Albumine- en machine learning-model voor het voorspellen van 28-daagse sterfte bij IC-patiënten met longkanker

Samenvatting

Dit protocol beschrijft het extraheren van ICU-klinische gegevens uit de MIMIC-IV-database en de stapsgewijze toepassing van survivalanalyse en interpreteerbare machine-learningmodellen om serumalbumine te evalueren als voorspeller van 28-daagse sterfte bij longkankerpatiënten.

Samenvatting

Serumalbumine weerspiegelt de voedingsstatus, systemische ontsteking en ziektelast. De prognostische betekenis ervan bij ernstig zieke patiënten met longkanker blijft echter onduidelijk. Deze studie had als doel de relatie te onderzoeken tussen serumalbumine en 28-daagse sterfte door alle oorzaken bij intensivecarepatiënten met longkanker en de voorspellende waarde ervan in machine learning (ML)-modellen te beoordelen. Deze retrospectieve cohortstudie omvatte 1.274 volwassen IC-patiënten met longkanker uit de Medical Information Mart for Intensive Care IV (MIMIC-IV) database. Multivariabele Cox-proportionele hazardmodellen evalueerden de associatie tussen serumalbumine en 28-daagse sterfte. Aanvullende analyses omvatten beperkte kubieke splines, Kaplan–Meier overlevingscurves en subgroepanalyses. ML-classifiers zijn ontwikkeld met behulp van de least absolute shrinkage and selection operator (LASSO) en Boruta voor featureselectie. Logistische regressie werd gekozen als het optimale model, waarbij SHapley Additive Explanations (SHAP) waarden werden gebruikt voor de interpretatie. Onder 1.274 patiënten was het sterftecijfer na 28 dagen 26,9%. Lagere serumalbumineniveaus waren onafhankelijk geassocieerd met een hogere sterfte na 28 dagen. De hazard ratio voor elke 1 g/dL toename in serumalbumine was 0,729 (95% BI, 0,597–0,891; p = 0,002). Er werd een omgekeerde associatie waargenomen tussen serumalbuminekwarttielen (p voor trend <0,001), en de Kaplan–Meier-analyse toonde een lagere mortaliteit bij patiënten met albumine ≥2,9 g/dL (log-rank p < 0,0001). Het logistische regressiemodel behaalde een AUC van 0,767 in de validatiecohort, wat wijst op goede discriminatie en kalibratie. SHAP-analyse identificeerde serumalbumine als een belangrijke voorspeller van de sterfte na 28 dagen. Lagere serumalbumine was onafhankelijk geassocieerd met een verhoogde kortetermijnsterfte bij IC-patiënten met longkanker. Serumalbumine kan dienen als een praktische biomarker voor vroege risicostratificatie in deze populatie. ML-modellen die albumine bevatten, toonden sterke voorspellende prestaties en interpreteerbaarheid.

Inleiding

Longkanker blijft een van de meest voorkomende en dodelijkste vormen van kwaadaardige kanker wereldwijd. Zoals gerapporteerd door het Global Cancer Observatory (GLOBOCAN 2020), vertegenwoordigt longkanker ongeveer 11,4% van alle nieuw geïdentificeerde kankergevallen en blijft het de belangrijkste oorzaak van kankergerelateerde sterfgevallen, wat bijdraagt aan ongeveer 18% van de kankersterfgevallen wereldwijd¹. Hoewel er aanzienlijke vooruitgang is geboekt in vroege diagnostische technieken, chemotherapeutische regimes en gerichte behandelmethoden, blijft de totale 5-jarige overlevingskans voor longkanker onder de 20%, voornamelijk vanwege de late presentatie en het zeer agressieve karakter².

