Reviewartikel
Dit artikel bespreekt systematisch de chemische eigenschappen van Salidroside (Sal), de farmacologische effecten op cellulaire doelen en signaalroutes. Sal oefent activiteiten uit tegen veroudering en kankers, waaronder het sterk kwaadaardige pancreasductale adenocarcinoom, door oxidatieve stressgebeurtenissen te verzachten.
Salidroside (Sal) is het belangrijkste actieve bestanddeel van het geslacht Rhodiola , dat meestal wordt verwerkt tot kostbare medicinale kruiden en functionele voedingsmiddelen. Sal is uitgegroeid tot een centraal punt in therapieën tegen veroudering en kanker, waaronder het sterk kwaadaardige pancreasductale adenocarcinoom, vanwege zijn multi-target biologische activiteiten. Deze review vat systematisch de chemische eigenschappen van Sal, de farmacologische effecten op cellulaire doelen en signaalroutes, en de mechanismen achter de anti-verouderings- en antikankereffecten. De moleculaire structuur van Sal, gekenmerkt door glycosidische bindingen en hydroxylgroepen, geeft het antioxidante activiteit en het vermogen om met meerdere eiwitten te interageren. Door het verlagen van de cellulaire niveaus van reactieve zuurstofsoorten (ROS) moduleert Sal verschillende signaalassen die verband houden met het welzijn van de mens, waaronder Nrf2, SIRT1/2, PI3K/AKT, JAK2/STAT3 en andere routes. Als gevolg hiervan oefent Sal zijn anti-verouderingseffecten uit door oxidatieve stress te verlichten, cellulaire veroudering te voorkomen en de cardiovaculaire functie te verbeteren, terwijl de anti-kankeractiviteiten worden aangedreven door het remmen van celproliferatie/overleving, migratie/metastase en het moduleren van de tumormicro-omgeving/immuniteit. Deze review kan bijdragen aan een dieper begrip van Sal's biologische activiteiten en de overgang van laboratoriumontdekkingen naar klinische toepassingen in veroudering en kankerbehandeling vergemakkelijken.
Het geslacht Rhodiola (bijv. Rhodiola crenulata en Rhodiola rosea) iseen klasse van relatief zeldzame en waardevolle planten die inheems zijn in hooggelegen gebieden van Azië, Europa en Noord-Amerika. Rhodiola groeit onder het bos of op grasrijke hellingen in koude gebieden op een hoogte van 1800-2700 m, voornamelijk verspreid op het noordelijk halfrond1. In China zijn de productiegebieden van Rhodiola geconcentreerd op het Qinghai-Tibet Plateau en de hoge bergen in het zuidwesten en noordwesten, waaronder Tibet, Yunnan, Sichuan, Qinghai, Xinjiang en Gansu2. Traditioneel werden de wortels of extracten van het geslacht Rhodiola gebruikt om hoogteziekte, vermoeidheid, hoofdpijn, hysterie, hernia's, afscheidingen en bloedstasis, enzovoort te behandelen.
Vanwege de gezondheidsvoordelen van Rhodiola worden deze planten, met name hun wortels, meestal gedroogd en verwerkt tot kostbare medicinale kruiden. Naast aftreksel volgens traditionele Chinese medicijnformules kan dit kruid ook dagelijks worden geconsumeerd. De dagelijkse consumptiemethoden omvatten het zetten van thee of wijn, het stoofen van soep, het koken van pap en het mengen van poeder in gekookt water 1,4.
In de jaren zestig en zeventig, met de ontwikkeling van fytochemie, begonnen Sovjet- en Chinese wetenschappers systematisch de chemische samenstelling van Rhodiola rosea te bestuderen. Onderzoekers isoleerden een component met aanzienlijke fysiologische activiteit van de wortels van deze plant. Deze chemische stof wordt salidroside (Sal) genoemd en staat ook bekend als rhodioloside of rhodosine, behorend tot de fenyl-ethanolglycosideklasse van verbindingen. Verdere studies toonden aan dat in de meeste gevallen Sal, maar niet andere verbindingen van R. rosea, de therapeutische effecten van deze plant kunnen reproduceren, wat suggereert dat het het belangrijkste actieve bestanddeelis 3,5. Daarna is Sal ook gevonden in andere soorten, waaronder R. crenulate, R. semenovii, R. quadrifida, Artemisia capillaris Thunb., Leonurus japonicus Houtt. en Rehmannia glutinosa Libosch, evenals recepten voor traditionele Chinese medicijnen zoals Yinchenhao Tang, Shuanghong Huoxue Capsule en Nuodikang Capsule3. Het kan direct uit deze installaties worden geëxtraheerd met fysische methoden zoals ultrasoon geassisteerde extractie en superkritische kooldioxide (SC-CO2) extractie6. Sal kan ook worden gesynthetiseerd via biologische, chemische en biokatalytische routes7.
In de afgelopen jaren heeft Sal veel aandacht gekregen vanwege het potentieel om diverse biologische processen te reguleren, met aantoonbare effecten van het weerstaan van stress, het moduleren van het immuunsysteem, het verlichten van vermoeidheid, het remmen van kwaadaardige aandoeningen, enzovoort. Deze farmacologische eigenschappen plaatsen Sal als een cruciale focus in modern medisch onderzoek, met name bij ouderdomsgerelateerde ziekten en maligniteiten. Deze review vat de mechanismen van Sal's anti-verouderings- en antikankereffecten uitgebreid samen, inclusief de antioxidantactiviteit, cellulaire doelen en downstream-routes. Dit artikel heeft potentieel betekenis voor het begrijpen van de biologische activiteit van Sal en het promoten van de toepassingen ervan in het welzijn van mensen.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Chemische eigenschappen en organismale doelen van Sal gerelateerd aan het welzijn van de mens
De chemische formule van Sal is C14H20O7, met de chemische naam 2-[4-hydroxyfenyl] ethyl β-D-glucopyranoside. Het is zeer oplosbaar (≥ 100 mg/mL) in water of methanol, maar slecht oplosbaar (≤ 0,1 mg/mL) in diethylether, en verschijnt als een wit tot lichtgeel kristallijn poeder met uitstekende thermische stabiliteit (met een smeltpunt van ongeveer 160 °C).
