Een abonnement op JoVE is vereist om deze inhoud te bekijken. Log in of start vandaag met uw gratis proefperiode.

Methodenartikel

Vaststelling van het ratmodel van acute antilichaam-gemedieerde afstoting bij niertransplantatie

298 weergaven

⸱

DOI:

10.3791/69793

⸱

10 februari 2026

 ,  ,  ,  , 
1Department of Urology, The First Affiliated Hospital of Shandong First Medical University & Shandong Provincial Qianfoshan Hospital

* These authors contributed equally

In dit artikel

Samenvatting

Dit artikel beschrijft de oprichting van een rattenmodel van acute antilichaam-gemedieerde afstoting (AAMR) bij niertransplantatie. Het model wordt geïnduceerd door ontvanger Lewis-ratten te presensibiliseren met huidtransplantaties van donor Brown Norway-ratten 14 dagen voor de niertransplantatie, wat een robuust platform biedt voor het bestuderen van de pathofysiologie van AAMR.

Samenvatting

Acute antilichaam-gemedieerde afstoting (AAMR) blijft een groot obstakel voor het langdurig overleven van transplantatietransplantaties bij een niertransplantatie. De pathofysiologie van AAMR wordt voornamelijk aangedreven door donorspecifieke antilichamen (DSA) die complementactivatie activeren, wat leidt tot letsel aan endotheelcellen, vasculitis en transplantaatdisfunctie. Ondanks vooruitgang in immunosuppressieve therapieën blijft de behandeling van AAMR suboptimaal. Daarom is de ontwikkeling van betrouwbare diermodellen voor AAMR cruciaal om de mechanismen ervan te begrijpen en potentiële therapeutische interventies te evalueren. In deze studie werd een rattenmodel van AAMR ontwikkeld door ontvanger Lewis-ratten te sensibiliseren met donor Brown Norway rat-huidtransplantaties gedurende 14 dagen voorafgaand aan de niertransplantatie. Er werden gedurende het hele onderzoek geen immunosuppressiva toegediend aan de ontvangers. De overlevingsanalyse toonde een significant verminderde overleving van de transplantatie aan in de gepresensitiseerde allogene groep vergeleken met de niet-gepresensibiliseerde groep (6,2 ± 1,1 d versus 10,0 ± 0,7 d, P < 0,001). De niveaus van serum DSA-IgG namen significant toe vanaf de 7e dag na de huidtransplantatie en bleven stijgen tot de 5e dag na de niertransplantatie, en de niveaus van serum DSA-IgM namen significant toe op de 7e en 14e dag na de huidtransplantatie. Vanaf 6 uur na de niertransplantatie begonnen de allografts tekenen te vertonen van glomerulitis, peritubulaire capillaritis en C4D-afzetting in de haarvaten. Vanaf 3 dagen na de niertransplantatie werden aanzienlijke allograftschade en buisnecrose waargenomen. Deze veranderingen verslechterden geleidelijk in de loop van de tijd en zijn allemaal consistent met de kenmerken van AAMR. Dit model herhaalt effectief de belangrijkste kenmerken van AAMR en biedt een robuust platform voor toekomstige studies naar onderliggende mechanismen en mogelijke behandelingen.

Inleiding

Niertransplantatie (KT) is een cruciale therapeutische benadering geworden voor eindstadium nierziekte 1,2. Transplantatieafstoting blijft echter een belangrijke factor die de langetermijnoverleving van nierallograftsbeïnvloedt 3,4. De belangrijkste klinisch waargenomen afstotingstypen zijn acute afstoting (AR) en chronische afstoting (CR). Acute afstoting wordt verder ingedeeld in acute T-cel-gemedieerde afstoting (TCMR) en acute antilichaam-gemedieerde afstoting (AAMR)5,6,7. In de afgelopen jaren is met de ontwikkeling en toepassing van immunosuppressiva de incidentie van TCMR effectief onder controle gebracht. Toch blijft AAMR een van de belangrijkste oorzaken van allograftdysfunctie 8,9.

