Een abonnement op JoVE is vereist om deze inhoud te bekijken. Log in of start vandaag met uw gratis proefperiode.

Reviewartikel

Pioglitazone bij huidfibrose: Mechanistische Rationaliteit en Therapeutisch Potentieel van Pioglitazon voor littekenende dermatosen

264 weergaven

⸱

DOI:

10.3791/70280

⸱

2 juni 2026

 ,  ,  ,  ,  , 
1College of Graduate Studies, Medical University of South Carolina, 2College of Medicine, Medical University of South Carolina, 3Department of Dermatology, Vanderbilt University Medical Center, 4Department of Dermatology and Dermatological Surgery, Medical University of South Carolina

* These authors contributed equally

In dit artikel

Samenvatting

Dit artikel onderzoekt de actuele literatuur over het gebruik van peroxisoomproliferator-geactiveerde receptor γ (PPAR-γ) agonisten bij de behandeling van cutane fibrose. De reden voor het hergebruiken van pioglitazon wordt besproken, met een focus op de dubbele ontstekingsremmende en fibrotische werking van het medicijn. De literatuur over dit onderwerp moedigt verdere klinische studies op dit gebied aan.

Samenvatting

Cutane fibrose – waaronder keloïden, hypertrofische littekens, gelokaliseerde sclerodermie (morfee) en littekenalopecieën – wordt fundamenteel onderbehandeld, waarbij conventionele interventies vaak onvolledige therapeutische responsen en hoge recidiefpercentages opleveren. Pioglitazon, een door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde peroxisoomproliferator-geactiveerde receptor γ (PPAR-γ) agonist die traditioneel wordt gebruikt voor glycemische controle bij type 2 diabetes mellitus, is een zeer aantrekkelijke kandidaat voor dermatologische herbestemming. Naast de canonieke metabole functies onderdrukt robuuste doelbetrokkenheid van PPAR-γ door pioglitazon NF-κB-gedreven cytokinecascades, remt direct de NOD-achtige receptor pyrine-bevattende eiwit 3 (NLRP3) inflammasoomassemblage, bevordert macrofagenpolarisatie richting weefselreparatieve fenotypes en verstoort profibrotische TGF-β/SMAD-signaalarchitecturen. Daardoor oefent het medicijn een dubbel werkingsmechanisme uit, dat tegelijkertijd chronische ontsteking vermindert en pathologische fibrogenese remt. Deze review bouwt voort op eerdere analyses door recent gepubliceerde klinische en wetenschappelijke gegevens te integreren, waarbij specifiek nieuwe translationele mijlpalen worden benadrukt, waaronder menselijke registergegevens bij progeroïde syndromen en gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken bij cicatriciële alopecia. Er ligt een duidelijke focus op vooruitgang in lokale toedieningsstrategieën, zoals nanogestructureerde lipidendragers en niosomen, die het potentieel bieden om de inherente fysisch-chemische beperkingen van pioglitazon te overwinnen en zo de dermale doelbetrokkenheid te maximaliseren, terwijl systemische toxiciteiten zoals hartfalen en blaaskanker worden voorkomen. Bovendien synthetiseert deze analyse recente moleculaire inzichten die fibrose en ontsteking verbinden via target engagement biomarkers (bijv. FABP4, CD36) en stelt het uitvoerbare, biomarker-gedreven proefontwerpen voor, waaronder adaptieve mandproeven, om huidige hiaten in dermatologie-specifieke vertaling te overbruggen. Het aantonen van lokale anti-fibrotische en ontstekingsremmende effectiviteit met minimaal systemisch risico kan pioglitazon vestigen als een mechanisme-gebaseerde, ziekte-modificerende therapie voor een breed spectrum van fibrotische en littekenende dermatologische aandoeningen.

Inleiding

Cutane fibrose vertegenwoordigt een complex, heterogeen spectrum van dermatologische aandoeningen waarbij aberrante, aanhoudende wondgenezingsreacties leiden tot de overmatige afzetting van Extracellulaire Matrix (ECM)-eiwitten, diepgaande architecturale vervorming en functionele beperkingen. Aandoeningen zoals keloïden, hypertrofische littekens en gelokaliseerde sclerodermie (morfiea), samen met chronische ontstekingsbevorderende dermatosen zoals Hidradenitis Suppurativa (HS) en primaire littekenalopecia's, missen momenteel consequent betrouwbare, ziekte-modificerende en doelgerichte therapieën1. Conventionele therapeutische opties voor keloïden en hypertrofe littekens – variërend van intralesionele corticosteroïde-injecties en agressieve chirurgische excisie tot siliconenplaatjes en lokale druktherapie – leveren vaak zeer variabele klinische uitkomsten op. Recidiefpercentages na deze standaardmodaliteiten kunnen gemakkelijk boven de 50% uitkomen en zijn sterk afhankelijk van de specifieke anatomische locatie en de specifieke interventie die wordt toegepast. Evenzo leidt het standaard therapeutische arsenaal voor morfea, dat vaak afhankelijk is van ultraviolet fototherapie en brede systemische immunosuppressiva zoals methotrexaat of systemische corticosteroïden, vaak tot blijvende sclerose, permanente functionele tekorten en een hoge neiging tot klinische terugval2. Binnen de context van HS is het therapeutische landschap recentelijk uitgebreid voorbij langdurige antibioticatoediening en agressieve chirurgische debridement en omvat nu gerichte monoklonale antilichamen (biologische); Toch slaagt een aanzienlijk aantal patiënten, zelfs met deze geavanceerde, zeer specifieke immunotherapieën er niet in een bevredigende, langdurige klinische remissie te bereiken, wat de grote, onvervulde klinische behoefte aan nieuwe therapeutische benaderingen onderstreept3. Bovendien vertegenwoordigen littekenalopecia's, waaronder lichen planopilaris (LPP) en frontale fibroserende alopecia (FFA), aanvullende aandoeningen die worden gekenmerkt door chronische, destructieve perifolliculaire ontsteking en onomkeerbare littekenvorming die theoretisch kunnen profiteren van metabole en immunomodulerende interventies zoals pioglitazontherapie. Vroege casusseries en retrospectieve analyses met LPP en FFA hebben uiteenlopende klinische voordelen aangetoond van de systemische toediening van pioglitazon, wat de noodzaak benadrukt van sterk gecontroleerde, gelokaliseerde interventieonderzoeken om deze uitkomsten te standaardiseren4.

Gezamenlijk delen deze uiteenlopende dermatologische aandoeningen sterk geconserveerde pathogene kenmerken, voornamelijk gekenmerkt door Transforming Growth Factor-Beta (TGF-β)-gedreven activatie van myofibroblasten, pathologische ECM-ophoping en zelfonderhoudende chronische ontstekingssignaleringsnetwerken 5,6,7. Deze gedeelde biologische architectuur maakt interventies die zowel inflammatoire cascades kunnen beperken als fibrogenese fundamenteel kunnen herprogrammeren tot een aantrekkelijk aandachtspunt voor geavanceerde farmacologische studies. Thiazolidinedionen (TZD's), die werken als krachtige Peroxisoomproliferator-geactiveerde Receptor Gamma (PPAR-γ) agonisten, zijn bijzonder aantrekkelijke therapeutische kandidaten vanwege hun bewezen vermogen om zowel inflammatoire als fibrogene intracellulaire routes gelijktijdig te kruisen en te downreguleren 2,7,8,9 . Een voortdurend groeiende hoeveelheid moleculair bewijs wijst op PPAR-γ als centrale regulator van fibroblastactivatie, collageensynthesekinetiek en pro-inflammatoire cytokineproductie 2,5,10,11. Het richten op de PPAR-γ receptor met specifieke glitazones—verbindingen oorspronkelijk ontwikkeld en geoptimaliseerd als insuline-sensibilisatoren voor endocrinologie—biedt een zeer rationele, mechanisme-gebaseerde strategie om de fibrotische cascade te moduleren terwijl tegelijkertijd destructieve ontstekingen bij een breed scala aan huidziekten worden verminderd.