Sal bevat meerdere hydroxylgroepen (zoals weergegeven in Figuur 1), waardoor deze fenylpropanoïde kan interageren met en vrije radicalen kan opslokken. Daarnaast oefent Sal zijn vrije radicalen-opzuigende effecten uit door de signaalroutes te moduleren die geassocieerd zijn met de aanmaak of eliminatie van reactieve zuurstofsoorten (ROS)9.
Bovendien faciliteert de moleculaire structuur van Sal interacties met verschillende cellulaire eiwitten, wat een breed scala aan farmacologische activiteiten opwekt. Specifiek bevat Sal meerdere actieve sites, zoals hydroxylgroepen, glycosidische bindingen, enzovoort. Deze groepen kunnen waterstofbruggen, hydrofobe interacties of elektrostatische interacties vormen met specifieke structurele domeinen van verschillende eiwitten (zoals enzymactieve centra, receptorbindingsplaatsen). Zo kan het glycosidegedeelte zich via waterstofbruggen aan het eiwitoppervlak binden, terwijl de structuur van de benzeenring in hydrofobe pockets kan zijn ingebed in hydrofobe pockets. Met behulp van real-time surface plasmon resonance (SPR)-technologie toonden Yao et al. aan dat Sal direct bindt aan Nrf2, waardoor deze transcriptiefactor10 wordt gestabiliseerd. Een studie van Hong et al. toonde aan dat Sal de ATPase-activiteit van HSC7011 verhoogt. Onlangs werd gemeld dat Sal PI3K en AKT activeert, waarschijnlijk via fysieke interactie met beide kinases12. Dit is consistent met moleculaire koppelingsresultaten van Zhang et al., die aanvullende potentiële Sal-geassocieerde eiwitten zoals albumine, IL6, MMP9 en caspase-3 identificeerden, hoewel deze interacties experimentele validatie vereisen13. Naast deze eiwitten zijn andere gerapporteerde directe doelwitten van Sal onder andere hypoxie-induceerbare factor-1α (HIF-1α), de aryl-koolwaterstofreceptor (AhR) en de epidermale groeifactorreceptor (EGFR), zoals vermeld in Tabel 1. Door deze chemische eigenschappen en cellulaire doelen moduleert Sal een breed scala aan signaalpaden. Deze paden worden vermeld in Tabel 2 en beschreven in de volgende secties.
Sal-gemedieerde regulatie van signaalroutes die verband houden met de menselijke gezondheid
Sal heeft therapeutische effecten vertoond voor diverse aandoeningen, waaronder maligniteiten, vooral pancreasductaal adenocarcinoom, dat bekendstaat als de koning van kankers, evenals neurodegeneratieve ziekten zoals het Alzheimersyndroom. Bij de ontwikkeling en progressie van deze ziekten zijn talrijke cellulaire signaalroutes betrokken. Therapieën van Sal worden toegeschreven aan hun regulatie op deze routes, hetzij via directe interactie met eiwitten, hetzij door het opvangen van vrije radicalen. Opvallend is dat deze paden met elkaar verweven zijn en een ingewikkeld netwerk vormen. De door Sal gereguleerde signaalroutes worden hieronder samengevat en geïllustreerd in Figuur 1.
Sal reduceert ROS direct om de stroomafwaartse routes te reguleren
Zoals getoond in Figuur 1, zijn verschillende hydroxylgroepen opgenomen in Sal. Deze reducerende groepen kunnen direct reageren met ROS, waardoor hun activiteit effectief wordt geneutraliseerd en oxidatieve kettingreactieswordt geblokkeerd. Op lage niveaus functioneren ROS als redoxsignaalmoleculen en spelen cruciale rollen bij het in stand houden van celproliferatie, differentiatie en migratie. Overmatige productie van ROS leidt echter tot oxidatieve modificaties en schade aan DNA, eiwitten, lipiden en polysachariden, waardoor hun functies worden aangetast en het ontstaan en de progressie van ziekten worden bevorderd15. ROS worden voornamelijk gegenereerd in mitochondriën door elektronenlekkage en hun interactie met zuurstof tijdens ATP-synthese. Bij kankercellen zijn de ROS-niveaus duidelijk verhoogd door onvolledig gebruik van zuurstof en glucose, evenals versnelde glycolyse16.
Verschillende eiwitten, met name kinases, worden geactiveerd door ROS. Door het verlagen van ROS-niveaus induceert Sal de inactivatie van deze signaalmoleculen, zoals hypoxie-induceerbare factor-1α (HIF-1α)17,18,19, AMP-geactiveerde proteïnekinase (AMPK)20, fosfatase en tensinhomoloog (PTEN)21, Src-kinase22, fosfoinositide 3-kinase (PI3K)23,24 en hitteschokproteïne 70 (HSP70)22. Deze geïnactiveerde signaalmoleculen reguleren vervolgens de effectoren stroomafwaarts, waaronder VEGF, AKT en NOX2.
Naast de directe ROS-reducerende effecten vermindert Sal ook indirect ROS door assen die betrokken zijn bij ROS-productie of -clearance te moduleren. Zo reguleert het de SIRT1/PGC-1α, Nrf2/SIRT3, AhR/CYP1A1 en HSP90/SMYD3 paden 25,26,27, die hieronder uitgebreider worden besproken.