De pathofysiologie van AAMR wordt algemeen verondersteld te worden getriggerd door donor-specifieke antilichamen (DSA) die vóór of na transplantatieworden geproduceerd. Wanneer DSA bindt aan antigenen op de vasculaire endotheelcellen van de allografts, wordt de klassieke complementcascade geactiveerd, wat leidt tot de vorming van membraanaanvalcomplexen en daaropvolgende allograftschade11. Tijdens complementactivatie bindt het splijtingsfragment C4d covalent aan de allograft-capillaire endotheelceloppervlakken. Daarnaast rekruteren chemoattractieven zoals complementscleavageproducten C3a en C5a ontstekingscellen (bijv. macrofagen) om de allograftcapillairen binnen te dringen, wat leidt tot capillaritis en verdere graftbeschadiging12,13. Daarom is de klinische diagnose van AAMR voornamelijk gebaseerd op bewijs van verhoogde serum DSA-waarden, capillaritis, tububulaire necrose en C4d-afzetting in graftcapillairen 14,15,16. De huidige therapeutische strategieën voor AAMR bestaan voornamelijk uit het onderdrukken van B-cel- of plasmacelactiviteit, het verwijderen van circulerende DSA en het remmen van complementactivatie. Deze omvatten plasmaferese, immunoadsorptie, CD20 monoklonale antistoffen (rituximab), proteasoomremmers (bortezomib), complementremmers (eculizumab) en een IgG-afbrekend enzym (IdeS)17,18,19,20,21,22,23,24,25. De algehele werkzaamheid van de behandeling blijft echter suboptimaal, aangezien geen enkele gestandaardiseerde therapie robuust effectief is bewezen in gerandomiseerde onderzoeken. Bovendien worden huidige immunosuppressieve strategieën vaak geassocieerd met een aanzienlijke last van bijwerkingen, met name een verhoogde vatbaarheid voor ernstige infectieuze complicaties en maligniteit 21,25,26,27. Daarom is verder onderzoek nodig om de pathofysiologie van AAMR te verduidelijken en effectievere therapeutische benaderingen te ontwikkelen.

Het onderzoeken van ziektemechanismen en het verkennen van nieuwe preventiestrategieën is gebaseerd op modellen van kleine dieren, waardoor het opzetten van een betrouwbaar AAMR-model in KT essentieel is. Onze onderzoeksgroep heeft uitgebreide ervaring met het bouwen van rat KT AAMR modellen28. Deze studie voerde KT uit met de Brown Norway (BN) rat op de Lewis-rat. BN (RT1n) en Lewis (RT1l) ratten vormen een volledig MHC-mismatched paar, wat een sterke genetische basis biedt voor allogene afstoting29. In vergelijking met alternatieve modelleringsmethoden biedt de hier gebruikte huidtransplantaat-presensibilisatiemethode duidelijke voordelen in robuustheid en fysiologische relevantie. In tegenstelling tot passieve antilichaamoverdrachtmodellen die vertrouwen op tijdelijke injectie en geen betrokkenheid van het immuunsysteem van de gastheer hebben, vestigt deze actieve sensitisatiebenadering een langetermijnimmunologisch geheugen, dat het klinische scenario van sterk sensitieuze patiënten nauwkeurig nabootst30. Bovendien levert huidtransplantatie, in tegenstelling tot andere sensitisatieontwerpen, zoals donorspecifieke bloedtransfusie, die variabele antistoftiters kunnen opleveren of zelfs tolerantie kunnen induceren afhankelijk van het protocol, een unieke, krachtige en sterk immunogene stimulus29. Dit garandeert de reproduceerbare generatie van high-titer DSA en de consistente manifestatie van AAMR-fenotypes (bijv. capillaritis, C4d-afzetting) binnen een gedefinieerd venster van 5 tot 7 dagen, waardoor het een zeer haalbaar platform is voor het evalueren van therapeutische effectiviteit. We hebben het AAMR-model vastgesteld door KT uit te voeren bij deze allogene ratten na twee weken huidtransplantaatpresensibilisatie en evalueerden het model via serologische, histopathologische en immunologische analyses.

