische celdood significant werd afgezwakt. Belangrijk is dat de studie de EGFR-TKI-resistente cellijn H1975 omvatte, die de EGFR L858R/T790M dubbele mutatie bevat. Duloxetine verhoogde de gevoeligheid van deze resistente cellen voor EGFR-TKI's significant, waardoor ongeveer 50% meer celdood veroorzaakte in combinatietherapie vergeleken met een van beide middelen alleen, terwijl andere SNRI's minimaal effect vertoonden. Dit identificeert een potentiële "effectieve populatiesubgroep" voor duloxetine-combinatietherapie: NSCLC-patiënten, inclusief degenen met verworven T790M-gemedieerde EGFR-TKI-resistentie, waarbij het richten op de ATF4/REDD1/mTORC1-as therapeutische resistentie kan overwinnen49.
    Daarnaast evalueerde een studie uit 2025 ansofaxine uitgebreid in een muismodel van longkanker gecombineerd met depressie50. De resultaten gaven aan dat ansofaxine in vergelijking met fluoxetine en venlafaxine superieure effecten had in het remmen van longkankercelproliferatie en het bevorderen van apoptose. Ansofaxine, als een nieuw SNRI met drievoudige heropnameremming (serotonine, noradrenaline en dopamine), vertoont unieke farmacologische eigenschappen. Ansofaxine keerde niet alleen effectief de immuunsuppressietoestand om bij de muizen met het depressiemodel (significant verhoogde het CD8+ T-celaandeel, verlaagde het Tregs-aandeel), maar herstelde ook de niveaus van serotonine (5-HT) en noradrenaline (NE) in het serum, terwijl het het stresshormoon cortisol verlaagde. In combinatie met drievoudige immunotherapie (anti-PD-1, anti-TNFR2, anti-PTP1B) nam de overlevingskans van muizen in de ansofaxinegroep significant toe, en nam ook de expressie van PD-L1 en TNFR2 in tumorweefsels significant af. Dit geeft aan dat ansofaxine niet alleen directe antitumor- en immuunregulerende activiteiten heeft, maar ook immuuncontroleremmers (ICI's) effectief sensibiliseert, wat aanzienlijk potentieel aantoont als ideale keuze voor longkankerpatiënten met comorbide depressie.
    Veiligheidsoverwegingen en beperkingen
    Het gebruik van antidepressiva bij longkankerpatiënten vereist zorgvuldige overweging van mogelijke bijwerkingen en interacties tussen medicijnen. TCA's kunnen anticholinerge effecten veroorzaken51, terwijl MAO-hemmer talrijke interacties met antikankermedicatie hebben52,53. SSRI's en SNRI's worden over het algemeen beter verdragen, maar kunnen nog steeds interageren met bepaalde chemotherapeutische middelen of gerichte therapieën via farmacokinetische routes zoals CYP450-enzymmodulatie, wat de stofwisseling en werkzaamheid van geneesmiddelen kan beïnvloeden27,37. Nauwkeurig monitoren op bijwerkingen en het individualiseren van behandelingsopties zijn essentieel. Het huidige bewijs kent verschillende beperkingen, waaronder oververtegenwoordiging van preklinische studies, gebrek aan gestandaardiseerde diagnostische instrumenten voor depressie in kankerpopulaties, heterogeniteit in behandelregimes en follow-upduur, en beperkte langetermijnoverlevingsgegevens uit klinische studies.

Conclusies

Depressie versnelt de progressie van longkanker door chronische activatie van neuro-endocriene en ontstekingsbanen, terwijl antidepressiva deze effecten kunnen tegengaan door het immuunevenwicht te herstellen en apoptose te bevorderen (Figuur 1). Door aanhoudende activatie van de HPA-as en SNS leidt depressie tot hoge niveaus van cortisol en catecholaminen die direct de proliferatie van tumorcellen bevorderen en systematisch de tumor-immuunmicro-omgeving hervormen, wat resulteert in een verminderde CD8+ T-celfunctie en Treg-expansie (Tabel 1). Dit vermindert de antitumorimmuniteit en kan de effectiviteit van immunotherapieën zoals ICI's verminderen.