Sal reguleert Nrf2 en de daaropvolgende genen
Nucleaire factor erytroïde 2-gerelateerde factor 2 (Nrf2) is een cruciale transcriptiefactor die een cruciale rol speelt in cellulaire reacties op oxidatieve stress en antioxidantenverdediging28. Het helpt cellen oxidatieve schade veroorzaakt door zowel interne als externe stressfactoren tegen te gaan door de expressie van een reeks antioxidanten en detoxificerende enzymen te reguleren29.
Een moleculaire dockingstudie geeft aan dat Sal een hoge bindingsaffiniteit vertoont voor Nrf230. De fysieke associatie-interactie tussen Sal en Nrf2 is bevestigd door middel van oppervlakteplasmonresonantie en cellulaire thermische verschuivingsassays10. Deze interactie stabiliseert waarschijnlijk Nrf2 door de ubiquitinatie en afbraak te verminderen die door Keap1 worden gemedieerd, waardoor het NRF2-eiwitgehalte toeneemt en de translocatie naar de kern31 wordt bevorderd. Eenmaal in de kern bindt Nrf2 aan eiwitten zoals Maf en Jun om heterodimeren te vormen, die interageren met het antioxidantresponselement28. Deze interactie versterkt de expressie van downstream doelgenen, waaronder glutathionperoxidase 4 (GPX4), systeem X− transporter (SLC7A11)30, heemoxygenase 1 (HO1), NAD(P)H: quinonreductase 1 (NQO1)28 en sirtuin 3 (SIRT3)10. Deze genen beschermen gezamenlijk cellen tegen oxidatieve stress, ferroptose, apoptose en cellulaire senescentie30,32.
Sal activeert SIRT1/3 en reguleert hun downstream paden
Sirtuins (SIRTs) zijn een familie van NAD+-afhankelijke histondeacetylasen (SIRT1-7) die een belangrijke rol spelen in de stofwisseling, ontsteking, veroudering en antioxidantresponsen33.
Verschillende studies tonen aan dat Sal direct kan binden aan en activeren van SIRT18, of de expressie ervan kan verhogen door miR-2234 te remmen. Dit leidt tot de deacetylatie van belangrijke transcriptiefactoren zoals peroxisoomproliferator-geactiveerde receptor gamma-coactivator 1-alfa (PGC-1α), p53 en nucleaire factor-κB (NF-κB), waardoor de expressie van genen die betrokken zijn bij mitochondriale functie en homeostase wordt gereguleerd (bijv. Nrf1/2, TFAM, Drp1)8. Daarnaast verlaagt Sal de niveaus van inflammatoire cytokines zoals TNF-α, IL-1β en IL-6 via de SIRT1/NF-κB-as35. Een recent onderzoek toonde aan dat Sal NF-κB en het doelgen, de NOD-achtige receptorfamilie pyrine-domein met 3 (NLRP3), downreguleert, waardoor de vorming van het NLRP3-inflammasoom, caspase-1-activatie en de daaropvolgende rijping en secretie van pro-inflammatoire cytokines IL-1β en IL-1836,37 wordt geïnduceerd.
Een ander lid van de sirtuin-familie, SIRT3, wordt positief gereguleerd door de Nrf2-transcriptiefactor, die direct wordt getarget en gestabiliseerd door Sal zoals hierboven vermeld10. Aan de andere kant kan NF-κB worden onderdrukt door SIRT338. Deze bevindingen impliceren dat Sal verschillende downstream-spelers van Nrf2, SIRT3 en NF-κB kan dicteren via de overpraat tussen deze assen 10,39.
Sal onderdrukt NF-κB niet alleen via SIRT1/3, maar ook via andere banen. Door te binden aan de AhR remt Sal zijn nucleaire translocatie en verlaagt het de AhR-afhankelijke transcriptie van CYP1A1/1B1. Deze downstream genen zijn gerapporteerd als mediërend voor ROS-generatie32, 40, 41. Bovendien blokkeert Sal de interactie tussen AhR en NF-κB, waardoor de activatie van NF-κB en de daaropvolgende expressie van ontstekingsfactoren zoals CD68 en ICAM132 wordt verminderd.
Sal remt of activeert PI3K/AKT en downstream routes
De PI3K/AKT-route is een cruciale signaalcascade die celgroei, proliferatie, overleving, metabolisme en migratiereguleert 42. Sal lijkt het PI3K/AKT-pad te remmen of te activeren, afhankelijk van de cellulaire context.
Studies suggereren dat Sal de PI3K/AKT-route in kankercellen kan remmen via verschillende mechanismen. Enerzijds onderdrukt Sal ROS-gemedieerde activatie van Src en HSP70; vervolgens worden PI3K en AKT gedeactiveerd22,43. Daarnaast activeert Sal via een onbekend mechanisme PTEN, dat de fosforylering en activatie van AKT21 remt. Aan de andere kant remt Sal AKT door de expressie van miR-195 op te reguleren, hoewel het exacte mechanismeonduidelijk blijft. Downstream effectoren van AKT, zoals het zoogdierdoelwit van rapamycine (mTOR), extracellulaire signaalgereguleerde kinasen (ERK1/2) en FOXO1, worden gereguleerd door Sal, wat de activatie of expressie van eiwitten gerelateerd aan autofagie en ferroptose, zoals LC3, p62, GPX4, SREBP1 en SCD1 21,44,45, beïnvloedt. Sal bindt ook direct aan mTOR om het te stabiliseren; echter, de fosforylering/activatie van mTOR wordt door Sal21 verlaagd.
