Methodenartikel

Effect van lokale 14% doxycyclinegel als aanvulling op scaling en root planing bij chronische periodontitis: een chairside-protocol met representatieve resultaten

6 weergaven

⸱

DOI:

10.3791/70350

⸱

1 oktober 2026

 ,  ,  , 
1Stomatology Department, Sanmen People's Hospital, 2Linhai Hospital of traditional Chinese medicine, 3Taizhou Central Hospital, Affiliated Hospital of Taizhou University

In dit artikel

Samenvatting

Dit stoelprotocol beschrijft de toediening van een biologisch afbreekbare 14% doxycyclinegel als aanvulling op scaling en root planing bij stadium III/IV periodontitis, met details over screening, randomisatie, gestandaardiseerde instrumentatie, het aanbrengen van de gel inclusief kwaliteitscontroles, follow-ups na 1, 3 en 6 maanden, en locatie-specifieke microbiologische bemonstering met representatieve klinische en microbiële resultaten.

Samenvatting

Adjuvante antimicrobiële middelen kunnen niet-chirurgische parodontale therapie verbeteren door residuele pathogenen in diepe parodontale pockets te onderdrukken. Dit artikel presenteert een reproduceerbaar, chairside protocol voor het aanbrengen van een biologisch afbreekbare 14% doxycyclinegel als aanvulling op scaling and root planing (SRP) bij volwassenen met stadium III of IV periodontitis. De workflow omvat deelnemersscreening en geïnformeerde toestemming, randomisatie naar drie armen (SRP plus doxycyclinegel; SRP plus placebogel; SRP alleen), toewijzingsverhulling, gestandaardiseerde volledige monddebridement en geblindeerde toediening van de gel met een stompe canule via een vulbenadering van de bodem naar de rand. Postoperatieve instructies en geplande follow-ups na 1, 3 en 6 maanden worden beschreven om consistentie tussen operators en bezoeken te waarborgen. Klinische uitkomsten omvatten de pocketdiepte bij sondering (PPD), het klinische hechtingsniveau (CAL), de gingivale index (GI) en bloeden bij sondering (BOP). Site-specifieke microbiologische bemonstering richt zich op organismen van het rode complex (Porphyromonas gingivalis, Tannerella forsythia en Treponema denticola) met behulp van steriele papierpunten, gevolgd door kwantitatieve laboratoriumanalyse met vooraf gedefinieerde kwaliteitscontroles. Kalibratie van de onderzoeker, steriliteitscontroles van instrumenten en stoppunten van het protocol zijn gespecificeerd om de getrouwheid en veiligheid te versterken. Representatieve resultaten laten zien dat adjuvante doxycyclinegel waarschijnlijk het meeste incrementele voordeel oplevert bij diepere residuele locaties, waarbij de verschillen tussen de groepen bij gemiddelden van de gehele mond naar verwachting kleiner zullen zijn, in overeenstemming met eerdere bewijzen over lokaal toegediende antimicrobiële middelen na nauwkeurige SRP11–13. Dit protocol is ontworpen om via video vastgelegd te kunnen worden en gemakkelijk geïmplementeerd te worden in klinisch onderzoek en geavanceerde parodontale training.

Inleiding

Chronische periodontitis is een veelvoorkomende, progressieve inflammatoire aandoening van de ondersteunende weefsels van de tanden, gekenmerkt door periodontale zakken, bloeden bij sonderen en alveolair botverlies, wat zonder effectieve controle kan leiden tot tandmobiliteit of tandverlies1. Ondanks vorderingen in preventie en zorg blijft de wereldwijde ziektelast aanzienlijk: recente epidemiologische syntheses wijzen op een aanhoudend hoge prevalentie bij volwassenen, waarbij ernstige ziekte een betekenkelijk deel van de gevallen uitmaakt2,3. Het algemene doel van dit protocol is het bieden van een gestandaardiseerde, chairside workflow voor aanvullende lokale antimicrobiële toediening na een nauwkeurige SRP, om een reproduceerbare implementatie en een consistente beoordeling van de resultaten in de routinematige klinische praktijk en het klinisch onderzoek mogelijk te maken.

