Research Article

Multiple Sclerose en Hematologische maligniteiten: Een Bidirectionele Mendeliaanse randomisatiestudie

DOI:

10.3791/69575

⸱

January 16th, 2026

 ,  ,  , 
1Department of Hematology, Nanfang Hospital, Southern Medical University

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Deze tweerichtings-multi-steekproef Mendeliaanse randomisatiestudie gebruikte Europese GWAS om oorzakelijke verbanden tussen multiple sclerose (MS) en hematologische maligniteiten (HM) te beoordelen. Genetische aansprakelijkheid voor MS was geassocieerd met een hogere kans op Hodgkinlymfoom en niet-gespecificeerde leukemie; Geen associaties voor andere subtypes of omgekeerde analyses.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Observationele studies hebben associaties gerapporteerd tussen multiple sclerose (MS) en hematologische maligniteiten (HM), maar de bevindingen blijven inconsistent. We voerden een tweerichtingsanalyse uit van Mendelian randomisatie (MR) met behulp van openbaar beschikbare genoom-brede associatiesamenvattingen voor MS (n = 115.803) en HM (n = 218.792). Primaire causale schattingen werden verkregen met de inverse-variantiegewogen (IVW) schatter, aangevuld met vooraf gespecificeerde gevoeligheidsanalyses voor heterogeniteit en pleiotropie. Genetisch geproxieerde aansprakelijkheid voor MS was geassocieerd met hogere kans op leukemie (ongespecificeerd subtype) (odds ratio [OR] 1,311, 95% betrouwbaarheidsinterval [BI] 1,002-1,716, P = 0,048) en Hodgkin-lymfoom (HL) (OR 1,224, 95% BI 1,052-1,425, P = 0,009), zonder bewijs voor andere leukemie-, lymfoom- of plasmacelneoplasma-subtypes (alle P > 0,05). Tests toonden geen substantiële heterogeniteit of directionele pleiotropie voor de leukemie (onbepaald subtype) of HL-analyses. Deze resultaten leveren genetisch bewijs dat consistent is met een verhoogd risico op geselecteerde HM-subtypes bij personen met een hogere genetische risico op MS; de signalen moeten echter voorzichtig worden geïnterpreteerd en gevalideerd in grotere, multi-ancestry datasets en met aanvullende causale kaders.

Introduction

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Multiple sclerose (MS) is een chronische auto-immuunziekte van het centrale zenuwstelsel, gekenmerkt door inflammatoire demyelinisatie en een terugval-remitterende verloop dat kan leiden tot invaliditeit en aanzienlijke maatschappelijke en familiale last1. Hematologische maligniteiten (HM) bestaan uit heterogene neoplasmata van hematopoëtische of lymfoïde oorsprong en zijn goed voor ongeveer 6,5% van alle tumoren wereldwijd2. Hoewel gerichte en immunotherapieën voor veel patiënten betere uitkomsten hebben, blijft de prognose slecht voor een subset3. De relatie tussen MS en HM wordt al decennialang onderzocht met uiteenlopende resultaten 4,5. In een Noorse registerstudie met 6.883 MS-gevallen en 37.919 gematchte controles werd geen statistisch significante associatie waargenomen tussen MS en het risico op hematologische kanker. Evenzo rapporteerde een Deense studie slechts een marginale, statistisch niet-significante verhoging in HM-incidentie onder patiënten met MS vergeleken met populatiecontroles. Daarentegen suggereren sommige cohortstudies hogere risico's in specifieke contexten of subtypes: een Koreaanse prospectieve studie rapporteerde een 4,52 keer hogere incidentie van lymfoom bij personen met MS6, en een grote cohortanalyse (29.617 MS versus 296.164 niet-MS) vond een hoger algemeen HM-risico in MS groep7. Andere onderzoeken observeerden echter geen verhoogd risico op non-Hodgkin-lymfoom (NHL) of HL bij patiënten met gevestigde MS 8,9. Gezamenlijk blijft het bewijs voor een associatie – vooral op het niveau van HM-subtypes – onzeker.

Mendeliaanse randomisatie (MR) maakt gebruik van genetische varianten van de kiemlijn als proxy voor aanpasbare blootstellingen volgens het principe dat alleltoewijzing effectief willekeurig is ten opzichte van veel omgevingsconfounders10. Door gebruik te maken van genetische instrumenten die sterk geassocieerd zijn met een bepaalde blootstelling, kan MR de causale inferentie versterken en bias door confounding of reverse causalation11 verminderen.