Door de beschikbare literatuur te bekijken op nieuwe vooruitgang, inzichten en klinische bevindingen, bieden we een uitgebreid en actueel rapport over het potentiële gebruik van pioglitazon bij dermatologische aandoeningen, met specifieke nadruk op vooruitgang in lokale toedieningsstrategieën die zijn ontworpen om de fysisch-chemische beperkingen van pioglitazon te overwinnen12,13. We benadrukken ook nieuwe bevindingen die aantonen hoe de anti-fibrotische en ontstekingsremmende activiteit van pioglitazon actief kan worden gemonitord door middel van de meting van cutane PPAR-γ doel-engagementbiomarkers zoals Fatty Acid Binding Protein 4 (FABP4) en Cluster of Differentiation 36 (CD36), terwijl we ook voorgestelde biomarker-gestuurde, adaptieve mand-proefontwerpen belichten die toekomstige studies op dit gebied kunnen vergemakkelijken14, 15. Deze nieuwe benaderingen van therapeutische beoordeling en studieontwerp bieden een rationele methode om aanhoudende hiaten in dermatologie-specifieke vertaling aan te pakken via goed ontworpen klinische studies. Tot slot actualiseert deze analyse het risico-batenparadigma door recente gegevens uit menselijke proeven te koppelen aan de systemische risico's van blaaskanker en hartfalen, waarbij de voordelen van niet-systemische toediening worden benadrukt.

De praktische toepassingen van deze bevindingen zijn aanzienlijk en zeer relevant voor de moderne dermatologische praktijk. Als het succesvol wordt geformuleerd voor lokale, transdermale toediening, kan topische pioglitazon dienen als een effectieve, niet-immunosuppressieve en kostenbewuste therapeutische optie voor diverse fibroserende huidaandoeningen, zoals keloïden, morfia en littekenalopecieën16,17. Hoewel therapeutische beperkingen bestaan, voornamelijk gerelateerd aan de inherente fysisch-chemische uitdagingen bij het formuleren van de sterk lipofiele, kristallijne vorm van pioglitazon tot een effectieve topische matrix, tonen recente vooruitgangen in biofarmaceutische technologie veelbelovend aan dat dergelijke vormen haalbaar zijn18,19. En hoewel epidemiologische studies een klein maar significant risico op vochtretentie, congestief hartfalen en dosisafhankelijke blaaskanker in verband met systemische blootstelling aan TZD hebben aangetoond, hebben recente klinische onderzoeken een gunstig veiligheidsprofiel aangetoond voor pioglitazon bij gebruik bij de behandeling van huidziekten20,21.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Review en perspectief

Geneesmiddelprofiel
Pioglitazon, naast structureel verwante glitazonverbindingen zoals rosiglitazon en troglitazon, behoort tot de thiazolidinedione (TZD) klasse van oraal actieve PPAR-γ agonisten die oorspronkelijk zijn ontwikkeld en goedgekeurd voor de behandeling van type 2 diabetes mellitus. In de context van metabole ziekten werken deze middelen om de systemische insulinegevoeligheid te verbeteren door de transcriptieactiviteit van talrijke genen die betrokken zijn bij adipogenese, cellulair lipidentransport en systemisch glucosemetabolisme te moduleren. De farmacologische invloed van PPAR-γ activatie reikt echter veel verder dan geïsoleerde glycemische controle. De activatie van deze nucleaire hormoonreceptor antagoniseert sterk de nucleaire factor kappa-light-chain-enhancer van geactiveerde B-cellen (NF-κB) signaalcascade, onderdrukt systematisch de assemblage van de NLR-familie pyrine-domein met 3 (NLRP3) inflammasoomen, en richt de macrofagenpolarisatie naar weefselreparatief, ontstekingsremmende M2-fenotypes 2,22,23.

Vroege in vitro laboratoriumonderzoeken en preklinische diermodellen hebben aangetoond dat PPAR-γ agonisten TGF-β-gedreven profibrotische gentranscriptieprogramma's significant onderdrukken en actief de dermale dikte en collageenafzetting verminderen in bleomycine-geïnduceerde muismodellen van sclerodermie 8,9,24,25 . In geïsoleerde humane keloïde fibroblasten bleek dat eerdere iteraties van TZD's, zoals troglitazon, de signalering van de AXL-receptor tyrosine kinase-signalering remmen, wat leidde tot significant verminderde collageengerelateerde output en verminderde cellulaire proliferatie7. Klinisch gezien heeft systemisch pioglitazon aanzienlijke effectiviteitssignalen aangetoond in inflammatoire dermatosen, waarbij meta-analyses van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's) statistisch significante verbeteringen in de Psoriasis Area and Severity Index (PASI)-scores van behandelde patiënten 3,20 aantoonden. Bovendien hebben vroege klinische casussenseries variabele, maar veelbelovende, klinische voordelen gerapporteerd bij de behandeling van ernstige littekenalopecieën zoals LPP21,26. Deze gegevens vormen de fundamentele anti-fibrotische redenering en ondersteunen gezamenlijk de premisse dat glitazones met succes belangrijke pathogene oorzaken van dermale fibrose kunnen moduleren.

Mechanistische hypothese
Anti-ontstekingsroutes
De ontstekingsremmende eigenschappen van PPAR-γ agonisten worden gemedieerd door hun interactie met meerdere kruisende intracellulaire routes die zowel de aangeboren als de adaptieve immuunrespons aansturen (Figuur 1). Het primaire werkingsmechanisme betreft directe interferentie met de NF-κB signaalas. Door NF-κB fysiek te transrepresseren, leidt PPAR-γ activatie tot transcriptionele onderdrukking van belangrijke pro-inflammatoire cytokines, waaronder Tumor Necrose Factor-alpha (TNF-α), Interleukine-1 beta (IL-1β) en Interleukine-6 (IL-6)2,22,23. Binnen aangeboren immuuncellen, met name weefselresidente macrofagen, remt pioglitazon effectief zowel de priming als de daaropvolgende activatie van het NLRP3-inflammasoomcomplex. Deze remming vermindert direct de verwerking en extracellulaire secretie van IL-1β en interleukine-18 (IL-18), terwijl tegelijkertijd de activatie van caspase-1 wordt onderdrukt, waardoor de cyclus van chronische autoontsteking22,23 wordt doorbroken.

Bovendien geeft recent moleculair profileren aan dat de activatie van PPAR-γ sterk afhankelijk is van de inductie van lipide chaperon-eiwitten. De upregulatie van FABP4 en de scavengerreceptor CD36 faciliteert georganiseerde intracellulaire lipidenopname, drijft macrofagen weg van een klassiek geactiveerde, weefseldestructieve M1-toestand en bevordert een M2-achtig reparatief fenotype. Deze M2-macrofagen worden gekenmerkt door de secretie van belangrijke ontstekingsremmende mediatoren, zoals Interleukine-10 (IL-10) en Transforming Growth Factor β3 (TGF-β3), die actief de oplossing van acute weefselbeschadiging ondersteunen en chronische ontstekingscyclusstoppen 2,22,23.

figure-protocol-1
Figuur 1: Mechanistische kaart van ontstekingsremmende routes geïnduceerd door PPAR-γ receptoractivatie. De verschillende ontstekingsroutes die door PPAR-γ agonisten worden geactiveerd, worden getoond, met specifieke focus op de rol van PPAR-γ bij NF-κB-transrepressie en de inductie van cutane macrofagen in M2-achtige reparatieve fenotypen. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Anti-fibrotische routes
PPAR-γ agonisten bezitten ook directe anti-fibrotische eigenschappen door verschillende signaalcascades te onderscheppen die verantwoordelijk zijn voor de pathologische ontwikkeling van fibrose. Een belangrijk mechanisme waardoor pioglitazon fibrogenese remt, is door directe en indirecte interferentie van TGF-β signalering, die zowel SMAD-afhankelijke als SMAD-onafhankelijke intracellulaire routes omvat (Figuur 2). Bij TGF-β/SMAD-signalering induceert de binding van TGF-β aan zijn verwante celoppervlaktereceptoren de onmiddellijke fosforylering van SMAD-familielid 2 (SMAD2) en SMAD-familielid 3 (SMAD3), die vervolgens heterocomplexen vormen met SMAD-familielid 4 (SMAD4) en transloceren naar de kern om de transcriptie van profibrotische genen 10,27,28 aan te sturen. PPAR-γ agonisten verstoren deze signaalroute door zowel actief te concurreren om essentiële SMAD-bindende partners als de expressie van SMAD-familielid 7 (SMAD7), een remmend SMAD-eiwit dat negatieve feedback geeft om direct verdere SMAD2/3-fosforylering28 te antagoniseren. Bovendien bezitten PPAR-γ agonisten ook het vermogen om de rekrutering van de transcriptionele coactivator p300 naar het DNA-gebonden complex te remmen, waardoor TGF-β-gemedieerde fibroblastactivatie29 effectief wordt geneutraliseerd.