Omgekeerd suggereert enig bewijs dat Sal de PI3K/AKT-route activeert in niet-kankercellen. Door direct te binden aan belangrijke aminozuurresiduen van PI3K en AKT, verbetert Sal de fosforylering van beide kinasen, bevordert de celoverleving en versterkt de antioxidantcapaciteit12. Bovendien activeert Sal AMPK, dat AKT46,47 direct fosforyleert. Dit resulteert in de translocatie van FOXO1 van de kern naar cytoplasma48, waardoor de remming van PDX1 wordt verlicht en de PDX1-kernlokalisatie wordt hersteld om de functie van β-cel20 te verbeteren. Reverse virtual docking voorspelt dat Sal bindt aan het nucleotidebindende domein van HSC70, waardoor het wordt geactiveerd om de expressie van hersenafgeleide neurotrofe factor (BDNF) op te reguleren. De upregulatie van BDNF versterkt de fosforylering van AKT verder en bevordert genen die verband houden met celoverleving, terwijl pro-apoptotische genexpressie 11,49,50 wordt verminderd.
Het verschil in de effecten van Sal op PI3K/AKT-signalering tussen kankercellen en niet-kankercellen kan worden toegeschreven aan de verschillende ROS-niveaus en de mTOR-status in deze celtypen. Kankercellen hebben doorgaans verhoogde ROS-niveaus, die het PI3K/AKT-pad kunnen activeren door meerdere spelers te stimuleren, waaronder PI3K, Src en HSP70; de krachtige antioxidante activiteiten van Sal zullen waarschijnlijk leiden tot downregulatie van deze as22,43. De abnormaal geactiveerde mTOR, die een direct doelwit is van Sal, kan ook bijdragen aan het remmende effect van dit kleine molecuul op de PI3K/AKT/mTOR-route in kankercellen21. Met normale niveaus van ROS en mTOR-eiwit kan Sal deze route activeren via PI3K, AMPK en HSC70 in niet-kankercellen 12,46,47.
Sal remt het JAK2/STAT3-pad
De JAK/STAT-route, met name de JAK2/STAT3-as, speelt een cruciale rol in immuniteit, hematopoëse, celoverleving en kankerprogressie51.
Experimenteel bewijs toont aan dat Sal de fosforylering van JAK2 en STAT351 vermindert. Gefosforyleerd STAT3 vormt dimeren en transloceert naar de kern, waar het bindt aan de promotorgebieden van MMP-2 en MMP-9, waardoor hun transcriptie52 wordt bevorderd. Daarom vermindert remming van STAT3 door Sal de expressie van deze matrix-metalloproteïnasen (MMP's). De downregulatie van deze MMP's leidt tot onderdrukking van invasie en metastase in darmkankercellen. Daarnaast remt Sal de JAK2/STAT3-route in osteosarcoomcellen, waardoor het anti-apoptotische eiwit Bcl-2 op miraculeuze wijze wordt neergereguleerd en pro-apoptotische eiwitten zoals Bax worden opgekloofd, en caspase-3/7/953 worden gesplitst.
Verder onderzoek heeft aangetoond dat de Sal-gemedieerde remming van de JAK2/STAT3-route plaatsvindt door inactivatie van EGFR. EGFR is een transmembraanreceptoreiwit dat, na fosforylering, de downstream kinase JAK254 activeert. In triple-negatieve borstkankercellen (TNBC) bindt Sal aan de ATP-bindingsplaats van EGFR, waardoor de fosforylering vermindert en geïnactiveerd wordt. Dit leidt tot een afname van JAK2-fosforylering, STAT3-kerntranslocatie en DNA-bindende activiteit, wat uiteindelijk de expressie van MMP's en andere pro-invasieve en pro-angiogene factoren verlaagt55.
Andere assen
Naast de bovengenoemde assen zijn ook andere cellulaire moleculen gemeld die aan Sal worden onderworpen. Zo worden NADPH oxidase 2 (NOX2) en zijn downstream kinase JNK geïnactiveerd als gevolg van Sal-geïnduceerde AMPK-stimulatie20; naast hitteschokeiwitten HSP70 en HSC70 wordt gerapporteerd dat HSP90 direct gebonden is aan Sal, wat een prominente remming van de ATPase-activiteit induceert en een blokkade van de interactie met SMYD3, een histonmethylase en een cliënteiwit van HSP9056. Door direct te binden aan HIF-1α dempt Sal de afbraak van deze transcriptiefactor en reguleert het de genen stroomafwaarts, zoals de Vascular endothelial growth factor (VEGF)57,58. Onlangs werd vastgesteld dat Sal de Notch-route activeert en de expressie van Notch1, Hes1/5 en ITGB1 upreguleert met een onbekend mechanisme59.
Door deze signaalroutes te beïnvloeden, vertoont Sal meerdere biologische activiteiten, waaronder ontstekingsremmende, anti-tumor en anti-vermoeidheidseffecten, wat het biedt brede potentiële medische toepassingen, met name in anti-verouderings- en antikankertherapieën.
Anti-verouderingseffecten van Sal en aanverwante mechanismen
In veel oude Chinese medische teksten, waaronder Shen Nong's Herbal Classic en Compendium of Materia Medica, is de plant Rhodiola gedocumenteerd om zijn vermogen om vermoeidheid te weerstaan en het verouderingsproces te vertragen. Recent onderzoek wijst uit dat het belangrijkste actieve bestanddeel van dit kruid, Sal, de levensduur verlengt en verouderingsgerelateerde ziekten verlicht via meerdere mechanismen.
Het verminderen van oxidatieve stress
Oxidatieve stress (OS) ontstaat wanneer er een disbalans is tussen de overmatige ophoping van ROS geproduceerd door verschillende cellulaire organellen en de niveaus van antioxidanten6, wat leidt tot oxidatieve schade aan cellulaire macromoleculen. Deze schade draagt bij aan een achteruitgang van de cellulaire functie en de voortgang van het ouder worden van60 jaar.