Wat betreft de toepasbaarheid van het model kunnen gebruikers van dit protocol een reproduceerbare aanvang van AAMR-fenotypes verwachten tussen dag 5 en 7 na transplantatie. De belangrijkste metingen die essentieel zijn voor het valideren van dit model omvatten de kinetiek van de productie van serum DSA (IgG en IgM), histologisch bewijs van microvasculaire ontsteking (glomerulitis en peritubulaire capillaritis) en diffuse C4D-afzetting in peritubulaire haarvaten. Lezers moeten zich echter bewust zijn van een fundamentele beperking: de huidpresensitisatiemethode veroorzaakt een brede allo-immuunrespons die zowel de humorale als de cellulaire armen betrekt. Dit model manifesteert zich doorgaans als een gemengde afstotingspathologie – gekenmerkt door dominante AAMR-kenmerken met gelijktijdige TCMR, in plaats van een geïsoleerd antilichaam-gemedieerd proces.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Protocol

Alle dierlijke procedures werden uitgevoerd in strikte overeenstemming met de institutionele richtlijnen en goedgekeurd door de Institutionele Dieren-Ethiek Commissie van de Shandong First Medical University en het Shandong Provincial Qianfoshan Ziekenhuis. Alle procedures volgden het 3R-principe en de Verklaring van Helsinki (Goedkeuring nr. JENNIO-IACUC-2024-A066). De reagentia en apparatuur die in deze studie zijn gebruikt, zijn beschreven in de Materiaallijst.

1. Diervoorbereiding

  1. Huisdieren volwassen mannelijke BN (RT1n) en Lewis (RT1l) ratten (200-250 g) in specifieke ziekteverwekkervrije (SPF) faciliteiten. Als inteeltstammen zijn individuen binnen dezelfde stam genetisch identiek, wat donoruniformiteit waarborgt.
  2. Verdeel de ratten in vier experimentele groepen zoals beschreven in Figuur 1: (1) Syngenee KT, (2) Syngene KT na huidtransplantatie (ST), (3) Allogene KT en (4) Allogene KT na ST.
    OPMERKING: Voer alle chirurgische ingrepen uit in een SPF-operatiekamer onder een stereomicroscoop. Houd de lichaamstemperatuur van het dier op 37 °C met behulp van een thermostatische operatietafel tijdens alle procedures.
  3. Induceer anesthesie met 4%-5% isoflurane, gedragen door 100% zuurstof bij een debiet van 1,0 L/min in een inductiekamer (volgens institutioneel goedgekeurde protocollen). Na inductie wordt de anesthesie behouden met 1,5%-2% isofluraan via een neuskegel. De diepte van de anesthesie werd gemonitord door het verlies van de pedaalterugtrekkingsreflex gedurende de procedure te controleren.

2. Pre-sensitisatie via ST (voor groepen 2 en 4)

  1. Oogst een huidtransplantatie van 2 cm x 2 cm van de staart van een donorrat (Lewis voor Groep 2; BN voor Groep 4).
    OPMERKING: De donorrat die voor huidtransplantatie wordt gebruikt, is een ander individu dan de volgende nierdonor, hoewel ze van dezelfde inteeltstam zijn.
  2. Bereid een transplantatiebed van dezelfde grootte voor op de rug van de ontvangende rat.
  3. Plaats de donorhuidtransplantatie op het voorbereide bed en bevestig deze met onderbroken hechtingen zoals eerder beschreven31.
  4. Wacht 14 dagen voor sensibilisatie voordat je doorgaat met een niertransplantatie.