Hier passen we een bidirectioneel, twee-steekproef MR-kader toe om potentiële causale verbanden tussen MS en de belangrijkste HM-klassen – leukemie, lymfoom en multipel myeloom (MM) – vanuit genetisch perspectief te evalueren. Originaliteitsverklaring: Voor zover wij weten is dit de eerste bidirectionele MR die systematisch subtype-specifieke MS-HM-relaties onderzoekt terwijl operationele parameters (instrumentdrempels, LD-klontering, harmonisatie en gevoeligheidsdiagnostiek) vooraf worden gespecificeerd om volledige reproduceerbaarheid mogelijk te maken.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Protocol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Deze studie analyseerde gedeïdentificeerde, samenvattende genoom-brede associatiestudie (GWAS) statistieken die openbaar beschikbaar zijn. In overeenstemming met het beleid van de repository en de goedkeuringen die door de oorspronkelijke onderzoekers zijn verkregen, was voor deze secundaire analyse geen nieuwe goedkeuring van de institutionele beoordelingscommissie of aanvullende individuele geïnformeerde toestemming vereist. Alle bijdragende GWAS rapporteerden ethische goedkeurings- en toestemmingsprocedures in hun bronpublicaties. Alle analyses zijn uitgevoerd in overeenstemming met institutionele richtlijnen en de Verklaring van Helsinki.

Overzicht en onderbouwing

De studie hanteerde een bidirectioneel, twee-steekproef Mendelian randomisatie (MR) kader dat beperkt was tot samenvattende statistieken van Europese afkomst om mogelijke oorzakelijke verbanden tussen multiple sclerose (MS) en hematologische maligniteiten (HM) te evalueren. Het ontwerp volgt de drie kernaannames van MR: instrumentrelevantie, onafhankelijkheid van confounders en uitsluitingsbeperking. De workflow omvat daarom (i) toegang tot en curatie van datasets, (ii) instrumentselectie met genoombrede significantie met linkage disequilibrium (LD) klontering, (iii) confounder screening met PhenoScanner, (iv) allelharmonisatie met expliciete behandeling van palindromische varianten, (v) directionaliteitsbeoordeling met de Steiger-test¹², (vi) primaire MR-schatting met complementaire methoden, (vii) een volledige set sensitiviteitsdiagnostiek, en (viii) gestandaardiseerde figuur- en tabelgeneratie onder Meervoudige testcontrole. Elk van deze stappen wordt in detail beschreven in de volgende protocolsubsecties, en een overzicht van de pijplijn wordt weergegeven in Figuur 1.

Materialen, software en rijtjesverzekeringen

Analyses werden uitgevoerd in R versie 4.3.1 (RRID:SCR_001905) met behulp van RStudio/Posit 2023.12+ (RRID:SCR_000432). LD-clumping, wanneer lokaal uitgevoerd, gebruikte PLINK v1.9 (build 2.3; RRID:SCR_001757)13. MR-schatting en gegevensextractie gebruikten het R-pakket TwoSampleMR v0.5.7 10; instrumentzoekopdrachten voor potentiële confounders gebruikten Phenoscanner v1.0; detectie en correctie van uitschieters gebruikte MRPRESSO v1.0. Exacte versies worden gerapporteerd voor pakketten zonder RRIDs.

Gegevensbronnen en toegang

MS-samenvattende statistieken werden verkregen uit de meta-analyse van het International Multiple Sclerosis Genetics Consortium, bestaande uit 47.429 MS-gevallen en 68.374 controles met geharmoniseerde kwaliteitscontrole over 15 cohorten. HM-samenvattende statistieken werden verkregen van FinnGen (totaal n = 218.792; >16 miljoen varianten) en omvatten Hodgkin-lymfoom (HL), diffuse large B-cel lymfoom (DLBCL), folliculair lymfoom (FL), rijpe T/NK-cellymfomen (MTNKL), andere of niet-gespecificeerde non-Hodgkin-lymfoom (NHL), lymfoïde leukemie, myeloïde leukemie, leukemie van onbepaald celtype en meervoudige myeloom-/plasmacelneoplasma's14. Datasets werden geraadpleegd via het IEU OpenGWAS-portaal met behulp van gedocumenteerde accessie-identificaties15. Alle analyses in deze studie waren daarom uitsluitend gebaseerd op deze openbaar beschikbare samenvattende GWAS-datasets; Er werden geen interne institutionele cohortgegevens of patiëntgegevens op individueel niveau gebruikt of gegenereerd. Omdat we geen aanvullende GWAS met geharmoniseerde MS- en hematologische maligniteitssubtypedefinities hebben geïdentificeerd die een volledige replicatie van de pijplijn mogelijk zouden maken, is onafhankelijke externe validatie met een aparte dataset niet uitgevoerd en wordt deze als een beperking erkend. Het protocol is zo geschreven dat het direct opnieuw kan worden toegepast op toekomstige GWAS-datasets voor onafhankelijke validatie.