Recente literatuur heeft ook de vitale rol van PPAR-γ geïdentificeerd bij het moduleren van SMAD-onafhankelijke paden, met name door het verstoren van de overklank tussen TGF-β en de Janus-kinase en signaaltransducer en activator van transcriptie (JAK/STAT) signaalas 2,6,30,31. De verzwakking van deze gecombineerde signaalmodaliteiten beperkt uiteindelijk de differentiatie tussen fibroblasten en myofibroblasten, wat resulteert in een afname van de expressie van alfa-gladde spieractine (α-SMA) en een verminderde cellulaire contractiliteit. Daardoor remt pioglitazon de synthese van Type I- en Type III-collageen op transcriptieniveau, waardoor overmatige ECM-accumulatiewordt beperkt 2,5,6,7,9,25. Bovendien suggereert opkomend moleculair bewijs dat PPAR-γ een sleutelrol speelt bij het moduleren van de bidirectionele mechanische en paracriene kruisspraak tussen dermale witte vetweefsel en de daarbovenliggende dermale fibroblasten, waarbij recente gegevens suggereren dat de gerichte activatie van PPAR-γ gelokaliseerde adipogenese binnen de diepere dermis stimuleert, wat inherent de ongecontroleerde proliferatie van fibroblasten en de daaropvolgende afzetting van fibroticum tegenwerkt en verzwakt. Dit resulteert in een weefselregeneratief effect in plaats van louter biochemische onderdrukking (Figuur 2)11,32,33,34.

figure-protocol-2
Figuur 2: Mechanistische kaart van anti-fibrotische werking van PPAR-γ agonisten. De antifibrotische activiteit van PPAR-γ agonisten wordt getoond, waarbij de drie belangrijkste anti-fibrotische uitkomsten samenvatten die voortkomen uit PPAR-γ activatie (interferentie met TGF-β/SMAD-afhankelijke signalering, modulatie van SMAD-onafhankelijke routes en facilitering van adipocyt-fibroblast crosstalk). Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Huidspecifieke implicaties
Naast de goed gedocumenteerde systemische effecten op diepe dermale fibroblasten en infiltrerende immuuncellen, heeft PPAR-γ activatie ook gunstige gevolgen voor de epidermis en de bijbehorende structuren (Figuur 3). Binnen de epidermis hebben PPAR-γ agonisten aangetoond dat ze de terminale differentiatie van keratinozyten kunnen verbeteren en actief de expressie van barrière-gerelateerde genen kunnen herstellen, specifiek die welke coderen voor filaggrin, loricrine en involucrin 35,36,37. Een functionele epidermale barrière is essentieel voor de homeostase van de huid, omdat deze helpt waterverlies te beperken en beschermt tegen milieu-irritanten, ziekteverwekkers en allergenen38,39. De epidermale barrière van de huid is grotendeels afhankelijk van de integriteit van de cornified envelope, een kruisverbonden structuur die bestaat uit belangrijke barrière-eiwitten. Tekorten in deze eiwitten zijn kenmerkend voor verschillende inflammatoire huidaandoeningen, en in vivo modellen hebben aangetoond dat topische PPAR-γ activatoren een robuuste expressie van deze eiwitten stimuleren 35,36,37,38,39,40. Daarnaast hebben muismodellen aangetoond dat de schadelijke effecten van topische glucocorticoïden, waarvan bekend is dat ze huidatrofie veroorzaken en de barrièrefunctie aantasten, kunnen worden verminderd door het co-aanbrengen van een PPAR-γ agonist, die de expressie van filaggrine, loricrine en involucrine36 normaliseert.

figure-protocol-3
Figuur 3: Mechanistische kaart van PPAR-γ activatie in de epidermis. Een overzicht van de PPAR-γ activiteit in de epidermis wordt gegeven, waarin het vermogen van PPAR-γ agonisten wordt samengevat om de terminale keratinocytdifferentiatie te verbeteren, de schadelijke effecten van plaatselijke glucocorticoïde toepassing te verminderen en uiteindelijk de functie van de epidermale barrière te verbeteren. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Binnen de micro-omgeving van de haarfollikels is fysiologische activatie van PPAR-γ vereist om immuunprivileges te behouden, spontane folliculaire keratinocytapoptose te verminderen en de lokale, destructieve cytokineproductie te dempen (Figuur 4)4,41,42. Het anatomische uitpuilingsgebied, waarin de epitheliale haarfollikelstamcelpopulatie (eHFSC) is gevestigd, wordt erkend als een plaats van relatief immuunprivilege binnen haarzakjes en wordt gekenmerkt door de downregulatie van belangrijke histocompatibiliteitscomplexmoleculen (MHC) en de lokale productie van immunosuppressieve factoren41,42. De ineenstorting van dit gelokaliseerde immuunprivilege lijkt de centrale initiatief te zijn in de pathogenese van LPP, FFA en andere primaire littekenalopecieën 4,41,43. Geavanceerde muismodellen met een gerichte, keratinocyt-specifieke deletie van PPAR-γ in de haarfollikelbobbel ontwikkelden onmiskenbaar een progressieve huidpathologie die typisch een spiegeling is van menselijke LPP43,44. Het mechanisme waarmee PPAR-γ immuunprivilege behoudt, lijkt indirect maar cruciaal te zijn. Defecte PPAR-γ signalering leidt tot een verminderd lipidmetabolisme en peroxisoombiogenese in de talgklier, wat resulteert in de ophoping van pro-inflammatoire lipiden (Figuur 4). Deze lipiden kunnen fungeren als endogene "gevarensignalen" die een ontstekingsreactie veroorzaken en leiden tot het instorten van immuunprivilege 4,43. Daarom creëert PPAR-γ activatie niet direct immuunprivilege, maar behoudt het door de metabole gezondheid en homeostase van de pilosebaceous unit 4,41 te behouden. Bovendien helpen de brede ontstekingsremmende effecten van PPAR-γ agonisten om de apoptose van folliculaire keratinocytos te verminderen en de productie van cytokines te remmen. Deze processen vertegenwoordigen de downstream effectormechanismen die de vernietiging van de haarfollikel uitvoeren na het instorten van immuunprivilege 4,41,42. De ontstekingsmicro-omgeving die zich ontwikkelt bij littekenalopecia is een belangrijke oorzaak van apoptose in de eHFSC's. Door de productie van deze ontstekingsmediatoren te onderdrukken, verwijdert PPAR-γ activatie het belangrijkste extrinsieke signaal voor apoptose 4,45.

figure-protocol-4
Figuur 4: Rol van PPAR-γ binnen de micro-omgeving van haarzakjes. De normale haarfollikeltoestand, waarin het immuunprivilege behouden blijft, wordt vergeleken met de pathologische toestand die wordt gezien bij littekenalopecia, wat de cruciale rol van PPAR-γ aantoont bij het handhaven van homeostase binnen de microomgeving van de haarzakjes. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Doelindicaties
Translationeel bewijs en pathofysiologische context
De vertaling van deze preklinische gegevens naar de klinische dermatologie-omgeving vereist strenge controle, vooral omdat veel van de fundamentele anti-fibrotische gegevens afkomstig zijn van interne orgaanmodellen, zoals lever- of pulmonale fibrose. Het extrapoleren van therapeutische effectiviteit van leverinterne orgaanmodellen direct naar dermale fibroblasten brengt inherente beperkingen met zich mee door de sterk verschillende biomechanische krachten, de unieke aanwezigheid van dermal wit vetweefsel en de complexe, gelaagde barrièredynamiek die specifiek is voor menselijke huid46. Er zijn echter nieuwe gegevens naar voren gekomen die kunnen helpen deze kloof te overbruggen en de focus te verleggen van preklinische studies naar klinische toepassingen in de praktijk.