3. Donateur-operatie voor KT

  1. Verdoof de donorrat (Lewis voor groepen 1 & 2; BN voor groepen 3 en 4).
  2. Plaats de rat in een rugligging en voer een midline laparotomie uit die loopt van het uitsteeksel xiphoid tot de symfyse pubica (ongeveer 3-4 cm lang) om de buikorganenvolledig bloot te leggen.
  3. Trek de darmen voorzichtig terug om de linkernier en de bijbehorende bloedvaten te visualiseren.
  4. Isoleer de linker nierslagader bij de oorsprong van de abdominale aorta en de linker niervena bij de aansluiting met de inferior vena cava.
    OPMERKING: We kiezen ervoor de vaten direct bij hun ostia te isoleren en te doorsnijden zonder een aorta- of venacavalpatch (Carrelpatch) te oogsten. Hoewel deze techniek nauwkeurige microchirurgische vaardigheden vereist voor anastomose, geven wij er de voorkeur aan om de mate van arteriotomie op de ontvangeraorta te minimaliseren en het risico op turbulentie-geïnduceerde trombose geassocieerd met patchreconstructie te verkleinen.
  5. Perfuser de linkernier met ongeveer 2 mL koude (4 °C) hepariniseerde zoutoplossing (125 U/mL) via de abdominale aorta totdat de nier bleekwordt 31.
  6. Snijd de linker nierader door, gevolgd door de linker nierslagader.
  7. Snijd de ureter door, zodat er een klein stukje blaas blijft zitten.
  8. Oogst de nier en plaats deze onmiddellijk in 0,5-1,0 mL koud hypertonisch citrat adenine (HCA) nierbehoudoplossing op ijs.

4. Ontvangeroperatie voor KT

  1. Verdoof de ontvangende Lewis-rat.
  2. Voer een midline laparotomie uit en ontbloot de abdominale aorta en de onderste vena cava onder het niveau van de oorspronkelijke niervaten.
  3. Isoleer een segment van de abdominale aorta en de onderste vena cava.
  4. Klem het geïsoleerde vasculaire segment af met vasculaire bulldogklemmen.
  5. Maak een kleine longitudinale incisie (ongeveer 1,0-1,5 mm lang, passend bij de diameter van de donornierslagader) in de abdominale aorta en voer een eind-aan-zij-anastomose uit met de donornierslagader met 10-0 nylon hechtingen in een continue beweging.
  6. Maak een overeenkomstige incisie in de onderste vena cava en voer een end-to-side anastomose uit met de donorniervena met 8-0 nylon hechtingen.
    OPMERKING: Systemische heparinisatie wordt niet uitgevoerd bij de ontvanger om overmatig bloeden te voorkomen.
  7. Verwijder eerst de vasculaire klem op de inferieure vena cava om veneuze uitstroming te creëren. Verwijder vervolgens langzaam de arteriële klem op de abdominale aorta om de bloedtoevoer naar het transplantaat te herstellen.
  8. Controleer op hemostase en beoordeel de perfusie van de transplantaat. Druk eventuele kleine bloedpunten samen met wattenstaafjes.
    OPMERKING: Een succesvol doorbloede nier moet snel roze en stevig worden.
  9. Voer urinereconstructie uit door de donorblaaspatch met 10-0 nylon hechtingen aan de koepel van de blaas van de ontvanger te verbinden.
  10. Verwijder beide inheemse nieren van de ontvangende rat om te garanderen dat overleving uitsluitend afhangt van de functie van het transplantaat.
    OPMERKING: Gedurende de procedure werd de totale tijd van koude ischemie (van donoroogst tot reperfusie) onder de 60 minuten gehouden, en de warme ischemietijd (tijdens de anastomose) werd onder de 30 minuten gehouden om ischemische schade te minimaliseren.
  11. Sluit de buikincisie in lagen met 5-0 zijden hechtingen.
  12. Direct na het sluiten van de wond, geef buprenorfine (0,05 mg/kg) subcutaan voor pijnstilling en penicilline (40.000 U/kg) intramusculair om infectie te voorkomen. Geef 1-2 ml warme, steriele zoutoplossing subcutaan om uitdroging te voorkomen.

