Een abonnement op JoVE is vereist om deze inhoud te bekijken. Log in of start vandaag met uw gratis proefperiode.

Onderzoeksartikel

Onderzoek naar de causale effecten van chronische metabole kenmerken op beroerte en de bemiddelende rol van depressie: bewijs uit Mendeliaanse randomisatie

57 weergaven

⸱

DOI:

10.3791/70295

⸱

22 juni 2026

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Rehabilitation, Second Affiliated Hospital of Jiaxing University, Second Hospital of Jiaxing, 2Department of Emergency, Second Affiliated Hospital of Jiaxing University, Second Hospital of Jiaxing

* These authors contributed equally

In dit artikel

Samenvatting

Dit protocol beschrijft een benadering om de causale effecten van chronische metabole kenmerken op een beroerte in kleine vaten te onderzoeken en om de medialerende rol van depressie te beoordelen met behulp van Mendeliaanse randomisatieanalyse.

Samenvatting

Chronische metabole kenmerken zoals body mass index (BMI), obesitas en type 2 diabetes (T2D) zijn bekende risicofactoren voor cerebrovasculaire aandoeningen. Depressie, vaak gepaard met stofwisselingsstoornissen, kan deze associaties bemiddelen. Er werd een twee-steekproef Mendeliaanse randomisatieanalyse (MR) uitgevoerd om de oorzakelijke effecten van genetisch voorspelde BMI, obesitas en T2D op kleine-vat beroerte (SVS) en ernstige depressieve stoornis (MDD) te onderzoeken. De relatie tussen depressie en SVS werd verder onderzocht, en er werd een tweestaps MR-mediatieanalyse toegepast om te onderzoeken of depressie de associaties tussen chronische metabole kenmerken en SVS-risico mediërt. Hogere BMI, obesitas en T2D waren significant geassocieerd met een verhoogd risico op SVS (BMI: OR = 1,25, p = 1,27 × 10-3; Obesitas: OR = 1,09, p = 0,032; T2D: OR = 1,17, p = 1,14 × 10-7). Alle drie de eigenschappen verhoogden ook het risico op MDD (BMI: OR = 1,20, p = 3,31 × 10-10; Obesitas: OR = 1,06, p = 0,006; T2D: OR = 1,03, p = 0,035). MDD verhoogde op zijn beurt het risico op SVS (OR = 1,11, p = 0,035). Mediatieanalyses gaven aan dat depressie een mogelijk gedeeltelijk mediaterend effect vertoonde op de BMI–SVS-associatie (indirect effect = 0,019, p = 0,046), terwijl mediatie via obesitas of T2D niet significant was. Deze resultaten benadrukken het belang van het aanpakken van comorbide depressie bij mensen met stofwisselingsstoornissen om het cerebrovasculaire risico te verminderen.

Inleiding

Beroerte is een van de belangrijkste oorzaken van sterfte en invaliditeit wereldwijd, met naar schatting 12 miljoen nieuwe gevallen per jaar en meer dan 100 miljoen mensen die leven met de langetermijngevolgen 1,2. Met de vergrijzende wereldbevolking en de toenemende prevalentie van levensstijlgerelateerde aandoeningen wordt verwacht dat de last van beroerte verder zal toenemen, wat leidt tot aanzienlijke gezondheids- en sociaaleconomische gevolgen 1,2. Naast goed vastgestelde risicofactoren zoals hypertensie, diabetes, dyslipidemie, roken en obesitas, suggereert opkomend bewijs dat psychiatrische stoornissen, met name een ernstige depressieve stoornis (MDD), ook kunnen bijdragen aan het risico op een beroerte 3,4,5. Toch is de complexe wisselwerking tussen stofwisselingsziekten, depressie en beroerte nog slecht begrepen.

Mendeliaanse randomisatie (MR) gebruikt genetische varianten als instrumentele variabelen (IV's) om confounding te verminderen en causaliteit om te keren, waardoor een robuuster kader voor causale inferentie wordt geboden in vergelijking met conventionele observationele studies6. In tegenstelling tot observationele ontwerpen, die gevoelig zijn voor residuele confounding, meetfouten en omgekeerde causaliteit, maakt MR gebruik van de willekeurige toewijzing van genetische varianten bij de conceptie om een natuurlijk experiment te benaderen. Daarnaast biedt MR in vergelijking met andere causale inferentiebenaderingen zoals regressie-gebaseerde mediatiemodellen een grotere robuustheid tegen ongemeten confounding, vooral bij het onderzoeken van complexe, onderling verwante eigenschappen. Grootschalige genoombrede associatiestudies (GWAS) hebben de toepassing van twee-sample MR mogelijk gemaakt om causale verbanden tussen complexe eigenschappen en ziekten op genetisch niveau te onderzoeken. Eerdere MR-studies hebben causale effecten aangetoond van metabole ziekten—zoals body mass index (BMI), obesitas en type 2 diabetes (T2D)—op beroerte 7,8,9. Evenzo ondersteunt genetisch bewijs een bidirectionele relatie tussen depressie en beroerte10. Toch is niet systematisch beoordeeld of depressie het effect van metabole ziekten op een beroerte bemiddelt.