Een aanzienlijk aantal mensen bij wie longkanker is vastgesteld, moet gedurende hun ziekteverloop op de intensive care (IC) worden opgenomen, meestal als gevolg van complicaties zoals acute ademhalingsproblemen, ernstige infecties of bloedingen, die kunnen ontstaan door kankerprogressie of bijwerkingen die met de behandeling gepaard gaan. Binnen deze patiëntengroep is IC-opname sterk gekoppeld aan slechte kortetermijnprognoses, met gerapporteerde sterftecijfers van 28 dagen variërend tussen 30% en 60%, wat aanzienlijk hoger is dan die in de bredere IC-populatie³. In eerdere ICU-cohorten van longkankerpatiënten komen comorbide aandoeningen zeer vaak voor, waarbij respectievelijk ongeveer 46,1% en 37,9% van de patiënten hypertensie en diabetes zijn gerapporteerd. Daarnaast vertoont bijna de helft van deze patiënten matige tot ernstige basisfunctionele beperking (45,6%), wat het IC-beheer kan bemoeilijken en kan bijdragen aan slechte kortetermijnuitkomsten⁴. De zorg voor kritisch zieke longkankerpatiënten binnen de IC-omgeving brengt aanzienlijke therapeutische complexiteiten met zich mee. Klinische besluitvorming voor deze patiënten vereist vaak ingewikkelde evaluaties met betrekking tot het starten van mechanische beademing, toediening van vasopressoren en het inzetten van breedspectrumantibiotica, die allemaal binnen het kader van een onderliggende kanker moeten worden beschouwd die doorgaans beperkte mogelijkheden voor omkering vertoont. Verschillende factoren liggen ten grondslag aan hun verhoogde kwetsbaarheid voor vroege sterfte, zoals uitgebreide tumorprogressie, aanhoudende systemische ontstekingsreacties, verminderde orgaanfunctie en voedingstekorten⁵. Hypoalbuminemie wordt vaak geïdentificeerd als een van de belangrijkste klinische factoren die geassocieerd zijn met vroege sterfte in deze patiëntenpopulatie. Serumalbumine dient als een indicator die zowel chronische ondervoeding als gevolg van kankergerelateerde cachexie weerspiegelt als acute systemische ontstekingsreacties tijdens kritieke ziekte, en mogelijk belangrijke^{prognostische informatie} oplevert. Hoewel serumalbumine routinematig wordt gemeten in de klinische praktijk, is de prognostische waarde ervan niet grondig onderzocht bij longkankerpatiënten die op de intensive care zijn opgenomen, en het ontbreekt grotendeels in de huidige risicovoorspellingsinstrumenten⁷. Gezien de verhoogde kortetermijnsterfte en de complexiteit van het beheer in deze klinische context, is er een dringende behoefte aan gemakkelijk verkrijgbare en praktische biomarkers om vroege risicobeoordeling te vergemakkelijken en behandelingsbeslissingen te informeren. Tegen deze achtergrond verdient serumalbumine nader onderzoek om het prognostische belang ervan bij ernstig zieke personen met longkanker^te verduidelijken ^8,9,10.

Vanwege de complexe en onderling samenhangende kenmerken van kankergerelateerde risicofactoren ondervinden conventionele statistische benaderingen vaak uitdagingen bij het effectief modelleren van de intrinsieke niet-lineaire associaties die zijn ingebed in hoogdimensionale klinische datasets. De opkomst van machine learning (ML) methodologieën heeft nieuwe wegen geïntroduceerd om het risico op kanker te verbeteren. Technieken zoals random forest (RF), extreme gradient boosting (XGBoost) en support vector machine (SVM) hebben brede toepassing gekregen in biomedische onderzoeken, met sterke capaciteiten in het beheren van ingewikkelde datapatronen en het leveren van superieure voorspellende nauwkeurigheid^11,12. Desalniettemin beperken de ondoorzichtige of black-box kenmerken van dergelijke modellen hun interpreteerbaarheid en belemmeren ze hun integratie in klinische omgevingen. Om dit nadeel te overwinnen is SHapley Additive Explanations (SHAP), een methode gebaseerd op speltheorie, geïntroduceerd als een krachtig hulpmiddel om de transparantie^{van modellen te} verbeteren. Door de berekening van Shapley-waarden voor elk kenmerk kwantificeert SHAP effectief de impact van specifieke variabelen op modeloutput, waardoor zowel interpreteerbaarheid^{als betrouwbaarheid worden} verbeterd. Deze aanpak heeft een groeiende adoptie gezien binnen biomedisch onderzoek als middel om de klinische toepasbaarheid van ML-gebaseerde modellen te bevorderen.