Instrumentkeuze en LD-klontering

Voor elke blootstelling werden single-nucleotide polymorfismen (SNP's) geselecteerd op genoombrede significantie (P < 5 × 10-8) met behulp van de extract_instruments functie in TwoSampleMR toegepast op de OpenGWAS-datasets. Om instrumentonafhankelijkheid te waarborgen, werd LD-clumping vervolgens uitgevoerd tegen een referentiepaneel van Europese afkomst met behulp van de interne clumping-hulpmiddelen van TwoSampleMR of lokaal met PLINK, met een r²-drempel van 0,001 en een fysiek venster van 10.000 kilobases. Wanneer PLINK werd gebruikt, werden de commandoregelparameters ingesteld op een primaire significantiedrempel van 5 × 10-8, r² = 0,001, en een venster van 10 Mb zodat de samengevoegde instrumenten exact aan deze criteria voldeden. De instrumentsterkte werd geëvalueerd met behulp van de F-statistiek afgeleid van de schatting van het blootstellingseffect en de standaardfout (F ≈ β²/SE²); varianten met F < 10 werden uitgesloten van de definitieve instrumentensets, en de overige SNP's werden doorgezet naar PhenoScanner-screening.

Confounder screening met PhenoScanner

Om horizontale pleiotropie door bekende risicofactoren te minimaliseren, werd elk kandidaat-instrument in PhenoScanner V2 in de GWAS-catalogus bevraagd met behulp van het phenoscanner R-pakket (v1.0)16,17. Voor elke SNP vroegen we alle gerapporteerde associaties op P < 1 × 10⁻5 en inspecteerden we handmatig de teruggegeven eigenschappen. Associaties die linken met gevestigde risicofactoren voor hematologische maligniteit—zoals rookgerelateerde blootstelling of adipositeit/antropometrische eigenschappen (bijv. body mass index, tailleomtrek en lichaamsvetmetingen)—of directe associaties met hematologische maligniteitfenotypen leidden tot uitsluiting van de overeenkomstige SNP uit deinstrumentenset 18. Eigenschappencategorieën die als exclusief werden beschouwd, waren gebaseerd op eerder bewijs dat obesitas en roken verband hield met het risico op leukemie, lymfoom of myeloom 18,19,20. Zoekopdrachten gebruikten brede trefwoordstammen (bijv. rook, sigaret, BMI, obesitas, taille, vet, hematologische maligniteit, lymfoom, leukemie, myeloom). Alle verwijderingen werden vastgelegd in een trackingspreadsheet samen met de PhenoScanner-eigenschap die uitsluiting activeerde, waarna de gezuiverde instrumentenlijsten werden doorgegeven aan de harmonisatiestap.

Harmonisatie en palindromische behandeling

Effectallelen voor elke SNP werden geharmoniseerd tussen de blootstellings- en uitkomstdatasets met behulp van de harmonise_data functie in het TwoSampleMR-pakket (v0.5.7, R). We hebben alle uitkomstallelen uitgelijnd met het exposure-effect allel zodat positieve bètaciëfficiënten altijd overeenkwamen met hetzelfde allel in beide datasets. Palindromische varianten (A/T of C/G) met intermediaire effect-allelfrequenties (0,42-0,58) in het OpenGWAS-referentiepaneel werden als strengambigu behandeld en automatisch verwijderd door de harmonisatieactie zo in te stellen dat ambigue SNP's wegvalt. Palindromische SNP's met effect-alleelfrequenties buiten dit bereik werden behouden en uitgelijnd met behulp van de gerapporteerde allelfrequenties. Omdat de beschikbaarheid van allels en palindromische status enigszins verschilden tussen de FinnGen-uitkomsten, werd de harmonisatie afzonderlijk uitgevoerd voor elk HM-fenotype, en werd het uiteindelijke aantal instrumenten dat aan elke uitkomstspecifieke analyse deelnam, geëxtraheerd uit de geharmoniseerde R-objecten en in de tabellen gerapporteerd.