In een analyse uit 2024 van het Japanse Werner-syndroomregister – een zeldzaam, autosomaal recessief progeroïd syndroom gekenmerkt door ernstige, refractaire huidzweren, dermale sclerose en vroegtijdige veroudering – toonden patiënten die systemische pioglitazon ontvingen een statistisch significante vermindering van de ontwikkeling en persistentie van ernstige fibrotische huidzweren, onafhankelijk van leeftijd en bloeddrukvariabelen47. Deze studie biedt robuuste gegevens ter ondersteuning van de hypothese dat pioglitazon actief wondgenezing bevordert en fibrotische architecturale afbraak in diep aangetaste menselijke huid onderdrukt. Bovendien bevestigde een klinische studie uit 2022, waarin orale pioglitazon werd vergeleken met zeer krachtige topische clobetasollotion bij 40 patiënten met Lichen Planopilaris (LPP), dat pioglitazon veilig en effectief de Lichen Planopilaris Activity Index (LPPAI) over zes maandenen 21 verlaagde. Hoewel niet statistisch bewezen superieur te zijn aan de hoogpotente topische steroïde, bleek pioglitazon biologische activiteit te hebben bij het stoppen van een primaire menselijke littekenvorming zonder de atrofogene bijwerkingen van chronisch steroïdengebruik.

Hoewel de anti-fibrotische en ontstekingsremmende eigenschappen van pioglitazon het een aantrekkelijk onderzoeksmiddel maken voor veel dermatologische indicaties, varieert het bewijsniveau voor deze indicaties sterk (Tabel 1). Om deze indicaties passend te plaatsen, hebben we het Oxford Centre for Evidence-Based Medicine (OCEBM) 2011 Levels of Evidence-raamwerk toegepast om klinische claims te proportioneren met de momenteel beschikbare data48.

CategorieSpecifieke IndicatieReden voor het gebruik van PioglitazoneOCEBM-niveau van bewijs
FibrotischHypertrofische littekens / keloïdenPPAR-γ agonisten (bijv. troglitazon, pioglitazon) onderdrukken de canonieke TGF-β/SMAD-gemedieerde collageen I/III-synthese, remmen de rekrutering van p300-coactivatoren en verminderen α-SMA-expressie en myofibroblastproliferatie in geïsoleerde menselijke keloïde fibroblasten7,24.Niveau 4/5 - In vitro mechanistische gegevens en geïsoleerde klinische casusrapporten7,24.
FibrotischGelokaliseerde sclerodermie (morfee)Gelokaliseerde afgifte van pioglitazon via PLGA-nanodeeltjes of gelmatrices heeft de dermale dikte en fibrose sterk verminderd in bleomycine-geïnduceerde muismodellen. Mechanistisch herstelt het essentiële adipocyt–fibroblast crosstalk en beperkt het ECM-expansie8,11,32–34Niveau 5 - Preklinische diermodellen en mechanisme-gebaseerd redeneren.
FibrotischRefractaire huidzweren (bijv. het syndroom van Werner)Registergegevens geven aan dat pioglitazon ontstekingen moduleert, cellulaire reparatieve fenotypes bevordert en de incidentie van ernstige, fibrotische huidzweren bij progeroïde menselijke proefpersonen aanzienlijk vermindert48.Niveau 3/4 - Niet-gerandomiseerde register-/cohortgegevens.
Ontsteking met littekensLichen planopilaris (LPP) / FFA / CCCAPPAR-γ disfunctie is de centrale erkende trigger voor het instorten van het folliculaire immuunprivilege. Een gerandomiseerde klinische studie toonde aan dat pioglitazon effectief de ziekteactiviteitsindices (LPPAI) verlaagt, vergelijkbaar met conventionele topische corticosteroïden4,21,41-45.Niveau 2 - Gerandomiseerde gecontroleerde studie en robuuste mechanistische muis-knock-out modellen.
Ontsteking met littekensHidradenitis suppurativa (HS)Pioglitazon moduleert de macrofagenpolarisatie strikt richting een M2-reparatieve toestand en remt het NF-κB- en NLRP3-inflammasoom. paden, die de centrale biologische drijfveren zijn van chronische, diepweefsel ontstekingssignalering in HS3,22,23.Niveau 5 - Mechanisme-gebaseerd redeneren afgeleid van diepe immuunprofilering van de ziektetoestand.
Ontstekingsziekte (geen primaire fibrose)PsoriasisMeta-analyse van RCT's toont aan dat systemische pioglitazon de PASI-scores significant verbetert. Immunohistochemie van behandelde huid toont een duidelijke vermindering van pro-inflammatoire macrofageninfiltratie en cytokinebelasting20,51,52.Niveau 1 - Systematische review en meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken.

Tabel 1: Doelindicaties en bewijskader voor specifieke dermatoses. Potentiële dermatologische doelen voor herbestemming van pioglitazon worden opgesomd en gegroepeerd op basis van hun belangrijkste pathologische kenmerken, met korte samenvattingen van de mechanistische redenering van elke doelindicatie. Het OCEBM 2011 Bewijsniveau wordt ook gegeven voor elke aandoening, met een korte rechtvaardiging voor het toegewezen niveau.

Uitgebreide redenaties
Hypertrofische littekens en keloïden (OCEBM Niveau 4/5): De onderscheidende pathofysiologie van keloïden wordt gedreven door een onophoudelijke, overdreven ontstekingsreactie op acute cutane beschadiging, gekoppeld aan hyperactieve TGF-β signalering. Dit resulteert in sterk ongeorganiseerde collageenafzetting die zich uitstrekt buiten de oorspronkelijke wondranden49. Cellulair bewijs wijst erop dat TZD's de pathologische differentiatie van fibroblasten onderdrukken door de canonieke TGF-β/SMAD-route te antagoniseren en te interfereren met AXL-receptor tyrosine kinase-signaal50. Hoewel grootschalige klinische onderzoeksgegevens voor pioglitazon in menselijke keloïden schaars blijven, biedt de sterke mechanistische onderdrukking van collageensynthese die wordt waargenomen in geïsoleerde menselijke keloïdweefsels een overtuigende theoretische basis voor het gebruik van lokaal toegediende pioglitazonformuleringen als adjuvans voor chirurgische excisie om recidiënties met hoge frequentieste voorkomen 7,24.

Gelokaliseerde sclerodermie/morfie (OCEBM Niveau 5): Morfie wordt klinisch gekenmerkt door een vroege, intense ontstekingsfase die grotendeels wordt aangedreven door T-helper 1 (TH1) en T-helper 17 (TH17) cellen, die vervolgens overgaat in een door T-helper 2 (TH2)-gedreven profibrotische fase met collageenkruisbinding, weefselverharding en het volledige verlies van dermale aanhangsels16. Preklinische onderzoeken waarbij nanodeeltjesgemedieerde gelokaliseerde afgifte van pioglitazon in bleomycine-geïnduceerde muismodellen werd gebruikt, toonden een zeer significante onderdrukking van myofibroblastdifferentiatie en een meetbare vermindering van dermale sclerose8. Bovendien compenseert het unieke vermogen van pioglitazon om lokale adipogenese te stimuleren direct het aanzienlijke verlies van subcutaan vet dat vaak wordt waargenomen in diepe en pansclerotische morfia 32,33,34.