Met deze factoren in rekening te houden, is deze studie ontworpen om de prognostische betekenis van serumalbumine bij ernstig zieke personen met de diagnose longkanker grondig te onderzoeken, gebruikmakend van klinische informatie afkomstig uit de Medical Information Mart for Intensive Care IV (MIMIC-IV) database. Om dit doel te bereiken, maakten we gebruik van zowel conventionele statistische analyses als ML-methoden. Voor zover wij weten hebben weinig studies serumalbumine onderzocht als zowel een onafhankelijke prognostische factor als een klinisch interpreteerbare bijdrage binnen machine learning-modellen, specifiek bij IC-patiënten met longkanker¹⁵. De meeste bestaande studies hebben zich gericht op algemene IC-populaties of niet-ICU-oncologiecohorten, terwijl op machine learning gebaseerde prognostische modellen bij kritisch zieke kankerpatiënten vooral de nadruk legden op voorspellende prestaties zonder expliciet de klinische bijdrage van individuele biomarkers te beoordelen¹⁶.

In deze context integreert de huidige studie conventionele overlevingsanalyses met machine learning-benaderingen en SHAP-gebaseerde interpretatie om de associatie tussen serumalbumine en 28-daagse sterfte door alle oorzaken te verduidelijken en om het relatieve belang ervan te kwantificeren binnen een interpreteerbaar voorspellingskader dat is afgestemd op deze hoogrisicopopulatie. Aanvankelijk werden multivariabele Cox-proportionele hazardsmodellen toegepast om de onafhankelijke relatie tussen serumalbumineniveaus en 28-daagse sterfte door alle oorzaken te evalueren, met aanpassingen voor relevante confounders. Tegelijkertijd werden voorspellende modellen opgesteld met ML-algoritmen om belangrijke prognostische determinanten te identificeren en de specifieke bijdrage van serumalbumine aan de algehele voorspellende capaciteit te onderzoeken. Bijzondere aandacht werd gericht op het verbeteren van de interpreteerbaarheid van modellen door SHAP toe te passen, waardoor de relatieve impact van serumalbumine in vergelijking met andere klinische kenmerken gekwantificeerd kan worden. Door serumalbumine te combineren met routinematig verzamelde klinische indicatoren, streeft dit onderzoek ernaar een robuust en interpreteerbaar risicostratificatieinstrument te ontwikkelen om vroege klinische besluitvorming te verbeteren en individuele zorg voor deze hoogrisicogroep mogelijk te maken.

Protocol

Database-toegang en softwareomgeving
Verkrijg geautoriseerde toegang tot de Medical Information Mart for Intensive Care IV-database (MIMIC-IV, v3.1) na het voltooien van de vereiste training over ethisch datagebruik (Certificerings-ID: 69002811). Volgens de Measures for Ethical Review of Life Science and Medical Research Involving Human Subjects (18 februari 2023, China) bepaalt Artikel 32 dat onderzoek met legaal verkregen openbare gegevens, data die niet het publieke gedrag belemmert, of geanonimiseerde informatie is vrijgesteld van ethische beoordeling. In overeenstemming met deze bepalingen was deze studie vrijgesteld van institutionele ethische goedkeuring. Het datagebruikprotocol en de ethische richtlijnen werden strikt gevolgd, en de studie werd uitsluitend uitgevoerd voor wetenschappelijk onderzoek. Stel de databaseomgeving op met PostgreSQL (v17.1.11). Gebruik Navicat Premium (v17) als databasebeheer- en queryinterface om SQL-query's uit te voeren en geëxtraheerde datasets te exporteren voor analyse.