Richtingsbeoordeling (Steigerfiltering)

De richting werd geëvalueerd met behulp van de Steiger-benadering zoals geïmplementeerd in de steiger_filtering functie van TwoSampleMR. Voor elke SNP berekende de functie eerst de verklaarde variantie (R²) in de blootstelling en uitkomst van de GWAS bètacoëfficiënt, standaardfout en steekproefgrootte. De studie verwijderde vervolgens instrumenten waarbij R² hoger was in het resultaat dan in de blootstelling, wat wijst op een mogelijke omgekeerde richting van het effect. Steiger-filtering werd afzonderlijk toegepast op elke uitkomstdataset, en de overige instrumenten (rijen met steiger_dir == WAAR) werden opgeslagen en gebruikt in de daaropvolgende MR-analyses. Post-Steiger instrumenttellingen werden voor elke uitkomst geregistreerd en worden samen met de MR-schattingen gerapporteerd.

Primaire MR-schatting en meervoudige testcontrole

Primaire causale schattingen werden verkregen met inverse-variantie-gewogen (IVW) MR onder een fixed-effects model met behulp van de mr-functie in TwoSampleMR, met methoden gespecificeerd als "mr_ivw", "mr_egger_regression" en "mr_weighted_median". Voor elke HM-uitkomst werden geharmoniseerde en Steiger-gefilterde instrumenten aan mr doorgegeven, en werden log-odds ratio's en standaardfouten geëxtraheerd en geëxponentieerd om odds ratio's (OR's) met 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI's) te verkrijgen voor binaire eigenschappen21. Om de robuustheid tegen bescheiden schendingen van de no-pleiotropie-aanname te onderzoeken, hebben we daarnaast de Weighted Median en MR-Egger regressie-schatters22,23 toegepast, geïmplementeerd in hetzelfde pakket. Toen de Q-test van Cochran (van mr_heterogeneity) aanzienlijke heterogeniteit aangaf (P < 0,05), paste de studie ook multiplicatieve random-effects IVW-modellen aan en rapporteerde zowel fixed- als random-effects resultaten. De familie-gewijze fout over de negen HM-uitkomsten werd gecontroleerd met Bonferroni-correctie met α = 0,05/9 = 5,56 × 10-3; associaties met P-waarden onder deze drempel werden als statistisch significant beschouwd, terwijl die met 0,0056 ≤ P < 0,05 als suggestief werden geïnterpreteerd en voorzichtig werden beschreven.

Gevoeligheidsdiagnostiek: Heterogeniteit, pleiotropie en uitschieters

De Q-statistiek van Cochran werd gebruikt om de heterogeniteit tussen instrumenten te beoordelen voor zowel IVW- als MR-Egger-modellen, geïmplementeerd via de mr_heterogeneity functie in TwoSampleMR. Directionele horizontale pleiotropie werd geëvalueerd met behulp van de MR-Egger intercepttest (mr_pleiotropy_test) en de globale test in het MR-PRESSO pakket24. MR-PRESSO24 werd uitgevoerd met de aanbevolen instellingen in R (NbDistribution ≥ 5.000, SignifThreshold = 0,05) om invloedrijke uitschieters te detecteren en potentiële vervorming te kwantificeren door IVW-schattingen voor en na uitschieterverwijdering25 te vergelijken. Leave-one-out analyses (mr_leaveoneout) werden uitgevoerd voor elk blootstellings-uitkomstpaar om te bepalen of een enkele SNP onevenredig veel invloed had op de totale schatting. Voor transparantie en reproduceerbaarheid werden alle diagnostische uitgangen geëxporteerd vanuit R en samen met de bijbehorende instrumenttellingen gerapporteerd na harmonisatie, Steiger-filtering en MR-PRESSO uitschieterverwijdering.

Instrumentsterkte en NOME-beoordeling

De instrumentsterkte voor MR-Egger werd gekwantificeerd met behulp van de I2GX-statistiek, berekend als 1 minus het gemiddelde van de kwadratische standaardfouten van de SNP-blootstellingsassociaties gedeeld door hun variantie over instrumenten26. Waarden dichter bij 1 geven een betere naleving van de No Measurement Error (NOME)-aanname aan; lagere waarden wijzen op mogelijke regressieverdunning en leiden tot een snelle voorzichtige interpretatie van MR-Egger-resultaten. Er werd2 GX berekend en gerapporteerd voor elke uitkomstspecifieke analyse.