Littekenalopecieën (OCEBM Niveau 2): Bij omstandigheden zoals LPP, FFA en Central Centrifugale Cicatricial Alopecia (CCCA) leidt de vernietiging van de eHFSC-niche tot permanente haaruitval 4,41,42,43. Klinische onderzoeksgegevens bij mensen hebben aangetoond dat dagelijkse orale pioglitazon effectief de klinische tekenen van ontsteking en door patiënten gerapporteerde symptomen bij LPP kan verminderen, met een vergelijkbare effectiviteit als hoogpotentie topische clobetasol21. Door direct de onderliggende defecten in het lipidmetabolisme te corrigeren die het folliculaire immuunprivilege verstoren, biedt pioglitazon een ziekte-modificerende interventie zonder de risico's die gepaard gaan met hoogpotente corticosteroïden.

Hidradenitis suppurativa (OCEBM Niveau 5): HS omvat intense, pijnlijke, terugkerende diepe huidknobbels en tunnelende sinusbanen die worden veroorzaakt door folliculaire occlusie en hyperactieve aangeboren immuunsignalering, voornamelijk gemedieerd via het NLRP3-inflammasoom en de overproductie van IL-1β. Omdat pioglitazon een erkende remmer is van de assemblage van NLRP3 en actief de overgang van macrofagen van een weefselvernietigende M1 naar een weefselherstellende M2-toestand aanstuurt, snijdt het theoretisch de ontstekingsassen die verantwoordelijk zijn voor HS-pathogenese 2,22,23.

Psoriasis (OCEBM Niveau 1): Psoriasis is een chronische ontstekingsziekte van de huid die wordt gekenmerkt door hyperproliferatie en abnormale differentiatie van epidermale keratinozyten en vaak geassocieerd wordt met comorbide systemische metabole derangeringen en ontstekingsziekten, zoals het metabool syndroom en insulineresistentie. PPAR-γ receptoren worden prominent tot expressie gebracht op epidermale keratinocyten, waar hun activatie abnormale celdifferentiatie normaliseert en belangrijke pro-inflammatoire cytokines onderdrukt die direct de psoriasispathogenese aansturen. Meerdere meta-analyses van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken hebben geconcludeerd dat dagelijkse doses systemische pioglitazon een statistisch significante verlaging van de Psoriasis Area and Severity Index (PASI)-scores opleveren in vergelijking met placebo, zonder een significante toename van het totale aantal bijwerkingen 20,51,52.

Therapeutische modaliteiten en levering
Fysisch-chemische beperkingen van pioglitazon relevant voor huidpenetratie
Hoewel de mechanistische reden voor het gebruik van pioglitazon bij cutane fibrose sterk is, moeten er aanzienlijke obstakels worden overwonnen om het ruwe werkzame farmaceutische ingrediënt om te zetten in een effectieve topische therapeutische formulering. Pioglitazonhydrochloride wordt gedefinieerd door een lage waterige oplosbaarheid gecombineerd met een hoge membraanpermeabiliteitvan 53,54. Het molecuul is sterk lipofiel, heeft een ongunstige partitiecoëfficiënt (LogP) en bestaat van nature als een rigide, zeer stabiele kristallijne structuur met een hoog smeltpuntvan 53,54. In de context van topische geneesmiddeltoepassing fungeert het stratum corneum als een selectief doorlatende biologische barrière die overwonnen moet worden om een effectieve geneesmiddelafgifte te bereiken. Ideale topische geneesmiddelkandidaten vereisen doorgaans een LogP tussen 1 en 3, een laag molecuulgewicht en voldoende waterige oplosbaarheid om gemakkelijk uit het afgiftevoertuig te kunnen scheiden en de afwisselende hydrofiele/lipofiele lagen van de epidermis55 te doorkruisen. De aanzienlijke hydrofobiciteit en slechte oplossingskinetiek van Pioglitazon leiden uiteindelijk tot een lage huidpermeatie wanneer het conventioneel wordt gebruikt in standaardcrèmes of zalven56.

Realistische formuleringsbenaderingen voor lokale levering
Om deze fysisch-chemische beperkingen succesvol te omzeilen, hebben recente ontwikkelingen in de farmaceutische techniek geleid tot de ontwikkeling van verschillende innovatieve, op nanodeeltjes gebaseerde formuleringsmethoden die toepasbaar zijn op pioglitazon13.

Niosomen: Niosomen zijn niet-ionische oppervlakteactieve synthetische lipideblaasjes die sterk hydrofobe geneesmiddelen veilig omsluiten in hun gestructureerde lipide-dubbellagen57. Recente formuleringen met een precieze structurele matrix hebben met succes niosomale suspensies van pioglitazon gegenereerd met een ideale, uniforme nanodeeltjesgrootte, een sterk elektronegatief zetapotentiaal en een hoge maximale efficiëntie van geneesmiddelenopvang, wat een gunstig geneesmiddelvrijgaveprofiel voor transdermale toediening mogelijkmaakt. Het profiel van de geneesmiddelafgifte speelt een cruciale rol bij het bepalen van het succes van topische formuleringen door direct de huidpenetratie te beïnvloeden. Profielen die een gecontroleerde of langdurige afgifte aantonen, stellen het geneesmiddel in staat een consistente concentratiegradiënt over huidlagen te behouden, wat de drijvende kracht is voor passieve diffusie. De resulterende gradiënt bevordert diepe huidpenetratie en langdurige therapeutische werking13.

Nanogestructureerde lipidendragers (NLC's) en vaste lipide nanodeeltjes (SLN's): Deze geavanceerde afgiftesystemen maken gebruik van een sterk gekalibreerde mix van vaste en vloeibare lipiden om een imperfect kristalrooster te creëren. Deze architectonische onregelmatigheid verbetert de totale laadcapaciteit van het geneesmiddel aanzienlijk en beschermt het ingekapselde geneesmiddel tegen voortijdige chemische afbraak12. Pioglitazon-geladen NLC's hebben zeer gunstige bifasische afgiftekinetiek aangetoond, met een initiële snelle uitbarsting om de epidermale barrière te verzadigen, gevolgd door langdurige, gecontroleerde afgifte, waardoor transdermale biobeschikbaarheid drastisch is verbeterd vergeleken met ruwe vrije geneesmiddelsuspensies12.

Nano-emulsies en poly(melkzuur-co-glycolzuur) (PLGA) nanodeeltjes: Nano-emulsies, die gebruikmaken van aangepaste olie-in-water pseudo-ternaire systemen, verlagen drastisch de oppervlaktespanning van de huid, waardoor de thermodynamische activiteit en transdermale geneesmiddelflux58 wordt gemaximaliseerd. Bovendien is de verdampingsmethode met één emulsie en oplosmiddel zeer effectief gebleken in het inkapselen van pioglitazon in biologisch afbreekbare PLGA-nanosferen, waarvan in muismodellen is aangetoond dat ze het actieve geneesmiddel veilig in de diepe dermis kunnen afzetten na gelokaliseerde subcutane injectie8.