Verschillende mogelijke biologische mechanismen ondersteunen een bemiddelende rol van depressie. Chronische stofwisselingsstoornissen staan erom bekend systemische ontsteking, endotheeldisfunctie en ontregeling van de hypothalamus-hypofyse-bijnier-as te bevorderen, wat de vatbaarheid voor depressie kan vergroten11. Depressie wordt op zijn beurt geassocieerd met gedragsrisicofactoren (bijv. roken, lichamelijke inactiviteit, slecht dieet), autonome disbalans, bloedplaatjeshyperactiviteit en verhoogde cortisolsecretie, die allemaal het risico op beroerte kunnen verhogenmet 12,13. Observationele studies hebben geprobeerd deze routes te onderzoeken, maar de bevindingen blijven inconsistent door confounding, korte follow-up en meetfout14. Daardoor blijft de oorzakelijke aard van het metabole ziekte–depressie–beroerte-pad onduidelijk. Hoewel MR causale inferentie kan versterken, kan het geen volledige biologische mechanismen verduidelijken of klinische interventies direct informeren, en hangt de geldigheid ervan af van belangrijke aannames zoals het ontbreken van horizontale pleiotropie.

In deze studie werden twee hypothesen onderzocht met behulp van univariabele, multivariabele en tweestaps twee-steekproef MR-analyses. Eerst werden de causale verbanden tussen metabole eigenschappen (BMI, obesitas en T2D) en het risico op een beroerte in kleine vaten (SVS) onderzocht. Ten tweede werd de potentiële mediatrol van depressie in deze associaties beoordeeld en het aandeel gemedieerd gekwantificeerd. Dit analytische kader is bijzonder geschikt om mediatie-effecten tussen gecorreleerde metabole en psychiatrische eigenschappen te ontwarren, omdat het de totale effecten opsplitst in directe en indirecte componenten en tegelijkertijd verstoringen minimaliseert. Door gebruik te maken van grootschalige GWAS-samenvattingsstatistieken levert deze studie nieuw genetisch bewijs om de wisselwerking tussen metabole aandoeningen, depressie en SVS te verduidelijken. Deze bevindingen kunnen helpen om biologische routes achter het risico op beroerte te identificeren en geïntegreerde preventiestrategieën te informeren die zowel metabole gezondheid als geestelijke gezondheid benaderen.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Protocol

Univariabele, multivariabele en tweestaps twee-steek MR-mediatieanalyses werden uitgevoerd om te onderzoeken of genetisch voorspelde chronische metabole ziekten causaal geassocieerd waren met SVS-risico en om het aandeel mediatie bij MDD te beoordelen. Het stroomdiagram van MR-analyses in deze studie is weergegeven in Figuur 1. Gedetailleerde kenmerken van alle GWAS-datasets die in deze studie zijn gebruikt, worden samengevat in Aanvullende Tabel 1. GWAS-samenvattende statistieken werden verkregen uit een publiek beschikbare database (IEU OpenGWAS: https://gwas.mrcieu.ac.uk/) met behulp van een Mendeliaans softwareplatform voor randomisatieanalyse (zie Materiaaltabel) via de functies extract_instruments() en extract_outcome_data(). Blootstellingen omvatten BMI15 (ebi-a-GCST90013974), obesitas16 (ieu-a-90) en type 2 diabetes (T2D; ebi-a-GCST006867). De mediator was een major depressieve stoornis (MDD; ieu-a-1188)18, en de uitkomst was SVS (ebi-a-GCST006909). Alle GWAS-datasets bevatten individuen met overwegend Europese afkomst om populatiestratificatie-bias te minimaliseren.