Omgekeerde Mendeliaanse randomisatie

De volledige pijplijn werd in omgekeerde richting herhaald door elk HM-subtype als blootstelling te behandelen en MS als uitkomst. Wanneer genoombrede significante instrumenten onvoldoende waren voor een bepaalde HM-blootstelling, was een soepele selectiedrempel van P < 5 × 10-6 toegestaan, terwijl dezelfde LD-klonteringsparameters, PhenoScanner-screening, harmonisatieprocedures, Steiger-filtering en gevoeligheidsdiagnostiek behouden bleven. Analyses die gebruikmaakten van versoepelde drempels waren duidelijk gelabeld in de bijbehorende tabellen en figuurlegendes.

Visualisatie en figuurexport

Scatter-, forest-, funnel- en leave-one-out-plots werden gegenereerd met legendes onder de panelen en lettergroottes aangepast om te voorkomen dat labels de plotdata verduisterden. Aslimieten werden gestandaardiseerd over vergelijkbare uitkomsten om visuele vergelijking te vergemakkelijken. Figuren werden geëxporteerd met minimaal 300 dpi in verliesloze formaten zoals TIFF of PNG. Alle uitgeplotte numerieke waarden werden vergeleken met de gerapporteerde schattingen om consistentie tussen tekst, tabellen en figuren te waarborgen.

Reproduceerbaarheid en gegevensdeling

Willekeurige seeds werden waar van toepassing gefixeerd, softwareversies werden opgenomen en analysescripts samen met tussenliggende objecten werden gearchiveerd om alle stappen opnieuw uit te voeren. Dataset-accessie-identificaties en fenotypedefinities werden gedocumenteerd, en de instrumentlijsten bij elke filterfase—na clumping, post-harmonisatie, post-Steiger filtering en post-MR-PRESSO werden voorbereid voor upload als spreadsheetbestanden volgens de richtlijnen van het tijdschrift.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Results

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Selectie van instrumentale varianten

Met een genome-brede significantiedrempel van P < 5×10⁻8 werden aanvankelijk 22.466 SNP's voor MS gevonden. Na LD-clumping in PLINK (r² < 0,001, venster 10.000 kb), bleven 72 SNP's als instrumenten, en elk had F > 10 (bereik 30-1.044). Om pleiotropie via bekende risicoroutes te minimaliseren, werden 11 SNP's die geassocieerd zijn met potentiële HM-confounders (bijv. body mass index, tailleomtrek, gewicht, heupomtrek, vet...

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Discussion

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Deze twee-steekproef Mendeliaanse randomisatie (MR) studie in een populatie met Europese afkomst levert genetisch bewijs dat consistent is met een hoger risico op Hodgkin-lymfoom (HL) en leukemie van ongespecificeerd celtype bij personen met een grotere genetische aansprakelijkheid voor multiple sclerose (MS), terwijl er geen overtuigende associatie is met andere leukemie-subtypes, non-Hodgkin-lymfoom (NHL) subtypes of multipel myeloom/plasmacel-neoplasma's27. Sig...

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Disclosures

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

De auteurs verklaren dat zij geen belangenconflicten hebben.

Acknowledgements

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Wij danken de deelnemers en onderzoekers van de FinnGen-studie en het IEU OpenGWAS-project, evenals de auteurs van de oorspronkelijke GWAS, voor het openbaar beschikbaar stellen van samenvattende statistieken.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
Bonferroni Correction (α = 0.0056)Statistische methode referentie BC-0056Methode voor correctie van meerdere tests om het percentage valse positieven te beheersen
Cochran's Q StatisticCochran, 1954 Q-001 (https://www.jstor.org/stable/2334368)Wordt gebruikt om heterogeniteit tussen MR-instrumenten te beoordelen
F-statisticTwoSampleMR documentatie F-049 (https://cran.r-project.org/web/packages/TwoSampleMR/vignettes/perform_mr.html)Metrische voor het beoordelen van de instrumentkracht in MR
HM Samenvatting Statistieken (GWAS)FinnGen https://www.finngen.fi/enGenoomgegevens voor hematologische maligniteiten (n = 218.792), waaronder Hodgkin-lymfoom (HL), non-Hodgkin-lymfoom (NHL), leukemie, enz.
I2GX statistiekBowden et al., 2016 I2GX-074 (https://academic.oup.com/ije/article/44/2/512/753845)Statistiek om de naleving van de aanname "geen meetfout" te evalueren
LD Clumping ParametersPLINK https://www.cog-genomics.org/plink/1.9Parameters voor LD clumping om de onafhankelijkheid van genetische instrumenten te garanderen
MR-PRESSO v1.0MR-PRESSO 1445 (https://github.com/rondolab/MR-PRESSO)Software voor detectie en correctie van heterogeniteit en uitbijters
MS Samenvatting Statistieken (GWAS)International MS Genetics Consortium https://imsgc.netGenoomgegevens voor multiple sclerose (MS) (n = 115.803), van Europese cohort
PhenoScanner V2PhenoScanner 1550 (http://www.phenoscanner.medschl.cam.ac.uk)Database om genetische instrumenten te screenen op associaties met bekende confounders (bijv. roken, BMI)
PLINK v1.9PLINK SCR_001757 (https://www.cog-genomics.org/plink/1.9)Software voor genoombreed associatie-analyse en linkage disequilibrium (LD) clumping
R versie 4.3.1R FoundationSCR_001905 (https://www.r-project.org)Open-source statistische computingsoftware
Steiger TestTwoSampleMR methodologie STG-001 (https://cran.r-project.org/web/packages/TwoSampleMR)Statistische test voor directioneelheid in Mendeliaanse randomisatie
TwoSampleMR v0.5.7RStudio / CRAN 1134 (https://cran.r-project.org/package=TwoSampleMR)R-pakket voor Mendeliaanse randomisatie (MR) analyse met twee steekproeven
Weighted Median en MR-EggerMendelianRandomization methodenWM-026 (https://cran.r-project.org/package=MendelianRandomization)Alternatieve schattingen voor gevoeligheidsanalyse in MR