Menselijke tolerantie en veiligheid van lipide-gebaseerde nanodeeltjes
De veiligheid en draagbaarheid van elke nieuwe therapeutische aanpak moet zorgvuldig worden onderzocht voordat men overstapt naar de klinische setting. Hoewel voortdurende evaluatie nodig is om het veiligheidsprofiel van deze geavanceerde nanoformuleringen volledig vast te stellen, wijzen de moleculaire samenstelling en vroege gegevens sterk op een veilig risicoprofiel voor menselijk gebruik. De meeste lipide-gebaseerde nanosystemen zijn geformuleerd met behulp van specifieke hulpstoffen die officieel de status "Generally Recognized As Safe" (GRAS) van regelgevende instanties hebben, en in vitro-veiligheidsbeoordelingen met geïmmortaliseerde menselijke keratinocysten en primaire menselijke fibroblasten hebben herhaaldelijk aangetoond dat er een hoge cellulaire levensvatbaarheid en een gebrek aan ernstige cytotoxiciteit is bij directe blootstelling aan deze nanodragers59. Bovendien maken de specifieke nanosystemen hierboven besproken geen polyethyleenglycoleerde (PEGylated) lipiden toe, die geassocieerd zijn met significante bijwerkingen, waaronder overgevoeligheid en anafylactoïde reacties. PEGylated lipiden worden doorgaans toegevoegd aan intraveneuze liposomen om immuunontwijking te verbeteren en zo de systemische halfwaardetijd te verlengen. Echter, topische NLC's, SLN's en niosomen maken gebruik van verschillende oppervlakteactieve stoffen die gericht zijn op het verbeteren van de topische geneesmiddelafgifte in plaats van het verhogen van de halfwaardetijdvan het geneesmiddel met 59,60. Desalniettemin blijft er een opvallend gebrek aan langetermijngegevens over menselijke verdraagbaarheid met betrekking tot de continue toepassing van dergelijke nanodragers. Daarom is extra onderzoek op dit gebied nodig voordat een uitgebreide risicobeoordeling kan worden uitgevoerd.

Praktische bruikbaarheid, veiligheid en systemische blootstellingsrisico's van voorgestelde modaliteiten
De waarde van het ontwikkelen van een effectieve topische formulering beperkt zich niet tot een theoretisch hogere lokale effectiviteit, maar kan ook het risico op systemische toxiciteiten geassocieerd met orale pioglitazon beperken. Hoewel klinische onderzoeken naar systemische pioglitazon bij de behandeling van cutane ziekten zoals psoriasis en LPP geen significante toename van totale bijwerkingen vonden, kan het langdurige beheer dat vaak nodig is voor fibroserende dermatosen anders metabolisch gezonde dermatologische patiënten blootstellen aan oncologische en cardiovaculaire risico's als het wordt behandeld met orale pioglitazon 61,62,63. 64,65,66. Epidemiologische studies hebben een bescheiden, maar statistisch significante toename van het risico op blaaskanker geassocieerd met chronisch gebruik aangegeven, vooral bij patiënten die zijn blootgesteld aan cumulatieve doses van meer dan 28.000 mg of het systemische medicijn langer dan 1 tot 2 jaar continu hebben gebruikt.. De gegevens over het risico op blaaskanker zijn echter tegenstrijdig; Veel van het bewijs dat een verhoogd risico suggereert, komt uit meta-analyses van klinische trialgegevens, terwijl veel grote, langetermijnobservationele studies geen statistisch significante verbanden hebben gevonden 62,63,64,65,66.

Biomarkerintegratie en gestandaardiseerde farmacokinetische (PK) en farmacodynamische (PD) eindpunten
Hoewel een lokale aanpak een aantrekkelijke oplossing biedt om de risico's van systemische blootstelling te minimaliseren, moet een betrouwbare methode worden toegepast om zowel therapeutische activiteit als systemische overspoeling te meten in humane onderzoeken om te waarborgen dat topische formuleringen therapeutisch effect hebben en tegelijkertijd mogelijke systemische bijwerkingen beperken. Om hiermee rekening te houden, moeten vroege fase-huidstudies bij mensen een rigoureus PK- en PD-biomarkerkader gebruiken als onderdeel van hun onderzoeksontwerp. Er zijn verschillende methodologieën ontwikkeld die dit proces vergemakkelijken, zoals tape-stripping (dermatopharmacokinetiek), die een nauwkeurige kwantificering van de laag corneum geneesmiddelpartitionering mogelijk maakt, en dermale open flow microperfusie (dOFM), die direct ongebonden, farmacologisch actieve pioglitazonconcentraties in de dermale interstitiële vloeistof over continue tijdspunten 67,68,69 kan meten . Perifere bloedmonsters kunnen ook worden uitgevoerd om ervoor te zorgen dat systemische plasmaconcentraties verwaarloosbaarblijven, 70.

Bovendien biedt de implementatie van gevalideerde PD-eindpunten een effectieve methode om te bepalen of topische therapie de PPAR-γ receptor binnen doelcellen succesvol activeert. De huidige, geavanceerde moleculaire profilering bepaalt dat specifieke genetische doelwitten van PPAR-γ activatie, waaronder de expressie van FABP4, de lipidescavengerreceptor CD36 en Perilipin-2 (PLIN2), nauwkeurig kunnen worden gekwantificeerd met transcriptomics in seriële huidbiopsieën voor en na behandeling14. Een statistisch significante toename van deze specifieke lipide-chaperonmarkers levert moleculair bewijs van cellulaire doelbetrokkenheid in de diepe dermis71. Daarnaast hebben recente studies aangetoond dat systemische en lokale metingen van adiponectine, een surrogaatmarker van totale PPAR-γ activiteit, correleren met huiddikte bij fibrotische aandoeningen zoals systemische sclerose, en mogelijk worden gebruikt om PPAR-γ activatie72,73 snel te beoordelen.

Contextualisering van pioglitazon binnen het bredere therapeutische landschap
Het dermatologische landschap voor de behandeling van ernstige ontstekings- en fibroserende aandoeningen wordt momenteel gedomineerd door twee geneesmiddelklassen: gerichte monoklonale antilichamen (biologica) en kleinmolecuul JAK-remmers74,75. Bij het contextualiseren van het voorgestelde gebruik van pioglitazon tegen deze agenten, komen duidelijke mechanistische en praktische voordelen en nadelen naar voren. Biologische middelen (bijv. dupilumab, tralokinumab) zijn zeer specifiek, worden over het algemeen als veilig beschouwd voor langdurig continu gebruik, en tonen uitstekende algehele overlevingspercentages van75. Ze hebben echter ook duidelijke nadelen, omdat ze parenterale toediening vereisen, uitzonderlijk kostbaar zijn, vaak langzaam werken over vele maanden, en over het algemeen beperkt zijn tot het moduleren van puur inflammatoire routes in plaats van direct gevestigde, verharde fibrose75 om te draaien. Daarentegen dringen kleinmolecuul JAK-remmers (bijv. upadacitinib, baricitinib) gemakkelijk door cellen topisch of oraal en leveren snelle, vroege klinische responsen door gelijktijdig meerdere inflammatoire cytokinereceptorente blokkeren. Belangrijk is dat de JAK/STAT-route sterk kruispraat met de TGF-β-as, waardoor JAK-remmers een zeer significant anti-fibrotisch potentieel krijgen in verschillende modellen van sclerodermie en keloïden30. Het gebruik van orale JAK-remmers wordt echter in verband gebracht met black-box veiligheidswaarschuwingen die door de FDA zijn opgelegd met betrekking tot een verhoogd risico op ernstige opportunistische infecties, grote nadelige cardiovasculaire gebeurtenissen, veneuze trombo-embolie en incidentele maligniteit76,77.

Binnen dit moderne therapeutische paradigma vertegenwoordigt een topisch geformuleerde pioglitazon een uniek alternatief. Door specifiek te richten op het fundamentele cellulaire metabolisme en lipidenhomeostase om indirect brede immuuntolerantie te induceren en structurele fibrose te stoppen, omzeilt pioglitazon de directe systemische immunosuppressie die kenmerkend is voor JAK-remmers21. Als een sterk gekarakteriseerd, goedkope, niet-patenteerbare kleine molecule heeft pioglitazon het potentieel om dubbele ontstekingsremmende en antifibrotische effectiviteit te bieden als het succesvol kan worden geformuleerd tot een zeer penetratief lokaal afgiftesysteem. Deze aanpak omzeilt theoretisch zowel de hoge kosten van biologische middelen als de ernstige systemische toxiciteiten van orale JAK-remming.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Conclusies

Pioglitazon heeft een robuust, sterk gekarakteriseerd anti-fibrotisch en ontstekingsremmend molecuulair profiel met potentie om zijn klinische nut verder te ontwikkelen dan traditionele glycemische controle. Door de transcriptienetwerken die de differentiatie tussen fibroblasten en myofibroblasten reguleren te moduleren, de polarisatie van macrofagen via lipid chaperone (FABP4/CD36) mechanica te veranderen en de functie van epitheelbarrières direct te versterken, heeft pioglitazone een u...