Zoals hierboven vermeld, reageren de hydroxylgroepen in Sal direct met en neutraliseren vrije radicalen om ROS 9,28 te verwijderen. Tegelijkertijd kan Sal's regulering van downstream paden ook bijdragen aan de ROS-scavenging-effecten. Specifiek activeert Sal de SIRT1/PGC-1α, AMPK/NOX2 en Nrf2/SIRT3-assen en helpt het ROS-aanmaak te verminderen door mitochondriale biogenese/homeostase te moduleren of intracellulaire antioxidantenenzymniveaus61,62 te versterken. Deze effecten beschermen verschillende cellen (bijv. neuronen, cardiomyocyten en β-cellen) tegen ROS-geïnduceerde schade 10,13,20.
Aan de andere kant vermindert Sal de door OS-geïnduceerde ontstekingsreacties. OS kan de afscheiding van pro-inflammatoire factoren verhogen, wat leidt tot ontstekingsreacties die OS. verder verergeren. Deze positieve feedbackregulatie speelt een sleutelrol bij celveroudering en verouderingsgerelateerde ziekten63. Van Sal is aangetoond dat het meerdere signaalcascades moduleert, met name de SIRT1/NF-κB-route, om inflammatoire cytokines zoals IL-1β/6/18, TNF-α en andere 35,36,37 te downreguleren. Dit kan de effectiviteit van Sal verklaren bij het verhelpen van myocardfibrose (MF), evenals het vermogen om hersenletsel en endotheliale cellulaire senescentiete verminderen. Andere signaalpaden, waaronder KLF4/eNOS64 en NF-κB/NLRP336, zijn ook betrokken. Bovendien vermindert het door OS-geïnduceerde cellulaire schade, verbetert het de antioxidantcapaciteit en verbetert het de herstelmechanismen door de homeostase van intracellulair calcium65 te stabiliseren.
Oxidatieve stress en neuro-inflammatie verergeren neuropathologie, vooral in de context van de ziekte van Alzheimer (AD)66,67. Talrijke studies hebben aangetoond dat Sal OS- en neuro-ontsteking vermindert in AD-modellen. Abnormale proteolytische verwerking van amyloïd-precursorproteïne (APP) tot amyloïde β (Aβ) veroorzaakt door neuro-ontsteking wordt beschouwd als een belangrijke boosdoener inAD 67,68. In vitro onderzoek met SH-SY5Y humane neuroblastoomcellen geeft aan dat Sal abnormale APP-verwerking vermindert, waardoor de progressie van AD69 wordt verminderd. Het vermindert niet alleen de oplosbaarheid en onoplosbare afzetting van Aβ, maar verhoogt ook de expressie van synaps-geassocieerde eiwitten, activeert het PI3K/AKT/mTOR-signaalpad in hippocampusneuronen en bevordert neuronale overleving en herstel70. Aan de andere kant verlicht Sal mitochondriale fragmentatie via de Nrf2/SIRT3-route: het vermindert Aβ-geïnduceerde neurietverkorting en mitochondriale fragmentatie, versterkt mitochondriale autofagie en activeert SIRT3-expressie via Nrf2-transcriptionele activatie om neuroprotectieve effecten uit te oefenen op ofwel gekweekte SH-SY5Y-cellen of hippocampusneuronen in vivo10. In een AD-muismodel behandeld met Sal, toonden de resultaten verminderde niveaus van nitraat, malondialdehyde, IL-6 en TNF-α, evenals een afgenomen apoptose in de CA1-regio, samen met verhoogde niveaus van GSH en SOD in hippocampusweefsels. Deze door Sal veroorzaakte veranderingen kunnen de neuroprotectieve effecten op hippocampale neuronenverklaren. Bovendien remt Sal het NF-κB/NLRP3-pad om neuro-ontsteking te verminderen: het vermindert de door NLRP3-inflammasoomen gemedieerde pyroptose en verbetert AD door het NF-κB/NLRP3/Caspase-1 signaalpad in hippocampale neuronen72 te remmen. In D-galactose-geïnduceerde rattenmodellen van AD is ook aangetoond dat het neuro-ontsteking vermindert door de remming van de NF-κB-route35. Daarnaast wordt gemeld dat de inactivatie van HSP90 ATPase en het cliënteiwit SMYD356, evenals de inductie van antioxidante enzymen (bijv. TRX, HO-1 en PRX1)73, leidt tot een afname van ROS-productie en uiteindelijk het verouderingsproces vertraagt.
Samenvattend vermindert Sal ROS of onderdrukt het de oxidatieve stressreacties om cellen en organen te beschermen tegen schade en veroudering.
Voorkomen van cellulaire veroudering
Cellulaire senescentie is een kenmerk van veroudering, gekenmerkt door een stabiele exit uit celcyclus74. Het is ook een belangrijk pathologisch mechanisme dat ten grondslag ligt aan verouderingsgerelateerde ziekten zoals hart- en vaatziekten, diabetes en neurodegeneratieve aandoeningen75.
Een studie met verschillende celtypen heeft aangetoond dat Sal cellulaire senescentie kan voorkomen, grotendeels dankzij de antioxidanten en ontstekingsremmende werkingen. In een humaan fibroblastmodel, behandeld met H2O2, bleek dat Sal de celmorfologie verbeterde en SA-β-gal kleuring verminderde, wat kenmerkend is voor cellulaire senescentie23. In een ander menselijk fibroblastmodel bleek dat Sal de miR-22/SIRT1/PGC-1α-as moduleert, wat resulteerde in een verbeterde expressie van belangrijke mitochondriale biogeneseregulatoren zoals Nrf1 en TFAM. Dit bevordert mitochondriale generatie, wat waarschijnlijk de vertraging in cellulaire veroudering veroorzaakt door Sal34 verklaart. Met menselijke navelvenendotheelcellen als experimenteel model werd vastgesteld dat Sal de cellulaire lipidenafzetting en het aandeel senescente cellen drastisch vermindert, terwijl het de expressie van senescentie-geassocieerde moleculen verlaagt (bijv. p63, p53, p21)75,76,77. Dit suggereert dat Sal de cellulaire senescentie remt via de Rb-fosforyleringsroute78. Daarnaast kan Sal de expressie van SIRT3 verhogen en ontstekingsreacties onderdrukken tijdens de senescentie van endotheelcellen39.