5. Postoperatieve zorg en monitoring

  1. Houd de ontvangerratten dagelijks in de gaten op overleving, gedrag (alertheid, mobiliteit) en fysiologische status (voedselinname, uitscheiding).
  2. Controleer dagelijks de chirurgische incisie op tekenen van infectie of dehiscentie.
  3. Houd ratten elk uur in de gaten gedurende de eerste 24 uur na de operatie, minstens drie keer per dag gedurende dag 2-3, en daarna één of twee keer per dag.
  4. Sluit ontvangers uit die binnen 24 uur na de transplantatie overlijden door technische complicaties, zoals vasculaire trombose, urinelekkage of bloeding, uit de eindanalyse. In deze studie was het totale operatieve succespercentage ongeveer 90%.

6. Beoordelingen na transplantatie

  1. Detectie van DSA-niveaus
    1. Neem bloedmonsters van de staartader op dag 0, 3, 7 en 14 na ST en op dag 1, 3 en 5 na KT.
    2. Centrifugeer de monsters op ~1500 x g gedurende 10 minuten om het serum te scheiden en op te slaan bij -20 °C tot analyse.
    3. Oogst de milt van een donorrat en dissocieer deze mechanisch via een 70 μm celfilter in koude fosfaatgebroerde zoutoplossing (PBS). Lyseer rode bloedcellen met een ACK lysingbuffer gedurende 5 minuten, en was de cellen dan twee keer met PBS (centrifugeer op 300 × g gedurende 5 minuten). Tel de cellen en pas de uiteindelijke concentratie aan op 1 × 107 cellen/mL.
    4. Verdun het ontvangerserum op 1:25 met PBS.
    5. Incubeer 50 μL van het verdunde serum met 5 × 105 donorrattenplenocyten gedurende 30 minuten bij 37 °C.
    6. Was de cellen twee keer met 2 mL PBS door te centrifugeren op 400 × g gedurende 5 minuten bij 4 °C
    7. Incubeer de cellen met FITC-geconjugeerde anti-rat IgG en PE-geconjugeerde anti-rat IgM-antilichamen (zie de Materiaaltabel voor specifieke klonen) gedurende 1 uur bij 4 °C.
    8. Was de cellen en laat ze opnieuw suspensjoneren in PBS tot een concentratie van 5 × 106 cellen/mL.
    9. Analyseer de monsters met een flowcytometer om de gemiddelde fluorescentieintensiteit (MFI) van DSA-IgG en IgM te kwantificeren.
  2. Pathologisch onderzoek van niertransplantaten
    1. Oogst niertransplantaten op gespecificeerde tijdstippen (oogst op dag 5 na KT voor syngene KT na ST-groep; 6 uur, 12 uur, 1 d, 2 d, 3 d, 4 dagen en 5 dagen na KT voor allogene KT na ST-groep).
    2. Fixeer de weefselmonsters in 4% paraformaldehyde gedurende 24 uur bij kamertemperatuur. Na uitdroging en opruimen, voeg je de weefsels in paraffineblokken en snijd je in secties van 4 μm.
    3. Voer hematoxyline-eosine (HE) en periodiek zuur-schiff (PAS) kleuring uit op secties.
    4. Voor immunohistochemie voert u antigeenwinning uit door de secties onder te dompelen in EDTA-buffer (pH 9,0) en te verhitten in een snelkookpan. Zodra de volle druk is bereikt, houd je het 5 minuten vast, gevolgd door natuurlijke afkoeling tot kamertemperatuur.
    5. Behandel secties met 3% waterstofperoxide gedurende 10 minuten.
    6. Incubeer secties 's nachts bij 4 °C met primaire antistoffen tegen CD31 en C4d.
    7. Pas DAB+ substraat-chromogeen toe gedurende 30 seconden bij kamertemperatuur voor visualisatie.
    8. Scan de gekleurde secties met een digitale dia-scanner.