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Openbaarmakingen

Geen openmakingen.

Referenties

  1. Ogawa, R. The most current algorithms for the treatment and prevention of hypertrophic scars and keloids: a 2020 update of the algorithms published 10 years ago. Plast Reconstr Surg. 149 (1), 79e-94e (2022).
  2. Dantas, A. T., et al. The role of PPAR gamma in systemic sclerosis. PPAR Res. 2015, 124624 (2015).
  3. Krueger, J. G., et al. Hidradenitis suppurativa: new insights into disease mechanisms and an evolving treatment landscape. Br J Dermatol. 190 (2), 149-162 (2024).
  4. Harnchoowong, S., Suchonwanit, P. PPAR-γ agonists and their role in primary cicatricial alopecia. PPAR Res. 2017, 2501248 (2017).
  5. Wei, J., et al. PPARγ downregulation by TGFß in fibroblast and impaired expression and function in systemic sclerosis: a novel mechanism for progressive fibrogenesis. PLoS One. 5 (11), e13778 (2010).
  6. Ghosh, A. K., et al. Disruption of transforming growth factor beta signaling and profibrotic responses in normal skin fibroblasts by peroxisome proliferator-activated receptor gamma. Arthritis Rheum. 50 (4), 1305-1318 (2004).
  7. Zhu, H. Y., et al. Peroxisome proliferator-activated receptor-γ agonist troglitazone suppresses transforming growth factor-β1 signaling through miR-92b upregulation–inhibited Axl expression in human keloid fibroblasts. Am J Transl Res. 8 (8), 3460-3470 (2016).
  8. Kanemaru, M., et al. Nanoparticle-mediated local delivery of pioglitazone attenuates bleomycin-induced skin fibrosis. J Dermatol Sci. 93 (1), 41-49 (2019).
  9. Milam, J. E., et al. PPAR-gamma agonists inhibit profibrotic phenotypes in human lung fibroblasts and bleomycin-induced pulmonary fibrosis. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 294 (5), L891-L901 (2008).
  10. Wei, J., Bhattacharyya, S., Jain, M., Varga, J. Regulation of matrix remodeling by peroxisome proliferator-activated receptor-γ: a novel link between metabolism and fibrogenesis. Open Rheumatol J. 6, 103-115 (2012).
  11. Korman, B., et al. Adipocyte-specific repression of PPAR-gamma by NCoR contributes to scleroderma skin fibrosis. Arthritis Res Ther. 20 (1), 145 (2018).
  12. Faiz, S., et al. Pioglitazone-loaded nanostructured lipid carriers: in-vitro and in-vivo evaluation for improved bioavailability. J Drug Deliv Sci Technol. 79, 104041 (2023).
  13. Kyadalwar, S., et al. Development and characterization of a nanocomposed pioglitazone hydrochloride-loaded niosomal suspension for targeted drug delivery. J Bio X Res. 8, (2025).
  14. Yorek, M., et al. FABP4-mediated lipid accumulation and lipolysis in tumor-associated macrophages promote breast cancer metastasis. Elife. 13, RP101221 (2024).
  15. Volc, S., et al. A phase 2b basket trial approach to treat multiple rare and fibrotic skin diseases. Front Med (Lausanne). 12, 1637040 (2025).
  16. Papara, C., et al. Morphea: the 2023 update. Front Med (Lausanne). 10, 1108623 (2023).
  17. Fett, N. M. Morphea: evidence-based recommendations for treatment. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 78, 135-141 (2012).
  18. . Pioglitazone, CID 4829 Available from: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Pioglitazone (2026)
  19. Abdelkader, D. H., et al. Pioglitazone repurposing via in-situ gelling system: an effective topical strategy for wound management. J Drug Deliv Sci Technol. 106, 106723 (2025).
  20. Chen, P., et al. The efficacy and safety of pioglitazone in psoriasis vulgaris: a meta-analysis of randomized controlled trials. Medicine (Baltimore). 99 (32), e21549 (2020).
  21. Lajevardi, V., et al. Efficacy and safety of oral pioglitazone in the management of lichen planopilaris in comparison with clobetasol: a randomized clinical trial. Dermatol Ther. 35 (11), e15868 (2022).
  22. Yang, C. C., et al. Inhibitory effect of PPARγ on NLRP3 inflammasome activation. Theranostics. 11 (5), 2424-2441 (2021).
  23. Wang, Y., et al. Pioglitazone ameliorates glomerular NLRP3 inflammasome activation in apolipoprotein E knockout mice with diabetes mellitus. PLoS One. 12 (7), e0181248 (2017).
  24. Zhang, G. Y., et al. Troglitazone suppresses transforming growth factor-beta1-induced collagen type I expression in keloid fibroblasts. Br J Dermatol. 160 (4), 762-770 (2009).
  25. Antonelli, A., et al. Peroxisome proliferator-activated receptor γ agonists reduce cell proliferation and viability and increase apoptosis in systemic sclerosis fibroblasts. Br J Dermatol. 168 (1), 129-135 (2013).
  26. Peterson, E. L., et al. Response of lichen planopilaris to pioglitazone hydrochloride. J Drugs Dermatol. 18 (12), 1276-1279 (2019).
  27. Attia, S. H., Saadawy, S. F., El-Mahroky, S. M., Nageeb, M. M. Alleviation of pulmonary fibrosis by the dual PPAR agonist saroglitazar and breast milk mesenchymal stem cells via modulating TGFß/SMAD pathway. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 397 (8), 5953-5974 (2024).
  28. Ni, X. X., Li, X. Y., Wang, Q., Hua, J. Regulation of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma activity affects the hepatic stellate cell activation and the progression of NASH via TGF-β1/Smad signaling pathway. J Physiol Biochem. 77 (1), 35-45 (2021).
  29. Zhu, M., et al. Anti-inflammatory effects of thiazolidinediones in human airway smooth muscle cells. Am J Respir Cell Mol Biol. 45 (1), 111-119 (2011).
  30. Wang, D., Wei, Y., Xu, L., Zhang, J. Crosstalk between the JAK2 and TGF-β1 signaling pathways in scleroderma-related interstitial lung disease targeted by baricitinib. Adv Rheumatol. 63 (1), 22 (2023).
  31. Jeong, J., et al. Development of adverse outcome pathway for PPARγ antagonism leading to pulmonary fibrosis and chemical selection for its validation: ToxCast database and a deep learning artificial neural network model-based approach. Chem Res Toxicol. 32 (6), 1212-1222 (2019).
  32. Hoerst, K., et al. Regenerative potential of adipocytes in hypertrophic scars is mediated by myofibroblast reprogramming. J Mol Med (Berl). 97 (6), 761-775 (2019).
  33. Plikus, M. V., et al. Regeneration of fat cells from myofibroblasts during wound healing. Science. 355 (6326), 748-752 (2017).
  34. Roh, H. C., et al. Adipocytes fail to maintain cellular identity during obesity due to reduced PPARγ activity and elevated TGFβ-SMAD signaling. Mol Metab. 42, 101086 (2020).
  35. Feingold, K. R., Jiang, Y. J. The mechanisms by which lipids coordinately regulate the formation of the protein and lipid domains of the stratum corneum: role of fatty acids, oxysterols, cholesterol sulfate and ceramides as signaling molecules. Dermatoendocrinol. 3 (2), 113-118 (2011).
  36. Demerjian, M., et al. Activators of PPARs and LXR decrease the adverse effects of exogenous glucocorticoids on the epidermis. Exp Dermatol. 18 (7), 643-649 (2009).
  37. Bastonini, E., et al. Effects of pioglitazone on the differentiation and inflammation in vitiligo keratinocytes. J Eur Acad Dermatol Venereol. 38 (7), e573-e575 (2024).
  38. Kim, B. E., Leung, D. Y. M. Significance of skin barrier dysfunction in atopic dermatitis. Allergy Asthma Immunol Res. 10 (3), 207-215 (2018).