References

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Koch-Henriksen, N., Magyari, M. Apparent changes in the epidemiology and severity of multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 17 (11), 676-688 (2021).
  2. Global Burden of Disease 2019 Cancer Collaboration. Cancer incidence, mortality, years of life lost, years lived with disability, and disability-adjusted life years for 29 cancer groups from 2010 to 2019:A systematic analysis for the global burden of disease study 2019. JAMA Oncol. 8 (3), 420-444 (2022).
  3. Hofmann, W. K., Trumpp, A., Müller-Tidow, C. Therapy resistance mechanisms in hematological malignancies. Int J Cancer. 152 (3), 340-347 (2023).
  4. Grytten, N., et al. Risk of cancer among multiple sclerosis patients, siblings, and population controls:A prospective cohort study. Mult Scler. 26 (12), 1569-1580 (2020).
  5. Nielsen, N. M., et al. Cancer risk among patients with multiple sclerosis:a population-based register study. Int J Cancer. 118 (4), 979-984 (2006).
  6. Kim, J. S., Kim, I. H., Byun, J. M., Chang, J. H. Population-based study on the association between autoimmune disease and lymphoma:National Health Insurance Service-National Sample Cohort 2002-2015 in Korea. J Autoimmun. 121 (1), 102647(2021).
  7. Montgomery, S., et al. Multiple sclerosis and risk of young-adult-onset Hodgkin lymphoma. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 3 (3), e227(2016).
  8. Hemminki, K., Huang, W., Sundquist, J., Sundquist, K., Ji, J. Autoimmune diseases and hematological malignancies:Exploring the underlying mechanisms from epidemiological evidence. Semin Cancer Biol. 64 (1), 114-121 (2020).
  9. Fallah, M., et al. Autoimmune diseases associated with non-Hodgkin lymphoma:a nationwide cohort study. Ann Oncol. 25 (10), 2025-2030 (2014).
  10. Hemani, G., et al. The MR-Base platform supports systematic causal inference across the human phenome. Elife. 7 (1), e34408(2018).
  11. Gupta, V., Walia, G. K., Sachdeva, M. P. 'Mendelian randomization':an approach for exploring causal relations in epidemiology. Public Health. 145 (1), 113-119 (2017).
  12. International Multiple Sclerosis Genetics Consortium. Multiple sclerosis genomic map implicates peripheral immune cells and microglia in susceptibility. Science. 365 (6460), eaav7188(2019).
  13. Purcell, S., et al. PLINK: a tool set for whole-genome association and population-based linkage analyses. Am J Hum Genet. 81 (3), 559-575 (2007).
  14. Kurki, M. I., et al. FinnGen provides genetic insights from a well-phenotyped isolated population. Nature. 613 (7944), 508-518 (2023).
  15. Elsworth, B. L., et al. The MRC IEU OpenGWAS data infrastructure. bioRxiv. , (2020).
  16. Staley, J. R., et al. PhenoScanner: a database of human genotype-phenotype associations. Bioinformatics. 32 (20), 3207-3209 (2016).
  17. Kamat, M. A., et al. PhenoScanner V2:an expanded tool for searching human genotype-phenotype associations. Bioinformatics. 35 (22), 4851-4853 (2019).
  18. Lichtman, M. A. Obesity and the risk for a hematological malignancy:leukemia, lymphoma, or myeloma. Oncologist. 15 (10), 1083-1101 (2010).
  19. Sergentanis, T. N., Kanavidis, P., Michelakos, T., Petridou, E. T. Cigarette smoking and risk of lymphoma in adults:a comprehensive meta-analysis on Hodgkin and non-Hodgkin disease. Eur J Cancer Prev. 22 (2), 131-150 (2013).
  20. Wang, P., Liu, H., Jiang, T., Yang, J. Cigarette smoking and the risk of adult myeloid disease:A meta-analysis. PLoS One. 10 (9), e0137300(2015).