Patiëntselectie
Identificeer patiënten met longkanker in MIMIC-IV met behulp van de International Classification of Diseases, Ninth and Tenth Revision (ICD-9 en ICD-10) codes¹⁷. Pas de volgende uitsluitingscriteria opeenvolgend toe: Leeftijd <18 jaar of >90 jaar; Ontbrekende serumalbuminemetingen binnen de eerste 24 uur na IC-opname; Meerdere IC- of ziekenhuisopnames; IC-verblijfsduur <24 uur.

Variabele extractie
Haal variabelen uit MIMIC-IV (v3.1) met behulp van PostgreSQL (v17.1.11) via Navicat Premium (v17), waaronder: demografie, vitale functies, laboratoriumtesten, comorbiditeiten, therapeutische interventies, ernstscores en uitkomsten. Demografie: leeftijd, geslacht. Vitale functies binnen de eerste 24 uur na IC-opname: hartslag (HR), ademhalingsfrequentie (RR), zuurstofsaturatie (SpO₂) en temperatuur. Laboratoriumvariabelen binnen de eerste 24 uur: serumalbumine, glucose, creatinine, ureumstikstof, totale bilirubine, hemoglobine, rode bloedcellen (RBC) telling, witte bloedcellen (WBC) telling, bloedplaatjesaantal, rode bloedcelverdelingsbreedte (RDW), alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST), protrombinetijd (PT), calcium, kalium, natrium, chloride. Comorbiditeiten uit diagnostische dossiers: hypertensie, levercirrose, chronische nierziekte, diabetes mellitus, chronische bronchitis, congestief hartfalen en chronische obstructieve longziekte (COPD). Ernstscores bij IC-opname: Sequentiële Orgaanfalingsbeoordeling (SOFA), Vereenvoudigde Acute Fysiologie Score II (SAPS II), Charlson Comorbiditeitsindex, Acute Fysiologie en Chronische Gezondheidsevaluatie II (APACHE II). Therapeutische interventies: systemische corticosteroïden, antibiotica, vasopressors. Levensstijlfactor: rookgeschiedenis. Voor alle laboratoriumvariabelen en ernstwaarden binnen de eerste 24 uur, als meerdere metingen beschikbaar zijn, bereken je de gemiddelde waarde over de^{eerste dag en} gebruik deze waarde voor de analyse. Sluit variabelen uit met meer dan 20% ontbrekende gegevens. Voor variabelen met ontbrekende ≤20%, voer imputatie uit met het missForest-algoritme, een op random forest-gebaseerde machine learning-methode voor het verwerken van gemengde klinische data. Het aandeel ontbrekende gegevens voor sleutelvariabelen wordt weergegeven in Aanvullende Tabel 1.

Definitie van uitkomsten
Definieer de primaire uitkomst als sterfte door alle oorzaken binnen 28 dagen na opname op de IC. Bepaal de sterftestatus met behulp van overlijdensregisters beschikbaar in de MIMIC-IV-database. Classificeer patiënten als overlevenden of niet-overlevenden op basis van de 28-dagen sterftestatus.