GWAS-gegevens van chronische metabole kenmerken

Chronische metabole ziekten werden onderzocht als blootstellingen, waaronder BMI, obesitas en type 2 diabetes. GWAS-samenvattende statistieken voor BMI15 (ebi-a-GCST90013974) en obesitas16 (ieu-a-90) zijn verkregen van het MRC-IEU en GIANT-consortium (Europese afkomst, tot 407.609 individuen voor BMI en 32.858 gevallen/65.839 controles voor obesitas). Type 2 diabetes17-gegevens (EBI-a-GCST006867) zijn afkomstig van het DIAGRAM-consortium (Europese afkomst, 62.892 gevallen/596.424 controles). Deze GWAS-datasets zijn openbaar beschikbaar en zijn voornamelijk gebaseerd op de UK Biobank en andere grootschalige cohorten.

GWAS-gegevens voor depressie

Voor de uitkomst van depressie werden de nieuwste GWAS-samenvattende statistieken van het Psychiatric Genomics Consortium (PGC) (ieu-a-1188)18 gebruikt, waaronder 59.851 gevallen en 113.154 controles van Europese afkomst. De MDD-diagnose in de opgenomen cohorten was gebaseerd op gestructureerde klinische interviews of gevalideerde zelfrapportages volgens de diagnostische criteria DSM-III/IV of ICD-9/10. Personen met een geschiedenis van bipolaire stoornis of schizofrenie werden uitgesloten.

GWAS-gegevens voor SVS

Samenvattende statistieken voor beroertes werden verkregen van het MRC-IEU consortium (ebi-a-GCST006909)19, dat tot 5.386 gevallen en 192.662 controles met overwegend Europese afkomst omvatte. SVS werd gedefinieerd op basis van de diagnose van de arts en/of klinische dossiers. Deze dataset is veelvuldig gebruikt in MR-studies die vasculaire risicofactoren onderzoeken en is openbaar beschikbaar.

Statistische analyse

Alle analyses werden uitgevoerd in R (versie 4.1.2) met behulp van een Mendeliaans softwareplatform voor randomisatieanalyse (zie Materiaaltabel). Twee-sample MR werd uitgevoerd met single-nucleotide polymorfismen (SNP's) als instrumentele variabelen (IV's), die aan drie kernaannames moeten voldoen: relevantie (geassocieerd met de blootstelling), onafhankelijkheid (niet geassocieerd met confounders) en exclusiebeperking (die de uitkomst alleen beïnvloedt via de blootstelling)20,21,22. SNP's werden geselecteerd op basis van genoombrede significantie (p < 5 × 10-5), koppelingsdisequilibrium snoei (r2 < 0,001 binnen een venster van 10.000 kB) en F-statistieken >10 om zwakke instrumentbias20,22 te vermijden. LD-klontering werd uitgevoerd met behulp van het Europese referentiepaneel van het 1000 Genomes Project23. Palindromische en ambigue SNP's werden uitgesloten tijdens zowel gegevensextractie als harmonisatieprocedures. Tijdens het extractie van uitkomstgegevens via de extract_outcome_data()-functie werden palindromische SNP's aanvankelijk behouden met standaard extractiefuncties, en werd allelfrequentieinformatie gebruikt om waar mogelijk strenguitlijning af te leiden. SNP's met een kleine allelfrequentie (MAF) onder een vooraf gedefinieerde drempel (bijv. MAF < 0,3) werden behouden, omdat de oriëntatie van de strengen betrouwbaar kon worden afgeleid, terwijl die met intermediaire allelfrequenties als ambigu werden beschouwd. Tijdens de harmonisatiestap door de harmonise_data()-functie werden palindromische SNP's met ambigue strengoriëntatie—vooral die met intermediaire allelfrequenties—uitgesloten om consistente uitlijning van effectallelen tussen blootstellings-, mediator- en uitkomstdatasets te waarborgen. SNP-harmonisatie werd uitgevoerd via de harmonise_data()-functie om effectallelen over datasets uit te lijnen. Tijdens dit proces werden alleelstrengen uitgelijnd om consistentie te waarborgen, en werden SNP's met incompatibele allelen of strengambiguïteit uitgesloten. Na filtering werden ongeveer 600–800 SNP's voor BMI, 70–90 SNP's voor obesitas en 326 SNP's voor T2D behouden voor downstream analyses (zie Tabel 1 en Tabel 2).