Door de veroudering van deze cellen tegen te gaan, helpt Sal de progressieve disfunctie van de corresponderende organen te verbeteren en vertraagt het de veroudering van het lichaam.
Verbetering van de cardiovasculaire functie
Sal is uitgebreid bestudeerd vanwege zijn therapeutische potentieel bij de behandeling van coronaire hartziekten, angina pectoris en het verbeteren van de hartfunctie79, evenals bij de behandeling van cerebrale ischemie80. Het kan ook bloedvaten beschermen en de mate van arteriosclerose78 verminderen. Rhodiola rosea daarentegen heeft potentiële therapeutische effecten aangetoond bij het verlichten van hoogtegerelateerde ziekten zoals acute bergziekte en hooggelegen longoedeem in hooggelegen omgevingen57,81. Tot op zekere hoogte worden deze toepassingen toegeschreven aan de rol van Sal bij het verbeteren van de cardiovasculaire functie, wat bijdraagt aan de anti-verouderingseffecten.
Onderzoek heeft aangetoond dat Sal de vaatremodellering bij ischemische aandoeningen bevordert, wat vaak voorkomt bij beroerte en myocardinfarct. In een cerebraal kleinvatziektemodel kan Sal de bloed-hersenbarrière (BBB) herstellen via de Notch/ITGB1-signaalroute, waardoor de verstoring van de BBB veroorzaakt door cerebrale ischemie wordt verminderd. Door het activeren van de Notch-signaalweg reguleert Sal de expressie van ITGB1 op, waardoor angiogenese59 wordt bevorderd. In een studie naar perifere arterieziekte bleek dat Sal ook de secretie van angiogene factoren in skeletspieren opreguleerde door PHD3 te remmen, wat de vorming van nieuwe bloedvatenversterkte. Een andere studie heeft aangetoond dat Sal beschermende effecten uitoefent bij myocardischemie/reperfusieschade via verschillende mechanismen, waaronder het reguleren van O-GlcNAc-modificatie, het bevorderen van glucoseopname en het verlagen van cytosolische calciumconcentratiesmet 83. Bovendien is aangetoond dat Sal de angiogenese en remodellering verbetert door het reguleren van de HIF-1α/VEGF signaalweg58. Deze bevindingen leveren sterk bewijs voor het potentieel van Sal bij de behandeling van hart- en vaatziekten.
Verschillende studies hebben de multigerichte mechanismen van Sal onthuld bij het verlichten van hoogtegerelateerde ziekten, waardoor het lichaam zich beter kan aanpassen aan hypoxische omstandigheden op grote hoogte, voornamelijk door oxidatieve stress, ontstekingen, metabole herprogrammering en andere routes te reguleren. Zoals hierboven vermeld, bemiddelt Sal de regulatie van de HIF-1α/VEGF-as, evenals de daaropvolgende verbetering van de microcirculatie. Dit verlicht hemodynamische veranderingen en pulmonale hypertensie veroorzaakt door hypoxie, waardoor het voorkomen en ontwikkelen van hoogteziekteafneemt. Daarnaast verbetert Sal door de afgifte van stikstofmonoxide (NO) te bevorderen en de secretie van endotheline-1 (ET-1) te remmen, de pulmonale arteriële hypertensie veroorzaakt door hypoxie op grote hoogte enorm, waardoor de pulmonale vasculaire contractie wordt verminderd en84 wordt remodellerd. Onlangs gebruikte de Pin-Fang Kang-groep een rattenmodel van hypoxische pulmonale hypertensie (HPH) en ontdekte dat Sal HPH vermindert door de functie van het TWIK-gerelateerde zuurgevoelige kaliumkanaal185 te herstellen. Aan de andere kant zijn oxidatieve stress en ontstekingsreacties belangrijke mechanismen die ten grondslag liggen aan reacties op grote hoogte. Sal kan, dankzij zijn krachtige antioxidante eigenschappen, de niveaus van oxidatieve stressmarkers aanzienlijk verlagen terwijl het de niveaus van GSH en SOD verhoogt om ROS te verkrijgen. Tegelijkertijd kan het vermoeidheidsgerelateerde ontsteking verlichten die wordt veroorzaakt door hypoxie op grote hoogte door het NF-κB te remmen via SIRT1 en de afgifte van pro-inflammatoire factoren zoals TNF-α en IL-1β32,36 te verminderen.
Anti-kankereffecten van Sal en aanverwante mechanismen
Kwaadaardige tumoren, vaak kanker genoemd, vormen een groep van meer dan 100 gerelateerde ziekten veroorzaakt door genetische of omgevingsfactoren. Deze ziekten worden gekenmerkt door de ongecontroleerde proliferatie van abnormale cellen die uiteindelijk tumoren vormen. Kwaadaardige tumorcellen kunnen aangrenzende weefsels en organen binnendringen en vernietigen86. Bovendien kunnen kankercellen zich losmaken van de primaire tumor, het bloed of lymfestelsel binnenkomen en zich verspreiden naar andere organen, waarbij nieuwe tumoren ontstaan. Dit proces staat bekend als kankermetastase87. Bij deze kankertypen wordt alvleesklierkanker, waarvan 90% behoort tot pancreasductaal adenocarcinoom (PDAC), vaak aangeduid als de koning van de kankers vanwege het zeer agressieve metastatische potentieel en de extreem slechte prognose88. Recente studies tonen aan dat kleinemolecuulverbindingen efficiënt kunnen ingrijpen bij tumorvorming en de progressie van maligniteiten 89,90,91,92,93. De anti-tumor effecten van Sal zijn gevalideerd over meerdere kankertypen94. Onlangs hebben de Jibin Song- en Yu Cai-groepen Sal onafhankelijk gekoppeld aan gespecialiseerd materiaal voor toediening, waarmee ze krachtige therapeutische effectiviteit bij maligniteiten in diermodellen19,95 aantonen. De mechanismen van Sal's antikankeractiviteit zijn complex en omvatten het remmen van tumorcelproliferatie, overleving en metastase, evenals het moduleren van immuunresponsen94.