SRP vormt de basis van niet-chirurgische periodontale therapie4. Door subgingivale biofilms te verstoren en tandsteen te verwijderen, vermindert SRP de microbiële belasting en de inflammatoire activiteit, wat herstel van het zachte weefsel mogelijk maakt5˒6. SRP alleen kan echter onvoldoende zijn bij diepe of morfologisch complexe locaties, waar resterende biofilm, anatomische onregelmatigheden en snelle recolonisatie bijdragen aan een variabele klinische respons en aanhoudende of terugkerende pockets7. Hedendaagse stadiëringskaders geven verder aan dat presentaties in stadium III/IV vaak geavanceerd hechtingsverlies combineren met complexiteitsfactoren die de kans op resterende diepe locaties na de initiële therapie vergroten8.

Lokale systemen voor geneesmiddelentoediening zijn daarom ingezet als aanvullingen gericht op het beheersen van residuele, site-specifieke diepe pockets na nauwkeurige instrumentatie, met als praktisch doel de lokale resultaten te verbeteren terwijl de zorgen over blootstelling en stewardship die gepaard gaan met systemische antibiotica worden vermeden9. In het routinematige klinische gebruik worden deze aanvullingen over het algemeen gepositioneerd voor gelokaliseerde diepe sites die minder voorspelbaar zijn met SRP alleen (bijv. anatomisch complexe sites of pockets die ≥ 6 mm blijven na debridement), in plaats van als een algemene full-mouth benadering10.

Lokaal toegediende doxycyclinegel is een voorbeeld van een dergelijke aanvullende behandeling11. Doxycycline combineert antimicrobiële activiteit tegen belangrijke parodontale pathogenen met remmende effecten op matrixmetalloproteïnasen die betrokken zijn bij de afbraak van bindweefsel. Wanneer deze via een stompe canule in de pocketbodem wordt aangebracht na een nauwkeurige SRP, kunnen formuleringen met gecontroleerde afgifte een hoge lokale beschikbaarheid handhaven met een beperkte systemische blootstelling12. Belangrijk is dat bestaand klinisch en microbiologisch bewijs herhaaldelijk heeft gesuggereerd dat de incrementele voordelen van lokaal toegediende antimicrobiële middelen het meest consistent worden aangetroffen op diepere locaties, terwijl de gemiddelde verschillen voor de gehele mond bescheiden kunnen zijn wanneer SRP rigoureus wordt uitgevoerd13. Deze observaties hebben de gangbare gebruiksprotocollen gevormd, waarin de selectie van de locatie, het tijdstip ten opzichte van de instrumentatie en de techniek van de behandelaar worden beschouwd als determinanten van de effectiviteit in plaats van als minder belangrijke procedurele details14.

Vergeleken met andere adjuvante lokale antimicrobiële middelen of alternatieve benaderingen, biedt het aanbrengen van doxycycline-gel een praktische, locatiegerichte strategie die kan worden geïntegreerd in standaard SRP-workflows zonder het eindpunt van de mechanische debridement te wijzigen. Hoewel verschillende lokale toedieningsvormen en niet-antibiotische adjuvanten worden gebruikt in de periodontologische zorg, variëren de protocollen aanzienlijk in applicatietechniek, kwaliteitscontrole en follow-up evaluatie; bijgevolg kunnen verschillen in retentie, patiënttolerantie en reproduceerbaarheid de interpreteerbaarheid tussen verschillende settings beïnvloeden. Een belangrijk voordeel van de huidige benadering is dat gestandaardiseerde SRP wordt gecombineerd met een duidelijk gespecificeerde techniek voor het aanbrengen van de gel en vooraf gedefinieerde kwaliteitscontroles, wat een consistente uitvoering aan de stoel en vergelijkbare uitkomstmetingen tussen operatoren en klinieken ondersteunt. Ondanks uitgebreide literatuur over doxycycline-gel als adjuvans bij SRP, blijft een gestandaardiseerd protocol noodzakelijk omdat cruciale procedurele elementen niet consistent worden toegepast of gerapporteerd in studies en klinieken. Variaties in locatiekeuze, timing ten opzichte van de instrumentatie, isolatie en vochtcontrole, positionering van de canule, vulstrategie en instructies na aanbrenging kunnen de retentie van de gel en de lokale blootstelling beïnvloeden, wat bijdraagt aan heterogene uitkomsten en de vergelijkbaarheid tussen studies beperkt. Dit protocol standaardiseert deze techniekkritische stappen, integreert vooraf gedefinieerde controlepunten voor kwaliteitsbewaking en stemt follow-up beoordelingen af op klinisch relevante herbeoordelingsvensters om de reproduceerbaarheid te verbeteren voor zowel het gebruik aan de stoel als voor wetenschappelijke rapportage.