Voor univariabele MR was de primaire methode inverse variantiegewogen (IVW), die het causale effect schat door SNP-specifieke ratio-schattingen te combineren met inverse variantieweging onder de aanname van geen horizontale pleiotropie20. Pleiotropie werd beoordeeld met behulp van de MR-Egger interceptietest uitgevoerd via de mr_pleiotropy()-functie, waarbij P < 0,05 een potentiële horizontale pleiotropie aangeeft. Heterogeniteit werd geëvalueerd met behulp van de Q-test van Cochran, geïmplementeerd via de mr_heterogeneity()-functie. Als heterogeniteit werd gedetecteerd (P < 0,05), werd een IVW-model met willekeurige effecten toegepast; verder werd een fixed-effect IVW-model gebruikt. Voor multivariabele MR-analyses werden SNP's gecombineerd over blootstellingen en mediatoren. Effectallelen werden geharmoniseerd met behulp van de harmonise_data()-functie over blootstelling, mediator- en uitkomstdatasets, en multivariabele IVW-analyse werd als primaire methode uitgevoerd.

Om meerdere vergelijkingen te kunnen verwerken, werd false discovery rate (FDR) correctie toegepast met de Benjamini–Hochberg-methode via de p.adjust()-functie in R in de belangrijkste Mendeliaanse randomisatie-analyses. Specifiek werd een aanpassing uitgevoerd voor het totale aantal primaire causale tests, inclusief de effecten van metabole eigenschappen op SVS (n = 3), metabole eigenschappen op depressie (n = 3) en depressie op SVS (n = 1), wat resulteerde in in totaal zeven tests. Gecorrigeerde P-waarden (FDR q-waarden) werden berekend en de statistische significantie werd geïnterpreteerd met zowel nominale P-waarden als FDR-gecorrigeerde waarden. Resultaten die significant bleven na FDR-correctie werden als robuust beschouwd, terwijl resultaten met slechts nominale significantie voorzichtig werden geïnterpreteerd.

Mediatieanalyse

Voor mediatie-analyses werd een tweestaps MR-raamwerk toegepast om de indirecte effecten van chronische metabole eigenschappen op SVS tijdens depressie te schatten. Dit kader werd geïmplementeerd door twee sequentiële MR-analyses uit te voeren met behulp van GWAS-samenvattingsstatistieken. In dit kader duidt E de blootstelling aan (BMI, obesitas of T2D), M de mediator (depressie), en Y de uitkomst (SVS). Ten eerste werd het causale effect van elk chronisch metabol kenmerk (BMI, obesitas en T2D) op de mediator (β (Efigure-protocol-1M)) geschat. Ten tweede werd het causale effect van mediator op uitkomst (β (Mfigure-protocol-2Y)) geëvalueerd. Het indirecte effect (mediatie-effect) werd berekend door deze twee schattingen te vermenigvuldigen:

figure-protocol-3

en het aandeel gemedieerd werd afgeleid door het indirecte effect te delen door het totale effect

(Proportie gemedieerd = figure-protocol-4).

De standaardfout (SE) van het indirecte effect werd geschat met behulp van de delta-methode, uitgaande van onafhankelijkheid tussen de twee effectschattingen:

SE indirect = figure-protocol-5

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Resultaten

Causale effecten van chronische metabole kenmerken op SVS

In de univariabele MR-analyses waren genetisch voorspelde hogere BMI, obesitas en T2D allemaal positief geassocieerd met een verhoogd risico op SVS. De associaties waren consistent over gevoeligheidsanalyses, zonder bewijs van substantiële horizontale pleiotropie uit de MR-Egger intercepttest. Genetisch voorspelde hogere BMI was significant geassocieerd met een verhoogd risico op SVS, m...

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Discussie

In deze MR-studie werden de causale verbanden tussen belangrijke chronische metabole kenmerken (BMI, obesitas en T2D), depressie en SVS systematisch onderzocht. De studie benadrukt drie belangrijke bevindingen. Ten eerste waren genetisch voorspelde hogere BMI, obesitas en T2D causaal geassocieerd met een verhoogd risico op SVS. Ten tweede waren deze metabole eigenschappen ook geassocieerd met een verhoogd risico op depressie, terwijl depressie zelf een oorzakelijk verband vertoonde met S...

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Openbaarmakingen

De auteurs verklaren dat zij geen concurrerende belangen hebben.

Dankbetuigingen

Dit werk werd ondersteund door het Science and Technology Program van Jiaxing (2023AD11020, 2023AD11019, 2022AY30029, 2023AD31033) en het Medical and Health Science and Technology Program van Zhejiang (2024KY1689).