Het onderdrukken van celproliferatie
Er is gerapporteerd dat Sal de proliferatie van verschillende tumorcellen onderdrukt via meerdere mechanismen.
Sal induceert celcyclusstop om de proliferatie van kankercellen te remmen. Dit effect is geassocieerd met de regulatie van verschillende paden. Er werd gemeld dat Sal celcyclusstilstand induceert in borstkankercellen (BRC) 96,97. Dit gebeurt door de remming van intracellulaire ROS-vorming en de MAPK-route (bijv. ERK1/2, JNK en p38), wat kan bijdragen aan de remming van tumorgroei70. Bij longkanker (LUC) belemmert Sal de proliferatie van kankercellen door cellen te beschermen tegen door LPS geïnduceerde AMPK-inhibitie, ROS-productie en NLRP3-inflammasoomactivatie98. In de studie van Sun et al. bleek dat Sal de fosforyleringsniveaus van JAK2 en STAT3 enorm vermindert en VEGF onderdrukt om de proliferatie van colorectale kankercellen (CRC)te reguleren. Sal remt ook de proto-oncogeen Src-geassocieerde signaalroutes en de ophoping van de tumorgeassocieerde factor HSP70, waardoor celproliferatie en tumorgroei bij maagkanker (GC)22 worden onderdrukt. Bovendien ontdekten Wang et al. dat Sal signaalmatig de expressie van het tumorsuppressorgen miR-1343-3p opreguleert en signaalmoleculen zoals MAP3K6, STAT3 en MMP24 downreguleert, waardoor de proliferatie en metastase van GC-cellen99 wordt geremd. Andere studies hebben aangetoond dat Sal de proliferatie van pancreasductaal adenocarcinoom (PDAC)88.100, nasofarynxcarcinoom (NPC)101, niet-kleincellige longkanker (NSCLC)102 en chronische myeloïde leukemie (CML) cellen103 remt.
Bevordering van geprogrammeerde celdood
Sal bevordert tumorceldood via meerdere mechanismen, waaronder apoptose, autofagie en ferroptose.
Apoptose is een mechanisme waarbij cellen abnormale of beschadigde cellen elimineren door geprogrammeerde dood, en het dient als een van de cruciale routes om tumorgroei te remmen. Kankercellen ontwijken vaak apoptose om ongecontroleerde proliferatiein stand te houden. Zoals hierboven vermeld, induceert Sal celcyclusstop, wat niet alleen celproliferatie remt maar ook apoptose bevordert in verschillende kankercellen 53,96,97,100,103,105,106. Door de Sal-gemedieerde onderdrukking van paden (bijv. PI3K, ERK, JNK en STAT3) worden de downstream intrinsieke apoptotische paden geactiveerd. Een van deze mechanismen is het induceren van een disbalans in de Bax/Bcl-2-verhouding95, wat de doorlaatbaarheid van het mitochondriale membraan versterkt en de activatie van apoptose-gerelateerde enzymen zoals Caspase-3 en Caspase-9 bevordert, die het apoptotische proces53 initiëren. Daarnaast speelt Sal een sleutelrol bij apoptose van kankercellen door de expressie van p53-, p21-,Cip1/Waf1- en p16-INK4a-eiwitten op te waarderen, terwijl hij de X-gebonden inhibitor van apoptose-eiwit (XIAP)106 downreguleert.
Ferroptose is een vorm van geprogrammeerde celdood die wordt veroorzaakt door ijzerafhankelijke oxidatieve stress, voornamelijk gemedieerd door lipideperoxidatie en redox-onbalans107. Volgens gegevens van de Tianhua Yan-groep bevordert Sal ferroptose door de door stearoyl-CoA desaturase 1 (SCD1)-gemedieerde eenvoudig onverzadigde vetzuursynthese te remmen, waardoor de lipideveroxidatie wordt versterkt. Het reguleert ook NCOA4, wat de afbraak van ferritine bevordert en het intracellulaire ijzergehalte van ferrousverhoogt 21. Door synergetische remming van signaalroutes versterkt Sal de effecten van SCD1 en NCOA4, waardoor ferroptose in TNBC-cellen21 wordt verergerd.
Autofagie verwijst naar het proces waarbij beschadigde, gedegenereerde of verouderde eiwitten of organellen in cellen naar lysosomen worden getransporteerd voor vertering en afbraak. Het speelt een essentiële rol in cellulaire stressreacties, energiemetabolisme en groei108. Als negatieve regulator van autofagie wordt mTOR gericht op Sal, dat autofagie voornamelijk bevordert via het PI3K/Akt/mTOR-pad109. LC3 en p62 zijn autofagie-specifieke diagnostische markers en worden negatief gereguleerd door mTOR, een serine/threonine protenekinase110. Studies over meerdere kankertypen tonen aan dat Sal direct mTOR aanvalt en stimuleert of de upstream PI3K/AKT-route activeert. De activatie van de PI3K/Akt/mTOR-as leidt vervolgens tot de downregulatie van LC3 en p62, waardoor de tumorprogressie vertraagtmet 24.109.111.112.
Het remmen van celmigratie en metastasen
Tumorcelmetastase is een cruciale stap die leidt tot het falen van kankerbehandeling en sterfte van patiënten, en het is een belangrijke oorzaak van tumorrecidieven en slechte prognose87. Tijdens metastase ondergaan primaire tumorcellen met epitheeleigenschappen doorgaans de epitheliaal-mesenchymale overgang (EMT), waardoor ze hun epitheeladhesievermogen verliezen en mesenchymale migratie-eigenschappen verwerven. Hierdoor kunnen ze omliggende weefsels infiltreren, bloed- en lymfevaten binnendringen en verre organen binnendringen, waarbij ze uiteindelijk deze weefsels en organenkoloniseren.