7. Statistische analyse

  1. Kwantitatieve gegevens worden gepresenteerd als gemiddelde ± standaarddeviatie (SD). Statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van geschikte statistische software.
  2. Evalueer de overlevingskansen van ontvangers met behulp van Kaplan-Meier-analyse.
  3. Vergelijk kwantitatieve gegevens tussen groepen met behulp van de Student's t-test.
    OPMERKING: Een P-waarde < 0,05 wordt als statistisch significant beschouwd.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Resultaten

Overlevingstijd van de nierallograft
Ontvangers in zowel de syngene KT als de syngene KT na ST-groepen overleefden langdurig zonder afstoting gedurende de observatieperiode van één maand. Omgekeerd was de overlevingstijd van allografts in de allogene KT-groep en de allogene KT-groep na ST-groep respectievelijk (10,0 ± 0,7) dagen en (6,2 ± 1,1) dagen, met een statistisch significant verschil tussen de twee groepen (Figuur 2A).

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Discussie

AAMR blijft een aanzienlijke uitdaging in KT vanwege de snelle progressie en ongunstige klinische uitkomsten 33,34,35,36. Zelfs met effectieve huidige anti-afstoting behandelingen die acute episodes omkeren, gaat meer dan 40% van de patiënten over naar chronische AMR. Na een chronische AMR-diagnose daalt de overlevingskans van transplantaties na vijf jaar vaak ...

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Openbaarmakingen

De auteurs geven geen belangenconflicten aan.

Dankbetuigingen

Deze studie werd ondersteund door de National Natural Science Foundation of China (82373042), het Joint Innovation Team for Clinical & Basic Research (202409) en de Natural Science Foundation van de provincie Shandong (ZR2022QH291, ZR2025MS1199).

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel
NaamBedrijfCatalogusnummerOpmerkingen
Anti-CD31 Monoklonaal AntilichaamAbcam (UK)ab64543Voor immunohistochemie (labeling van vasculaire endotheelcellen)
Klonnummer: TLD-3A12
Anti-C4d  AntilichaamHycult Biotech (Nederland)HP8034Voor immunohistochemie (detectie van complementdepositie), verdunning is 1:50
Klonnummer: NA (Polyklonaal)
FITC-geconjugeerd Anti-Rat IgG AntilichaamAbcam (UK)ab6840Gebaat voor flowcytometrische kwantificering van DSA-IgG niveaus
Klonnummer: Polyklonaal
GasanesthesiesysteemNanjing Calvin Biotechnology Co., Ltd.KW-MZJ-4Uitgerust met isofluraan voor algemene anesthesie
Klonnummer: NA (Polyklonaal)
PE-geconjugeerd Anti-Rat IgM AntilichaamBio Legend408918Gebaat voor flowcytometrische kwantificering van DSA-IgM niveaus
Klonnummer: MRM-47
Stereotactische chirurgische microscoopBeijing Zhongtian Guangzheng Technology Co., Ltd.TS-39NKGebaat voor het uitvoeren van ratniertransplantatiechirurgie
Klonnummer: NA
Vasculaire BulldogklemmenROBOZ SURGICAL INSTRUMENT CO.RS-5481TGebaat om de bloedstroom tijdens niertransplantatie te blokkeren
Klonnummer: NA