Statistische analyse
Beoordeel de verdeling van continue variabelen met behulp van de Shapiro–Wilk-test. Vergelijk normaal verdeelde variabelen met behulp van Student's t-test en niet-normaal verstreken variabelen met behulp van de Wilcoxon rangsomtest. Vergelijk categorische variabelen met behulp van de chi-kwadraattest. Voer least absolute shrinkage and selection operator (LASSO) regressie uit met 10-voudige kruisvalidatie om kandidaatvariabelen te selecteren en multicollineariteit te verminderen. Constructeer multivariabele Cox-proportionele hazardmodellen om de onafhankelijke associatie tussen serumalbumine en 28-dagen sterfte te evalueren. Serumalbumine werd zowel als continue als categorische variabele ingevoerd, en covariaten geselecteerd door LASSO-regressie werden opgenomen voor aanpassing. Hazard ratios (HR's) en 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI's) werden geschat. Onderzoek niet-lineaire associaties met behulp van restricted cubic spline (RCS) analyse. Knopen werden geplaatst op vooraf gedefinieerde percentielen van de albumineverdeling, en de niet-lineariteit werd beoordeeld door de splinetermen te testen. Genereer Kaplan–Meier-overlevingscurves en vergelijk overlevingsverdelingen met behulp van de log-rangtest.

Ontwikkeling en validatie van machine learning-modellen
Splits de dataset op patiëntniveau willekeurig op in een trainingsset (70%), een validatieset (15%) en een onafhankelijke testset (15%). Voer feature-selectie uit met behulp van de trainingsset alleen door het identificeren van de snijpunten van variabelen die door LASSO-regressie en het Boruta-algoritme zijn geselecteerd, zodat alleen stabiele en relevante voorspellers behouden blijven. Train acht machine-learning classifiers op de trainingsset, waaronder logistische regressie, random forest, decision tree, support vector machine, XGBoost, LightGBM, complement naïeve Bayes en support vector classifier. De modelprestaties werden eerst beoordeeld in de validatieset en vervolgens bevestigd in de onafhankelijke testset met behulp van AUC-ROC, AUC-PR, nauwkeurigheid, gevoeligheid, specificiteit, kalibratiecurves, beslissingscurveanalyse en leercurves.

Modelinterpretatie en eindpunt
Identificeer het best presterende machine learning-model op basis van validatieprestatie-metrics. Pas SHapley Additive Explanations (SHAP) toe om de bijdrage van elk kenmerk aan sterftevoorspelling te kwantificeren. Genereer SHAP-samenvattings- en afhankelijkheidsgrafieken om het relatieve belang en de richting van serumalbumine en andere voorspellers te visualiseren. Voltooi de analyse door statistische en machine learning-resultaten te integreren om een interpreteerbaar risicostratificatiekader vast te stellen.

Resultaten

Basiskenmerken
In totaal werden 1.274 patiënten met longkanker geïdentificeerd en geëxtraheerd uit de MIMIC-IV-database (Figuur 1). De mediane leeftijd van de cohort was 69 jaar (IQR: 61–77), en 51,18% was mannelijk. In totaal overleden 343 patiënten (26,92%) binnen 28 dagen na opname op de IC. Basiskarakteristieken, gestratificeerd naar 28-daagse overlevingsstatus, worden weergegeven in Tabel 1. In vergelijking met overl...

Discussie

In deze studie onderzochten we de relatie tussen serumalbumineniveaus en 28-daagse sterfte door alle oorzaken onder IC-patiënten met longkanker, met behulp van gegevens uit de MIMIC-IV-database. Lagere serumalbumineniveaus waren onafhankelijk geassocieerd met een hoger risico op sterfte na 28 dagen, zelfs na aanpassing voor een breed scala aan klinische covariaten. Deze associatie bleef consistent in verschillende analytische benaderingen, waaronder Cox-proportionele gevarenmodellen en M...

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel

Naam	Bedrijf	Catalogusnummer	Opmerkingen
Medical Information Mart for Intensive Care IV (MIMIC-IV) Database	Massachusetts Institute of Technology		http: //mimic.physionet.org/
Navicat Premium (v17)	PremiumSoft CyberTech Ltd.
PostgreSQL (v17.1.11)	PostgreSQL Global Development Group
Python (v3.10)	Python Software Foundation
R Statistical Software (v4.2.3)	R Foundation for Statistical Computing
SHapley Additive exPlanations (SHAP)	Open-source software