Hoewel antidepressiva van verschillende klassen werken op diverse doelen en routes, delen ze gemeenschappelijke antitumormechanismen: (1) Inductie van celapoptose en autophagie via de Bcl-2-familie, Caspase-cascades, mTOR- en MAPK-routes; (2) Modulatie van de tumorimmuunmicro-omgeving door het reguleren van neurotransmitterniveaus (5-HT, NE), het remmen van immunosuppressieve moleculen zoals IDO, en het verbeteren van de samenstelling van TME; (3) Invloed op celmetabolisme door verstoring van mitochondriale functies en oxidatieve stressniveaus.

Klinische en translationele implicaties
Deze neuro-endocriene en immuunmechanismen suggereren dat antidepressiva een dubbele rol kunnen spelen in symptoomverlichting en tumormodulatie. Dit begrip kan de klinische praktijk informeren door het gebruik van antidepressiva als aanvullende therapieën in de oncologie te ondersteunen, met name bij patiënten met comorbide depressie; het monitoren van neuro-endocriene biomarkers (bijv. cortisol, BDNF) in de behandelplanning om gepersonaliseerde interventies te sturen; en het implementeren van vroege psychologische interventies om tumorbevorderende routes te moduleren, waardoor zowel de kwaliteit van leven als de behandelingsresultaten mogelijk worden verbeterd.

Toekomstige richtingen:
Fase II-onderzoeken waarbij fluoxetine of duloxetine gecombineerd met PD-1-remmers in NSCLC worden geëvalueerd, zijn gerechtvaardigd. Prospectieve studies die de antidepressivarespons stratificeren op basis van HPA-asactiviteit of ontstekingscytokineprofiel zouden helpen de behandeling te personaliseren. Het onderzoeken van biomarkers die stemmingsregulatie en tumorrespons koppelen, wordt aangemoedigd.

Het integreren van psycho-oncologische behandeling in de longkankerzorg kan niet alleen de kwaliteit van leven verbeteren, maar ook de therapeutische effectiviteit vergroten door biologische synergie.

figure-results-1
Figuur 1: Bidirectioneel model van door depressie veroorzaakte longkankerprogressie en tegenmaatregelen tegen antidepressiva. Depressie activeert de HPA-as en SNS, waarbij cortisol en catecholamines vrijkomen, die de productie van pro-inflammatoire cytokines bevorderen (bijv. IL-6, TNF-α) en neuroplasticiteit aantasten door verminderde BDNF/TrkB-signalering. Deze veranderingen leiden tot een immunosuppressieve tumormicro-omgeving met verhoogde Tregs, verminderde CD8+ T-cellen en NK-cellen, en upregulatie van IDO, PD-L1 en VEGF, wat uiteindelijk de tumorproliferatie, invasie en apoptoseresistentie versterkt. Antidepressiva (SSRI's, SNRI's) remmen de heropname van 5-HT en NE, wat leidt tot versterking van het immuunsysteem, herstelde BDNF-signalering, verminderde ontsteking en directe antitumoreffecten via apoptose-inductie en autofagieregulatie. Pijlen geven activatie aan (vaste) of inhibitie (gestreept). Terugkoppelingslussen omvatten cytokineversterking van HPA-activatie en reductie van cytokine-output door antidepressiva. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

MechanismecategorieBelangrijke moleculen/routesEffecten van depressieAntidepressiva tegenmaatregelen
Neuro-endocriene asHPA-as (cortisol), SNS (NE, E), β-adrenerge receptoren↑ Cortisol → immuunsuppressie; ↑ NE/E → tumorproliferatie via PKA/MAPKNormaliseer HPA/SNS-activiteit; Verlaag het stresshormoonniveau
OntstekingssignaleringIL-6, TNF-α, IL-1β, CRP, IDO, PD-L1, CTLA-4↑ Pro-inflammatoire cytokines; ↑ immunosuppressieve cellen (Tregs, MDSC's); ↓ CD8+ T-cellen/NK-cellen↓ Pro-inflammatoire cytokines; ↑ CD8+ T-cellen; ↓ Tregs; moduleer de IDO-activiteit
Long-hersenasBDNF, TrkB, PI3K/AKT, RAS/ERK, JAK/STAT↓ BDNF/TrkB-signalering → verminderde neuroplasticiteit; veranderde perifere TMEHerstel de BDNF/TrkB-signalering; Moduleren van neurotrofische factoren
Apoptose/AutofagieBcl-2, Caspases, DR5/TRAIL, ATF4-AKT-mTOR, LC3B, p62↑ Apoptoseresistentie; Gewijzigde autofagie↑ Apoptose via Caspase-activatie; Moduleer autofagieflux
Immuunmodulatie5-HT, SERT, NET, CD8+ T-cellen, Tregs, PD-1/PD-L1Veranderde neurotransmitterniveaus; immuundysregulatie↑ 5-HT/NE via SERT/NET-inhibitie; de functie van T-cellen te verbeteren; sensibiliseer voor ICI's