  39. Dang, N. N., et al. Filaggrin silencing by shRNA directly impairs the skin barrier function of normal human epidermal keratinocytes and then induces an immune response. Braz J Med Biol Res. 48 (1), 39-45 (2015).
  40. Kim, B. E., et al. TNF-α downregulates filaggrin and loricrin through c-Jun N-terminal kinase: role for TNF-α antagonists to improve skin barrier. J Invest Dermatol. 131 (6), 1272-1279 (2011).
  41. Miao, Y. J., et al. Frontal fibrosing alopecia: a review of disease pathogenesis. Front Med (Lausanne). 9, 911944 (2022).
  42. Anzai, A., et al. Pathomechanisms of immune-mediated alopecia. Int Immunol. 31 (7), 439-447 (2019).
  43. Karnik, P., et al. Hair follicle stem cell-specific PPARgamma deletion causes scarring alopecia. J Invest Dermatol. 129 (5), 1243-1257 (2009).
  44. Harries, M. J., Paus, R. Scarring alopecia and the PPAR-gamma connection. J Invest Dermatol. 129 (5), 1066-1070 (2009).
  45. Durgin, J. S., Wong, S. Y. Hair follicle stem cells and the collapse of self-tolerance in alopecia: the interplay of barrier function, the microbiome, and immunity. EMBO Mol Med. 16 (12), 3027-3029 (2024).
  46. Briganti, S., et al. New insights into the role of PPARγ in skin physiopathology. Biomolecules. 14 (6), 728 (2024).
  47. Koshizaka, M., et al. Less frequent skin ulcers among patients with Werner syndrome treated with pioglitazone: findings from the Japanese Werner syndrome registry. Aging (Albany NY). 16 (22), 13526-13533 (2024).
  48. . OCEBM levels of evidence Available from: https://www.cebm.ox.ac.uk/resources/levels-of-evidence/ocebm-levels-of-evidence (2011)
  49. Mony, M. P., et al. An updated review of hypertrophic scarring. Cells. 12 (5), 678 (2023).
  50. Wei, J., et al. A synthetic PPAR-γ agonist triterpenoid ameliorates experimental fibrosis: PPAR-γ-independent suppression of fibrotic responses. Ann Rheum Dis. 73 (2), 446-454 (2014).
  51. Chang, G., et al. Efficacy and safety of pioglitazone for treatment of plaque psoriasis: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Dermatolog Treat. 31 (7), 680-686 (2020).
  52. Zhang, J. Z., et al. Effectiveness and safety of different doses of pioglitazone in psoriasis: a meta-analysis of randomized controlled trials. Chin Med J (Engl). 133 (4), 444-451 (2020).
  53. Patil, C. Development of liquisolid systems for pioglitazone: a strategy to overcome solubility challenges. Zenodo. 1 (12), 290-299 (2024).
  54. . CompTox chemicals dashboard Available from: https://comptox.epa.gov/dashboard/ (2020)
  55. Nair, A. B., et al. Effective therapeutic delivery and bioavailability enhancement of pioglitazone using drug in adhesive transdermal patch. Pharmaceutics. 11 (7), 359 (2019).
  56. Raina, N., et al. New insights in topical drug delivery for skin disorders: from a nanotechnological perspective. ACS Omega. 8 (22), 19145-19167 (2023).
  57. Moammeri, , et al. Current advances in niosomes applications for drug delivery and cancer treatment. Mater Today Bio. 23, 100837 (2023).
  58. Espinoza, L. C., et al. Topical pioglitazone nanoformulation for the treatment of atopic dermatitis: design, characterization and efficacy in hairless mouse model. Pharmaceutics. 12 (3), 255 (2020).
  59. Lazov, C., et al. The significance of solid lipid nanoparticles (SLNs) and nanostructured lipid carriers (NLCs) in the treatment of atopic dermatitis. Scientia Pharmaceutica. 94 (1), 19 (2026).
  60. Sharma, S., et al. Toxicology of nanoparticles in drug delivery. Curr Pathobiol Rep. 9 (4), 133-144 (2021).
  61. Tanne, J. H. FDA places "black box" warning on antidiabetes drugs. BMJ. 334 (7606), 1237 (2007).
  62. Lewis, J. D., et al. Risk of bladder cancer among diabetic patients treated with pioglitazone: interim report of a longitudinal cohort study. Diabetes Care. 34 (4), 916-922 (2011).
  63. Zhu, Z., et al. Increased risk of bladder cancer with pioglitazone therapy in patients with diabetes: a meta-analysis. Diabetes Res Clin Pract. 98 (1), 159-163 (2012).
  64. Tang, H., et al. Pioglitazone and bladder cancer risk: a systematic review and meta-analysis. Cancer Med. 7 (4), 1070-1080 (2018).
  65. . Updated drug labels for pioglitazone-containing medicines Available from: https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-updated-drug-labels-pioglitazone-containing-medicines (2026)
  66. Filipova, E., et al. Pioglitazone and the risk of bladder cancer: a meta-analysis. Diabetes Ther. 8 (4), 705-726 (2017).
  67. Serelli-Lee, V., et al. A state-of-the-art roadmap for biomarker-driven drug development in the era of personalized therapies. J Pers Med. 12 (5), 669 (2022).
  68. . FY2016 regulatory science report: topical dermatological drug products Available from: https://www.fda.gov/industry/generic-drug-user-fee-amendments/fy2016-regulatory-science-report-topical-dermatological-drug-products (2017)
  69. Birngruber, T., et al. Dermal open flow microperfusion for PK-based clinical bioequivalence studies of topical drug products. Front Pharmacol. 13, 1061178 (2022).
  70. Bodenlenz, M., et al. Comparative study of dermal pharmacokinetics between topical drugs using open flow microperfusion in a pig model. Pharm Res. 41 (2), 223-234 (2024).
  71. Cao, Y., et al. PPARγ as a potential target for adipogenesis induced by fine particulate matter in 3T3-L1 preadipocytes. Environ Sci Technol. 57 (20), 7684-7697 (2023).
  72. Leodori, G., et al. Serum adiponectin, a novel biomarker correlates with skin thickness in systemic sclerosis. J Pers Med. 12 (10), 1737 (2022).
  73. Lakota, K., et al. Levels of adiponectin, a marker for PPAR-gamma activity, correlate with skin fibrosis in systemic sclerosis: potential utility as biomarker. Arthritis Res Ther. 14 (3), R102 (2012).
  74. Prados-Carmona, A., et al. Comparative real-world effectiveness and safety of biologics and JAK inhibitors in atopic dermatitis: short- and medium-to-long-term analysis from a regional healthcare network in southern Spain. Front Med (Lausanne). 12, 1658843 (2025).
  75. Huang, M. Y., Armstrong, A. W. Janus-kinase inhibitors in dermatology: a review of their use in psoriasis, vitiligo, systemic lupus erythematosus, hidradenitis suppurativa, dermatomyositis, lichen planus, lichen planopilaris, sarcoidosis and graft-versus-host disease. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 90 (1), 30-40 (2023).
  76. van der Gang, L. F., et al. Drug survival in atopic dermatitis: comparison of biologics and JAK inhibitors in the BioDay registry. Allergy. 81 (2), 609-613 (2026).
  77. Mansilla-Polo, M., Morgado-Carrasco, D. Biologics versus JAK inhibitors. Part II: risk of infections. A narrative review. Dermatol Ther (Heidelb). 14 (8), 1983-2038 (2024).

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Herprints en machtigingen

Meer artikelen verkennen

PioglitazonetherapiePPAR-gamma-agonistTGF-bèta-signaleringmacrofaagpolarisatieNLRP3-inflammasoomlokale drugdeliveryantifibrotische therapiebiomarker-gestuurde trials
Neem contact met ons op
Aanbevelen aan de bibliotheek

Privacy

Gebruiksvoorwaarden

Beleidsoverzicht

Copyright © 2026 MyJoVE Corporation. Alle rechten voorbehouden.