  21. Burgess, S., Butterworth, A., Thompson, S. G. Mendelian randomization analysis with multiple genetic variants using summarized data. Genet Epidemiol. 37 (7), 658-665 (2013).
  22. Bowden, J., Davey Smith, G., Haycock, P. C., Burgess, S. Consistent estimation in mendelian randomization with some invalid instruments using a weighted median estimator. Genet Epidemiol. 40 (4), 304-314 (2016).
  23. Burgess, S., Thompson, S. G. Erratum to:Interpreting findings from Mendelian randomization using the MR-Egger method. Eur J Epidemiol. 32 (5), 391-392 (2017).
  24. Verbanck, M., Chen, C. Y., Neale, B., Do, R. Publisher Correction:Detection of widespread horizontal pleiotropy in causal relationships inferred from Mendelian randomization between complex traits and diseases. Nat Genet. 50 (8), 1196(2018).
  25. Vineis, P., et al. Lymphomas and multiple sclerosis in a multicenter case-control study. Epidemiology. 12 (1), 134-135 (2001).
  26. Bowden, J., et al. Assessing the suitability of summary data for two-sample Mendelian randomization analyses using MR-Egger regression:the role of the I2 statistic. Int J Epidemiol. 45 (6), 1961-1974 (2016).
  27. Hjalgrim, H., et al. Familial clustering of Hodgkin lymphoma and multiple sclerosis. J Natl Cancer Inst. 96 (10), 780-784 (2004).
  28. Sonnenberg, A. Similar geographic distributions of death rates from inflammatory bowel disease and Hodgkin lymphoma or multiple sclerosis. United European Gastroenterol J. 11 (5), 423-430 (2023).
  29. Lindqvist, E. K., et al. Personal and family history of immune-related conditions increase the risk of plasma cell disorders:a population-based study. Blood. 118 (24), 6284-6291 (2011).
  30. Söderberg, K. C., Jonsson, F., Winqvist, O., Hagmar, L., Feychting, M. Autoimmune diseases, asthma and risk of haematological malignancies:a nationwide case-control study in Sweden. Eur J Cancer. 42 (17), 3028-3033 (2006).
  31. Boddu, P. C., Zeidan, A. M. Myeloid disorders after autoimmune disease. Best Pract Res Clin Haematol. 32 (1), 74-88 (2019).
  32. Margoni, M., Preziosa, P., Filippi, M., Rocca, M. A. Anti-CD20 therapies for multiple sclerosis:current status and future perspectives. J Neurol. 269 (3), 1316-1334 (2022).
  33. Mann, M. K., Ray, A., Basu, S., Karp, C. L., Dittel, B. N. Pathogenic and regulatory roles for B cells in experimental autoimmune encephalomyelitis. Autoimmunity. 45 (5), 388-399 (2012).
  34. Barr, T. A., et al. B cell depletion therapy ameliorates autoimmune disease through ablation of IL-6-producing B cells. J Exp Med. 209 (5), 1001-1010 (2012).
  35. Suchi, K., et al. Overexpression of interleukin-6 suppresses cisplatin-induced cytotoxicity in esophageal squamous cell carcinoma cells. Anticancer Res. 31 (1), 67-75 (2011).
  36. Cozen, W., et al. IL-6 levels and genotype are associated with risk of young adult Hodgkin lymphoma. Blood. 103 (8), 3216-3221 (2004).
  37. Seifert, M., Scholtysik, R., Küppers, R. Origin and pathogenesis of B cell lymphomas. Methods Mol Biol. 1956, 1-33 (2019).
  38. Attfield, K. E., Jensen, L. T., Kaufmann, M., Friese, M. A., Fugger, L. The immunology of multiple sclerosis. Nat Rev Immunol. 22 (12), 734-750 (2022).
  39. Wang, S., Zhao, X., Wu, S., Cui, D., Xu, Z. Myeloid-derived suppressor cells:key immunosuppressive regulators and therapeutic targets in hematological malignancies. Biomark Res. 11 (1), 34(2023).
  40. Ngalamika, O., et al. Epigenetics, autoimmunity and hematologic malignancies:a comprehensive review. J Autoimmun. 39 (4), 451-465 (2012).