Tabel 1: Belangrijkste mechanismen die depressie koppelen aan de progressie van longkanker en tegenmaatregelen tegen antidepressiva. Deze tabel vat de belangrijkste biologische routes samen die betrokken zijn bij de relatie tussen depressie en kanker en de bijbehorende mechanismen waardoor antidepressiva beschermende effecten kunnen uitoefenen. HPA: hypothalamus-hypofyse-bijnier; SNS: sympathisch zenuwstelsel; NE: noradrenaline; E: epinefrine; IL: interleukine; TNF-α: tumornecrose factor-alpha; CRP: C-reactief eiwit; IDO: indolamine 2,3-dioxygenase; BDNF: hersenafgeleide neurotrofe factor; TrkB: tropomyosine-receptorkinase B; TME: tumor micro-omgeving; Tregs: regulerende T-cellen; MDSC's: suppressorcellen afkomstig van myeloïde; 5-HT: serotonine; SERT: serotoninetransporter; NET: noradrenalinetransporter; ICI's: immuuncontrolepuntremmers.

Openbaarmakingen

De auteurs geven geen belangenconflict aan.

Referenties

  1. Bray, F., et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 74 (3), 229-263 (2024).
  2. Zhu, L., Wang, K., Li, C., Sun, G. Discovery of novel SIRT2 inhibitors with anti-NSCLC activity through multi-virtual screening and biological evaluation. Future Med Chem. 2025, 1-9 (2025).
  3. Xiong, J., et al. Impact of baseline glucocorticoid use on the efficacy of immunotherapy combined with intracranial radiotherapy in NSCLC patients with brain metastases. Neurooncol Adv. 7, vdaf158(2025).
  4. Mendes, C., et al. Metabolism-targeted therapy in NSCLC: A new theranostics inhalation approach using lactate functionalized and selenium-chrysin loaded nanoparticles (SeChry@PURE(G4)-LA(24)). Biomed Pharmacother. 190 (24), 118405(2025).
  5. Xu, F., Xie, S., Li, Q., Zhong, X., Zhang, J. The impact of depression on the quality of life of lung cancer patients undergoing chemotherapy: mediating effects of perceived social support. Front Psychiatry. 16, 1526217(2025).
  6. Penn, C., Gerhart, J., Saxena, S., McLouth, L. PTSD symptoms and their relationship with depression, anxiety, and physical health in patients undergoing treatment for advanced stage lung cancer. Res Sq. , (2025).
  7. Lin, W., Chen, S., Chen, J., Wang, C., Lu, F. Global research and emerging trends in depression in lung cancer: a bibliometric and visualized study from 2014 to 2024. Front Oncol. 15, 1490108(2025).
  8. Gonzalez, B. D., Jacobsen, P. B. Depression in lung cancer patients: The role of perceived stigma. Psychooncology. 21 (3), 239-246 (2012).
  9. Mausbach, B. T., Yeung, P., Bos, T., Irwin, S. A. Health care costs of depression in patients diagnosed with cancer. Psychooncology. 27 (7), 1735-1741 (2018).
  10. Wudy, S., Regenthal, R., Schomerus, G., Strauss, M. Treatment resistance or non-compliance? Association between a gastrointestinal resorption disorder and treatment resistance in depression. Nervenarzt. 95, 60-62 (2024).
  11. Wade, A. G., Haring, J. A. A review of the costs associated with depression and treatment noncompliance: The potential benefits of online support. Int Clin Psychopharmacol. 25, 288-296 (2010).
  12. Mausbach, B. T., Irwin, S. A. Depression and healthcare service utilization in patients with cancer. Psychooncology. 26, 1133-1139 (2017).
  13. Orive, M., et al. Anxiety, depression, health-related quality of life, and mortality among colorectal patients: 5-year follow-up. Support Care Cancer. 30 (10), 7943-7954 (2022).
  14. Gallagher, T. J., Kokot, N. C. In response to reduced mortality with treatment of anxiety and depression among head and neck cancer survivors. Laryngoscope. , (2025).
  15. Chen, J., et al. Chemotherapeutic response and prognosis among lung cancer patients with and without depression. J Cancer. 6 (11), 1121-1129 (2015).