Referenties

  1. Perico, N., et al. Long-term clinical and immunological profile of kidney transplant patients given mesenchymal stromal cell immunotherapy. Front Immunol. 9, 1359(2018).
  2. Tonnus, W., et al. Rubicon-deficiency sensitizes mice to mixed lineage kinase domain-like (MLKL)-mediated kidney ischemia-reperfusion injury. Cell Death Dis. 13 (3), 236(2022).
  3. Sedej, I., et al. Extracellular vesicle-bound DNA in urine is indicative of kidney allograft injury. J Extracell Vesicles. 11 (9), e12268(2022).
  4. Nian, Y., et al. IL-21 receptor blockade shifts the follicular T cell balance and reduces de novo donor-specific antibody generation. Front Immunol. 12, 661580(2021).
  5. Luan, D., et al. FOXP3 mRNA profile prognostic of acute T cell-mediated rejection and human kidney allograft survival. Transplantation. 105 (8), 1825-1839 (2021).
  6. Duneton, C., Winterberg, P. D., Ford, M. L. Activation and regulation of alloreactive T cell immunity in solid organ transplantation. Nat Rev Nephrol. 18 (10), 663-676 (2022).
  7. Mirzakhani, M., et al. Soluble CD30, the immune response, and acute rejection in human kidney transplantation: A systematic review and meta-analysis. Front Immunol. 11, 295(2020).
  8. Sellarés, J., et al. Understanding the causes of kidney transplant failure: the dominant role of antibody-mediated rejection and nonadherence. Am J Transplant. 12 (2), 388-399 (2012).
  9. Montgomery, R. A., Loupy, A., Segev, D. L. Antibody-mediated rejection: new approaches in prevention and management. Am J Transplant. 18 (Suppl 3), 3-17 (2018).
  10. Heeger, P. S., Haro, M. C., Jordan, S. Translating B cell immunology to the treatment of antibody-mediated allograft rejection. Nat Rev Nephrol. 20 (4), 218-232 (2024).
  11. Chong, A. S. Mechanisms of organ transplant injury mediated by B cells and antibodies: Implications for antibody-mediated rejection. Am J Transplant. 20, 23-32 (2020).
  12. Bery, A. I., Hachem, R. R. Antibody-mediated rejection after lung transplantation. Ann Transl Med. 8 (6), 411(2020).
  13. Trivyza, M. S., et al. Circulating immune complexes and complement activation in sensitized kidney transplant recipients. Int J Mol Sci. 25 (20), (2024).
  14. Gupta, S., et al. Impact of early rejection treatment on infection development in kidney transplant recipients: A propensity analysis. J Transplant. 2024, 6663086(2024).
  15. Haas, M., et al. Banff 2013 meeting report: Inclusion of C4d-negative antibody-mediated rejection and antibody-associated arterial lesions. Am J Transplant. 14 (2), 272-283 (2014).
  16. Loupy, A., et al. The Banff 2019 Kidney Meeting Report (I): Updates on and clarification of criteria for T cell- and antibody-mediated rejection. Am J Transplant. 20 (9), 2318-2331 (2020).
  17. Stegall, M. D., Gloor, J. M. Deciphering antibody-mediated rejection: New insights into mechanisms and treatment. Curr Opin Organ Transplant. 15 (1), 8-10 (2010).
  18. Stegall, M. D., et al. Terminal complement inhibition decreases antibody-mediated rejection in sensitized renal transplant recipients. Am J Transplant. 11 (11), 2405-2413 (2011).
  19. Sorohan, B. M., et al. Complement in antibody-mediated rejection of the kidney graft: from pathophysiology to clinical practice. J Clin Med. 14 (8), (2025).
  20. Montgomery, R. A., Loupy, A., Segev, D. L. Antibody-mediated rejection: New approaches in prevention and management. Am J Transplant. 18 (Suppl 3), 3-17 (2018).
  21. Eskandary, F., et al. A randomized trial of bortezomib in late antibody-mediated kidney transplant rejection. J Am Soc Nephrol. 29 (2), 591-605 (2018).
  22. Matsuda, Y., Watanabe, T., Li, X. K. Approaches for controlling antibody-mediated allograft rejection through targeting B cells. Front Immunol. 12, 682334(2021).
  23. Cohen, P., Tcherpakov, M. Will the ubiquitin system furnish as many drug targets as protein kinases. Cell. 143 (5), 686-693 (2010).
  24. Choi, A. Y., et al. Emerging new approaches in desensitization: Targeted therapies for HLA sensitization. Front Immunol. 12, 694763(2021).