  41. Koch, M., et al. Peripheral blood leukocyte NO production and oxidative stress in multiple sclerosis. Mult Scler. 14 (2), 159-165 (2008).
  42. O'Hagan, H. M., et al. Oxidative damage targets complexes containing DNA methyltransferases, SIRT1, and polycomb members to promoter CpG islands. Cancer Cell. 20 (5), 606-619 (2011).
  43. Sonnenberg, A. Similar time trends of Hodgkin lymphoma, multiple sclerosis, and inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci. 68 (4), 1455-1463 (2023).
  44. Bjornevik, K., Münz, C., Cohen, J. I., Ascherio, A. Epstein-Barr virus as a leading cause of multiple sclerosis:mechanisms and implications. Nat Rev Neurol. 19 (3), 160-171 (2023).
  45. Hjalgrim, H., et al. Infectious mononucleosis, childhood social environment, and risk of Hodgkin lymphoma. Cancer Res. 67 (5), 2382-2388 (2007).
  46. Dobson, R., Giovannoni, G. Multiple sclerosis-a review. Eur J Neurol. 26 (1), 27-40 (2019).
  47. Taborelli, M., et al. The dose-response relationship between tobacco smoking and the risk of lymphomas:a case-control study. BMC Cancer. 17 (1), 421(2017).
  48. Ji, J., Sundquist, J., Sundquist, K. Family history of autoimmune diseases and risk of gastric cancer:a national cohort study. Eur J Cancer Prev. 27 (3), 221-226 (2018).
  49. Horton, D. B., Reder, A. T. Medications for multiple sclerosis and risk of malignancy:what next. Neurotherapeutics. 18 (3), 1650-1653 (2021).
  50. Lorvik, K. B., Bogen, B., Corthay, A. Fingolimod blocks immunosurveillance of myeloma and B-cell lymphoma resulting in cancer development in mice. Blood. 119 (9), 2176-2177 (2012).
  51. Stitt, D. W., Boes, C. J., Flanagan, E. P., Howard, M. T., Colgan, J. P. A case of cutaneous large B-cell lymphoma during treatment of multiple sclerosis with fingolimod. Mult Scler Relat Disord. 19 (1), 115-117 (2018).
  52. Landais, A., Alhendi, R., Gouverneur, A., Teron-Aboud, B. A case of lymphoma in a patient on teriflunomide treatment for relapsing multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord. 17 (1), 92-94 (2017).
  53. Buttmann, M., Seuffert, L., Mäder, U., Toyka, K. V. Malignancies after mitoxantrone for multiple sclerosis:a retrospective cohort study. Neurology. 86 (23), 2203-2207 (2016).
  54. Li, C. M., Chen, Z. Autoimmunity as an etiological factor of cancer:The transformative potential of chronic type 2 inflammation. Front Cell Dev Biol. 9 (1), 664305(2021).
  55. Bodduluru, L. N., Kasala, E. R., Madhana, R. M., Sriram, C. S. Natural killer cells:the journey from puzzles in biology to treatment of cancer. Cancer Lett. 357 (2), 454-467 (2015).
  56. Giambartolomei, C., Vukcevic, D., Schadt, E. E., Franke, L., Hingorani, A. D., Wallace, C., Plagnol, V. Bayesian test for colocalisation between pairs of genetic association studies using summary statistics. PLoS Genet. 10 (5), e1004383(2014).
  57. Morrison, J., Knoblauch, N., Marcus, J. H., Stephens, M., He, X. Mendelian randomization accounting for correlated and uncorrelated pleiotropic effects using genome-wide summary statistics. Nat Genet. 52 (7), 740-747 (2020).

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Reprints and Permissions

Request permission to reuse the text or figures of this JoVE article

Request Permission

Tags

Multiple SclerosisHematologic MalignanciesMendelian RandomizationGenome Wide AssociationInverse Variance WeightedGenetic LiabilityLeukemia RiskHodgkin LymphomaSensitivity AnalysesCausal Inference

Related Articles