  16. Stylianou, C., et al. Anxiety and depression in non-small cell lung cancer patients receiving chemotherapy compared to those receiving immunotherapy. Maedica (Bucur). 19 (3), 453-460 (2024).
  17. Bozkurt, C., Bulut, H. The association of depression, anxiety, stress, and quality of life with the presence or absence of chronic obstructive pulmonary disease in lung cancer patients. Appl Nurs Res. 83, 151933(2025).
  18. Zeng, Y., et al. Association between pretreatment emotional distress and immune checkpoint inhibitor response in non-small-cell lung cancer. Nat Med. 30, 1680-1688 (2024).
  19. Sciarrillo, R., et al. Catecolaminergic systems and hypothalamic-pituitary-thyroid (HPT) axis: adrenaline, noradrenaline and dopamine treatments in vivo in lizard Podarcis siculus. Gen Comp Endocrinol. 373, 114801(2025).
  20. Nilsson, M. B., Le, X., Heymach, J. V. Beta-adrenergic signaling in lung cancer: A potential role for beta-blockers. J Neuroimmune Pharmacol. 15 (1), 27-36 (2020).
  21. Luo, X. C., Tang, P., Zhong, P. X. Analysis of the effects of bevacizumab combined with chemoradiotherapy on VEGF, bFGF, and Let-7 levels in non-small cell lung cancer and the factors influencing therapeutic efficacy: A retrospective cohort study. Int J Gen Med. 17, 5727-5735 (2024).
  22. Pandey, G. N. Inflammatory and innate immune markers of neuroprogression in depressed and teenage suicide brain. Mod Trends Pharmacopsychiatry. 31, 79-95 (2017).
  23. Kohler, C. A., et al. Peripheral cytokine and chemokine alterations in depression: A meta-analysis of 82 studies. Acta Psychiatr Scand. 135 (5), 373-387 (2017).
  24. McFarland, D. C., et al. Prognostic implications of depression and inflammation in patients with metastatic lung cancer. Future Oncol. 17 (2), 183-196 (2021).
  25. Liu, T., et al. Comprehensive pan-cancer analysis of KIF18A as a marker for prognosis and immunity. Biomolecules. 13, (2023).
  26. Li, B., et al. Serotonin transporter inhibits antitumor immunity through regulating the intratumoral serotonin axis. Cell. 188 (e3821), 3823-3842 (2025).
  27. Li, A., et al. Bioinformatics and experimental approach identify lipocalin 2 as a diagnostic and prognostic indicator for lung adenocarcinoma. Int J Biol Macromol. 272, 132797(2024).
  28. Yu, Q., et al. BDNF is a prognostic biomarker involved in immune infiltration of lung adenocarcinoma and is associated with brain metastasis. Immunology. 168, 320-330 (2023).
  29. Xia, J., et al. BDNF is a prognostic biomarker involved in the immune infiltration of lung adenocarcinoma and associated with programmed cell death. Oncol Lett. 29, 191(2025).
  30. Wang, Y. H., et al. BDNF haplotype and personality traits may influence the development of alcohol use disorder in the Han Chinese population. Addict Biol. 30, e70074(2025).
  31. Ray, R., et al. Regulation of soluble E-cadherin signaling in non-small-cell lung cancer cells by nicotine, BDNF, and beta-adrenergic receptor ligands. Biomedicines. 11, (2023).
  32. Tian, J., Cheng, H., Wang, N., Wang, C. SLERT, as a novel biomarker, orchestrates endometrial cancer metastasis via regulation of BDNF/TRKB signaling. World J Surg Oncol. 21, 27(2023).
  33. Moriwaki, K., et al. BDNF/TRKB axis provokes EMT progression to induce cell aggressiveness via crosstalk with cancer-associated fibroblasts in human parotid gland cancer. Sci Rep. 12, 17553(2022).
  34. Li, J., et al. The BDNF-TrkB signaling pathway in the rostral anterior cingulate cortex is involved in the development of pain aversion in rats with bone cancer via NR2B and ERK-CREB signaling. Brain Res Bull. 185, 18-27 (2022).
  35. Zhou, X., et al. A scientific approach to hemorrhage risk assessment of SSRIs/SNRIs utilizing the FAERS database. Psychiatry Res. 346, 116388(2025).
  36. Li, Y., Du, X., Wu, H. The risk of hyponatremia induced by SSRIs and SNRIs antidepressants: A systematic review and meta-analysis. BMC Pharmacol Toxicol. 26, 144(2025).