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel
NaamBedrijfCatalogusnummerOpmerkingen
R software (versie 4.1.2)The R Foundationhttps://www.r-project.org/Statistisch computing omgeving
TwoSampleMR package (versie 0.6.22)IEU OpenGWAShttps://mrcieu.github.io/TwoSampleMR/index.htmlMendelian randomisatie analyse softwareplatform

Referenties

  1. GBD 2021 Stroke Risk Factor Collaborators. Global, regional, and national burden of stroke and its risk factors, 1990-2021: A systematic analysis for the global burden of disease study 2021. Lancet Neurol. 23 (10), 973-1003 (2024).
  2. Wang, C. H., Xin, Z. K. Causal association between 25-hydroxyvitamin d status and cataract development: A two-sample mendelian randomization study. World J Clin Cases. 12 (16), 2789-2795 (2024).
  3. Cai, H., et al. Major depression and small vessel stroke: A mendelian randomization analysis. J Neurol. 266 (11), 2859-2866 (2019).
  4. Harshfield, E. L., et al. Association between depressive symptoms and incident cardiovascular diseases. JAMA. 324 (23), 2396-2405 (2020).
  5. Penninx, B. W., Milaneschi, Y., Lamers, F., Vogelzangs, N. Understanding the somatic consequences of depression: Biological mechanisms and the role of depression symptom profile. BMC Med. 11, 129(2013).
  6. Davey Smith, G., Hemani, G. Mendelian randomization: Genetic anchors for causal inference in epidemiological studies. Hum Mol Genet. 23 (R1), R89-R98 (2014).
  7. Georgakis, M. K., et al. Diabetes mellitus, glycemic traits, and cerebrovascular disease: A mendelian randomization study. Neurology. 96 (13), e1732-e1742 (2021).
  8. Larsson, S. C., Bäck, M., Rees, J. M. B., Mason, A. M., Burgess, S. Body mass index and body composition in relation to 14 cardiovascular conditions in uk biobank: A mendelian randomization study. Eur Heart J. 41 (2), 221-226 (2020).
  9. Marini, S., et al. Mendelian randomization study of obesity and cerebrovascular disease. Ann Neurol. 87 (4), 516-524 (2020).
  10. Li, G. H., et al. Evaluation of bi-directional causal association between depression and cardiovascular diseases: A mendelian randomization study. Psychol Med. 52 (9), 1765-1776 (2022).
  11. Calagua-Bedoya, E. A., Rajasekaran, V., De Witte, L., Perez-Rodriguez, M. M. The role of inflammation in depression and beyond: A primer for clinicians. Curr Psychiatry Rep. 26 (10), 514-529 (2024).
  12. Hare, D. L., Toukhsati, S. R., Johansson, P., Jaarsma, T. Depression and cardiovascular disease: A clinical review. Eur Heart J. 35 (21), 1365-1372 (2014).
  13. Krittanawong, C., et al. Association of depression and cardiovascular disease. Am J Med. 136 (9), 881-895 (2023).
  14. Osborne, M. T., et al. Disentangling the links between psychosocial stress and cardiovascular disease. Circ Cardiovasc Imaging. 13 (8), e010931(2020).
  15. Mbatchou, J., et al. Computationally efficient whole-genome regression for quantitative and binary traits. Nat Genet. 53 (7), 1097-1103 (2021).
  16. Berndt, S. I., et al. Genome-wide meta-analysis identifies 11 new loci for anthropometric traits and provides insights into genetic architecture. Nat Genet. 45 (5), 501-512 (2013).
  17. Xue, A., et al. Genome-wide association analyses identify 143 risk variants and putative regulatory mechanisms for type 2 diabetes. Nat Commun. 9 (1), 2941(2018).
  18. Wray, N. R., et al. Genome-wide association analyses identify 44 risk variants and refine the genetic architecture of major depression. Nat Genet. 50 (5), 668-681 (2018).
  19. Malik, R., et al. Multiancestry genome-wide association study of 520,000 subjects identifies 32 loci associated with stroke and stroke subtypes. Nat Genet. 50 (4), 524-537 (2018).
  20. Burgess, S., Butterworth, A., Thompson, S. G. Mendelian randomization analysis with multiple genetic variants using summarized data. Genet Epidemiol. 37 (7), 658-665 (2013).