  25. Jordan, S. C., et al. IgG endopeptidase in highly sensitized patients undergoing transplantation. N Engl J Med. 377 (5), 442-453 (2017).
  26. Perrottet, N., Koller, M. T., Hadaya, K., De Geest, S., Descoeudres, C. Infectious complications and graft outcome following treatment of acute antibody-mediated rejection after kidney transplantation: A nationwide cohort study. PLoS One. 16 (4), e0250829(2021).
  27. Schinstock, C. A., Mannon, R. B., Budde, K. Recommended treatment for antibody-mediated rejection after kidney transplantation: The 2019 expert consensus from the Transplantation Society working group. Transplantation. 104 (5), 911-922 (2020).
  28. Liao, T., He, W., Zhang, L. Noninvasive quantification of intrarenal allograft C4d deposition with targeted ultrasound imaging. Am J Transplant. 19 (1), 259-268 (2019).
  29. Huang, G., Wang, C., Zhang, M. Characterization of transfusion-elicited acute antibody-mediated rejection in a rat model of kidney transplantation. Am J Transplant. 14 (5), 1061-1072 (2014).
  30. Wasowska, B. A., et al. Passive transfer of alloantibodies restores acute cardiac rejection in IgKO mice. Transplantation. 71 (6), 727-736 (2001).
  31. Liao, T., et al. Noninvasive quantification of intrarenal allograft C4d deposition with targeted ultrasound imaging. Am J Transplant. 19 (1), 259-268 (2019).
  32. Ahmadi, A. R., Smith, B. H., Zhang, Y. Orthotopic rat kidney transplantation: A novel and simplified surgical approach. J Vis Exp. (147), e59403(2019).
  33. Rodrigo, E., Chedid, M. F., Segundo, D. S., Millán, J., López-Hoyos, M. Acute rejection following kidney transplantation: State-of-the-art and future perspectives. Curr Pharm Des. 26 (28), 3468-3496 (2020).
  34. Schinstock, C., Stegall, M. D. Acute antibody-mediated rejection in renal transplantation: Current clinical management. Curr Transplant Rep. 1 (2), 78-85 (2014).
  35. Chehade, H., Pascual, M. The challenge of acute antibody-mediated rejection in kidney transplantation. Transplantation. 100 (2), 264-265 (2016).
  36. Mauiyyedi, S., et al. Acute humoral rejection in kidney transplantation: II. Morphology, immunopathology, and pathologic classification. J Am Soc Nephrol. 13 (3), 779-787 (2002).
  37. Lederer, S. R., et al. Impact of humoral alloreactivity early after transplantation on the long-term survival of renal allografts. Kidney Int. 59 (1), 334-341 (2001).
  38. Salvadori, M., Bertoni, E. Impact of donor-specific antibodies on the outcomes of kidney graft: Pathophysiology, clinical, therapy. World J Transplant. 4 (1), 1(2014).
  39. Baldwin, W. M. III, Valujskikh, A., Fairchild, R. L. Mechanisms of antibody-mediated acute and chronic rejection of kidney allografts. Curr Opin Organ Transplant. 21 (1), 7-14 (2016).
  40. Chong, A. S., Rothstein, D. M., Safa, K., Riella, L. V. Outstanding questions in transplantation: B cells, alloantibodies, and humoral rejection. Am J Transplant. 19 (8), 2155-2163 (2019).
  41. Roders, N., Schlotterer, A., Axt-Fliedner, R. SYK inhibition induces apoptosis in germinal center-like B cells by modulating the antiapoptotic protein myeloid cell leukemia-1, affecting B-cell activation and antibody production. Front Immunol. 9, 787(2018).
  42. Benzimra, M., Calligaro, G. L., Glanville, A. R. Acute rejection. J Thorac Dis. 9 (12), 5440-5457 (2017).
  43. Roberts, D. M., Jiang, S. H., Chadban, S. J. The treatment of acute antibody-mediated rejection in kidney transplant recipients: A systematic review. Transplantation. 94 (8), 775-783 (2012).
  44. Bickerstaff, A., Nozaki, T., Wang, J. J., et al. An experimental model of acute humoral rejection of renal allografts associated with concomitant cellular rejection. Am J Pathol. 173 (2), 347-357 (2008).

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Herprints en machtigingen

Trefwoorden

Donorspecifieke antilichamentransplantaatoverlevingcomplementactiveringendotheliale beschadiginghuidtransplantatieallotransplantaatschadeC4d depositie
Neem contact met ons op
Aanbevelen aan bibliotheek

Privacy

Gebruiksvoorwaarden

Beleid

Copyright © 2026 MyJoVE Corporation. Alle rechten voorbehouden.