  37. Ju, Y., et al. Agomelatine as adjunctive therapy with SSRIs or SNRIs for major depressive disorder: A multicentre, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. BMC Med. 23, 137(2025).
  38. Yatham, L. N., et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) recommendations for the management of patients with bipolar disorder with mixed presentations. Bipolar Disord. 23 (8), 767-788 (2021).
  39. Yang, Z., et al. Antitumor effect of fluoxetine on chronic stress-promoted lung cancer growth via suppressing kynurenine pathway and enhancing cellular immunity. Front Pharmacol. 12, 685898(2021).
  40. Magagnoli, J., et al. Association between fluoxetine use and overall survival among patients with cancer treated with PD-1/L1 immunotherapy. Pharmaceuticals (Basel). 16, (2023).
  41. Shao, S., Zhuang, X., Zhang, L., Qiao, T. Antidepressants fluoxetine mediates endoplasmic reticulum stress and autophagy of non-small cell lung cancer cells through the ATF4-AKT-mTOR signaling pathway. Front Pharmacol. 13, 904701(2022).
  42. Hsu, L. C., Tu, H. F., Hsu, F. T., Yueh, P. F., Chiang, I. T. Beneficial effect of fluoxetine on antitumor progression on hepatocellular carcinoma and non-small cell lung cancer bearing animal model. Biomed Pharmacother. 126, 110054(2020).
  43. Alrasheed, M., Hincapie, A. L., Guo, J. J. Drug expenditure, price, and utilization in the U.S. Medicaid: A trend analysis for SSRI and SNRI antidepressants from 1991 to 2018. J Ment Health Policy Econ. 24 (1), 3-11 (2021).
  44. Takata, J., Arashi, T., Abe, A., Arai, S., Haruyama, N. Serotonin syndrome triggered by postoperative administration of serotonin noradrenaline reuptake inhibitor (SNRI). JA Clin Rep. 5, 55(2019).
  45. Rosenberg, T., Lattimer, R., Montgomery, P., Wiens, C., Levy, L. The relationship of SSRI and SNRI usage with interstitial lung disease and bronchiectasis in an elderly population: A case-control study. Clin Interv Aging. 12, 1977-1984 (2017).
  46. Nakajima, Y., et al. Enhancing duloxetine with mirogabalin for treating taxane-induced peripheral neuropathy in advanced lung cancer. Cancer Control. 32, 10732748251353327(2025).
  47. Loprinzi, C. L., et al. Prevention and management of chemotherapy-induced peripheral neuropathy in survivors of adult cancers: ASCO guideline update. J Clin Oncol. 38 (28), 3325-3348 (2020).
  48. Gul, S. K., Tepetam, H., Gul, H. L. Duloxetine and pregabalin in neuropathic pain of lung cancer patients. Brain Behav. 10 (6), e01527(2020).
  49. Jang, S. K., et al. Duloxetine enhances the sensitivity of non-small cell lung cancer cells to EGFR inhibitors by REDD1-induced mTORC1/S6K1 suppression. Am J Cancer Res. 14, 1087-1100 (2024).
  50. Gui, H., et al. Ansofaxine suppressed NSCLC progression by increasing sensitization to combination immunotherapy. Int Immunopharmacol. 146, 113918(2025).
  51. Moraczewski, J., Awosika, A. O., Aedma, K. K. StatPearls. , (2025).
  52. Choudhary, D., Kaur, R., Singh, T. G., Kumar, B. Pyrazoline derivatives as promising MAO-A targeting antidepressants: An update. Curr Top Med Chem. 24 (6), 401-415 (2024).
  53. Chamberlain, S. R., Baldwin, D. S. Monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) in psychiatric practice: How to use them safely and effectively. CNS Drugs. 35 (7), 703-716 (2021).

Herprints en machtigingen

Trefwoorden

Progressie van depressiehypothalamische hypofyse bijnier assympathisch zenuwstelselcytokine ontstekinglong hersenenasBDNF TrkB signaleringantidepressieve therapiechronische stresspadenimmuunmodulatie
Neem contact met ons op
Aanbevelen aan bibliotheek

Privacy

Gebruiksvoorwaarden

Beleid

Copyright © 2026 MyJoVE Corporation. Alle rechten voorbehouden.