  21. Lawlor, D. A., Harbord, R. M., Sterne, J. A., Timpson, N., Davey Smith, G. Mendelian randomization: Using genes as instruments for making causal inferences in epidemiology. Stat Med. 27 (8), 1133-1163 (2008).
  22. Pierce, B. L., Ahsan, H., Vanderweele, T. J. Power and instrument strength requirements for mendelian randomization studies using multiple genetic variants. Int J Epidemiol. 40 (3), 740-752 (2011).
  23. Auton, A., et al. A global reference for human genetic variation. Nature. 526 (7571), 68-74 (2015).
  24. Bradley, S. A., et al. Role of diabetes in stroke: Recent advances in pathophysiology and clinical management. Diabetes Metab Res Rev. 38 (2), e3495(2022).
  25. Lau, L. H., Lew, J., Borschmann, K., Thijs, V., Ekinci, E. I. Prevalence of diabetes and its effects on stroke outcomes: A meta-analysis and literature review. J Diabetes Investig. 10 (3), 780-792 (2019).
  26. Lee, S. H., Jung, J. M., Park, M. H. Obesity paradox and stroke outcomes according to stroke subtype: A propensity score-matched analysis. Int J Obes (Lond). 47 (8), 669-676 (2023).
  27. Ye, J., et al. Association between the weight-adjusted waist index and stroke: A cross-sectional study. BMC Public Health. 23 (1), 1689(2023).
  28. Chehaibi, K., Hrira, M. Y., Trabelsi, I., Escolà-Gil, J. C., Slimane, M. N. Gene variant and level of il-1β in ischemic stroke patients with and without type 2 diabetes mellitus. J Mol Neurosci. 57 (3), 404-409 (2015).
  29. Chen, R., Yan, J., Liu, P., Wang, Z., Wang, C. Plasminogen activator inhibitor links obesity and thrombotic cerebrovascular diseases: The roles of pai-1 and obesity on stroke. Metab Brain Dis. 32 (3), 667-673 (2017).
  30. Letra, L., Sena, C. Cerebrovascular disease: Consequences of obesity-induced endothelial dysfunction. Adv Neurobiol. 19, 163-189 (2017).
  31. Campayo, A., Gómez-Biel, C. H., Lobo, A. Diabetes and depression. Curr Psychiatry Rep. 13 (1), 26-30 (2011).
  32. Milaneschi, Y., Simmons, W. K., Van Rossum, E. F. C., Penninx, B. W. Depression and obesity: Evidence of shared biological mechanisms. Mol Psychiatry. 24 (1), 18-33 (2019).
  33. Roy, T., Lloyd, C. E. Epidemiology of depression and diabetes: A systematic review. J Affect Disord. 142, S8-S21 (2012).
  34. Li, P., et al. Pramipexole improves depression-like behavior in diabetes mellitus with depression rats by inhibiting nlrp3 inflammasome-mediated neuroinflammation and preventing impaired neuroplasticity. J Affect Disord. 356, 586-596 (2024).
  35. Miller, A. H., Raison, C. L. The role of inflammation in depression: From evolutionary imperative to modern treatment target. Nat Rev Immunol. 16 (1), 22-34 (2016).
  36. Pan, A., Sun, Q., Okereke, O. I., Rexrode, K. M., Hu, F. B. Depression and risk of stroke morbidity and mortality: A meta-analysis and systematic review. JAMA. 306 (11), 1241-1249 (2011).
  37. Penninx, B. W. Depression and cardiovascular disease: Epidemiological evidence on their linking mechanisms. Neurosci Biobehav Rev. 74 (Pt B), 277-286 (2017).
  38. Whooley, M. A., Wong, J. M. Depression and cardiovascular disorders. Annu Rev Clin Psychol. 9, 327-354 (2013).
  39. Burgess, S., Scott, R. A., Timpson, N. J., Davey Smith, G., Thompson, S. G. Using published data in mendelian randomization: A blueprint for efficient identification of causal risk factors. Eur J Epidemiol. 30 (7), 543-552 (2015).
  40. Holmes, M. V., Ala-Korpela, M., Smith, G. D. Mendelian randomization in cardiometabolic disease: Challenges in evaluating causality. Nat Rev Cardiol. 14 (10), 577-590 (2017).

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Herprints en machtigingen

Trefwoorden

Kleine vaatberoertemajeure depressieve stoornistype 2 diabetesbodymassindexobesitasrisicodepressiemediatiecerebrovasculaire ziekte
Neem contact met ons op
Aanbevelen aan bibliotheek

Privacy

Gebruiksvoorwaarden

Beleid

Copyright © 2026 MyJoVE Corporation. Alle rechten voorbehouden.