Er is aangetoond dat Sal de migratie en metastase van diverse kwaadaardige cellen remt door verschillende assen te beïnvloeden. Zo vermindert Sal in humane fibrosarcoomcellen (FS) de fosforylering/activatie van ERK1/2, wat resulteert in remming van EMT-gerelateerde matrix metalloproteïnasen (MMP's), waaronder MMP2 enMMP9114; in borstkankercellijnen onderdrukt Sal migratie, invasie en angiogenese door de EGFP/JAK2/STAT3-route55 te remmen. In GC-cellen vermindert Sal de activatie van de Src-signaalroute aanzienlijk, waardoor de migratie en invasie van GC-cellen22 worden onderdrukt. Er zijn ook meldingen over sal-gemedieerde remming van de migratie/metastase van andere kankercellen, waaronder PDAC100, LUC 44,98, CRC51, enzovoort.
Modulatie van tumormicro-omgeving en immuniteit
De tumormicro-omgeving (TME) verwijst naar de complexe driedimensionale omgeving waarin tumorcellen groeien, zich ontwikkelen en uitzaaien. Verschillende immuuncellen zijn sleutelcomponenten van de TME en beïnvloeden het ontstaan en de progressie van tumoren 87.
Van Sal is aangetoond dat het de progressie van kanker remt door het TME te verbeteren door hypoxie aan te pakken en oxidatieve stress te verminderen. Hoewel verschillende studies aangeven dat HIF-1α door Sal wordt geactiveerd in normale cellen 115,116,117, hebben andere groepen gerapporteerd dat Sal hypoxie-geïnduceerde EMT en chemoresistentie remt bij hepatocellulair carcinoom (HCC), evenals bij GC en TNBC, door het HIF-1α-pad 17,18,19 te onderdrukken. Dit kan worden toegeschreven aan Sal's vermindering van ROS in de TME, wat stabilisatie en activatie van HIF-1α118,119 induceert. Kankercellen bevatten over het algemeen verhoogde niveaus van ROS, wat de interactie tussen kankercellen en immuuncellen in de TME beïnvloedt, wat leidt tot ontsteking en cachexia16. Het is aannemelijk dat de overmatige ROS het verschil maakt in Sal's effecten op HIF-1α tussen normale cellen en kankercellen. Bij glioom remt Sal de vorming en groei van glioom, zowel in vivo als in vitro, en verbetert het TME door oxidatieve stress en astrocyten120 te remmen. Opmerkelijk is dat, op basis van kankertype-specifieke mechanismen, Sal de hypoxische microomgeving verbetert en de effectiviteit van chemotherapeutische of gerichte medicijnen verhoogt. Zo verhoogde Sal significant de gevoeligheid voor platinageneesmiddelen en remde hij hypoxie-geïnduceerde EMT in HCC door het inactiveren van het HIF-1α signaalpad17; wanneer hij co-geladen werd met apatinib met nanodeeltjes verbeterde Sal de chemosensitiviteit van GC-cellen door de tumorhypoxie-microomgeving te herprogrammeren en celapoptose18 op te wekken.
Aan de andere kant kan Sal immuunresponsen moduleren door immuuncellen in de TME aan te pakken. In een musien niet-kleincellig longkankermodel (NSCLC) werd aangetoond dat Sal het tumorimmuunmicro-milieu moduleert door de expressie van HSP70 en Stub1 in regulerende T-cellen (Tregs) te stimuleren, waardoor de afbraak van FOXP3 wordt bevorderd; Tregs worden daardoor onderdrukt, en CD8+ T-cellen, evenals effector CD4+ T-cellen, worden uiteindelijk geactiveerd121. Tyagi et al. rapporteerden dat Sal selectief nicotine-geïnduceerde N2-neutrofielpolarisatie en longmetastase in BRC onderdrukt door de door STAT3 geactiveerde afgifte van lipocaline 2 (LCN2) te remmen. Dit secretorische glycoproteïne uit N2-neutrofielen induceert EMT van tumorcellen, wat kolonisatie en metastatische uitgroei122 bevordert. Sal verhoogt de immuunactiviteit van CD8+ T-cellen door circ_0009624-gemedieerde expressie van PD-L1 in LUC-cellen te onderdrukken, wat resulteert in de onderdrukking van immuun escape123. Daarnaast kan Sal ontstekingen onderdrukken door de productie of activatie van pro-inflammatoire cytokines en macrofagen te remmen, zoals 124,125,126,127. Deze ontstekingsremmende functies van Sal dragen tot op zekere hoogte bij aan de anti-kanker werking.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Sal, de belangrijkste bioactieve verbinding afkomstig uit het geslacht Rhodiola, heeft veelbelovend therapeutisch potentieel aangetoond op een breed scala aan biomedische gebieden, waaronder anti-veroudering, antioxidant, anti-tumor en immunomodulerende toepassingen. De unieke moleculaire structuur, gekenmerkt door glycosidische bindingen en hydroxylgroepen, ondersteunt de uitzonderlijke wateroplosbaarheid, antioxidantcapaciteit en multi-target farmacologische activiteiten. Prek...
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
De auteur verklaart dat zij geen bekende concurrerende financiële belangen of persoonlijke relaties heeft die het werk in dit artikel zouden kunnen beïnvloeden.
Dit werk werd financieel ondersteund door de Chongqing Natural Science Foundation (cstc2021jcyj-msxmX1022).
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Toestemming aanvragen om de tekst of afbeeldingen van dit JoVE-artikel te hergebruiken
Toestemming aanvragen