De klinische prestaties blijven techniekgevoelig: isolatie van het werkveld, de positionering van de canule, een vulstrategie van de basis naar de rand en de zorg kort na plaatsing beïnvloeden de retentie van de gel, het comfort van de patiënt en de resultaten15. Daarnaast kunnen sonderingen van matig tot ernstig aangetaste locaties kort na instrumentatie worden beïnvloed door vroege genezingsdynamiek, waardoor protocollen verschillen in de vraag of de nadruk wordt gelegd op kortetermijn-eindpunten op basis van sondering (bijv. 4 weken) of dat deze worden uitgesteld naar latere tijdstippen; deze overweging is bijzonder relevant wanneer lezers een trial-ontwerp vertalen naar klinische besluitvorming aan de stoel16.

Dit protocol is het meest geschikt voor volwassen patiënten die een niet-chirurgische parodontale behandeling ondergaan in poliklinieken voor tandheelkunde of parodontologie, waar SRP kan worden uitgevoerd tot een gestandaardiseerd eindpunt en follow-upbezoeken op vooraf vastgestelde tijdstippen kunnen worden voltooid. Het is bijzonder geschikt voor patiënten met chronische periodontitis stadium III/IV die gelokaliseerde diepe of anatomisch uitdagende locaties vertonen waarvoor SRP alleen minder voorspelbaar kan zijn, en waar monitoring op locatieniveau (klinische indices en microbiologische bemonstering) haalbaar is.

Dit artikel presenteert een reproduceerbaar, video-klaar protocol voor de stoelzijde-toediening van een 14% doxycyclinegel als aanvulling op SRP bij volwassenen met stadium III/IV chronische periodontitis. De methode omvat screening en toestemming, randomisatie en blindering, gestandaardiseerde SRP, het aanbrengen van de gel met vooraf gedefinieerde kwaliteitscontroles en follow-upbeoordelingen na 1, 3 en 6 maanden, inclusief locatie-specifieke microbiologische bemonstering gericht op organismen van het rode complex. Representatieve resultaten illustreren de verwachte ranges van pocketdiepte-reductie, klinische hechtingstoename en microbiële suppressie wanneer het protocol nauwgezet wordt uitgevoerd, waarbij een conservatieve interpretatie wordt gehanteerd die de toepasbaarheid bij diepere residuele locaties benadrukt in plaats van uniforme effecten in de gehele mond17.

Protocol

Ethische verklaring
Zorg ervoor dat de studie voldoet aan de institutionele richtlijnen voor mensonderzoek en verkrijg goedkeuring van de ethische commissie voordat er tot werving wordt overgegaan. Verkrijg van elke deelnemer een schriftelijke geïnformeerde toestemming waarin de deelname, het gebruik van gedeïdentificeerde gegevens en de video-opname worden behandeld voordat enige studiespecifieke procedure wordt uitgevoerd.

1. Ethische goedkeuring, toezicht en registratie

  1. Ethische goedkeuring, registratie en documentatie
    1. Verkrijg goedkeuring van de Institutional Review Board en registreer de trial vóór de inclusie, en archiveer de goedkeuringsbrieven, de protocolversie en de registratiegegevens in het site-dossier.
    2. Verkrijg schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan alle screeningsmetingen die buiten de routinezorg vallen en bewaar versiebeheerde toestemmingsformulieren met gedateerde handtekeningen.
    3. Houd een controleerbaar register bij van toestemming, geschiktheid, bijwerkingen/ernstige bijwerkingen (AE/SAE), protocolafwijkingen en correctieve maatregelen met behulp van versiebeheer en gedateerde vermeldingen.
  2. Training en kalibratie van onderzoeker/operator
    1. Train en kalibreer onderzoekers/operators vóór de eerste inclusie. Behaal intra- en inter-onderzoeker betrouwbaarheidsdoelstellingen van ICC ≥ 0,90 voor PPD en ICC ≥ 0,80 voor CAL, en documenteer de kalibratiesessies, referentiegevallen, verificatie van de sondeerkracht en de ICC-berekeningen in het kalibratielogboek.
    2. Standaardiseer de sondeerkracht (bijv. 20–25 g) met behulp van een krachtmeter of een op een weegschaal gebaseerde oefenmethode totdat de onderzoeker het doelbereik van de kracht herhaaldelijk kan reproduceren; controleer de kracht vervolgens op vooraf gedefinieerde intervallen tijdens de studie.
    3. Wijs, indien mogelijk, dezelfde gekalibreerde onderzoeker toe voor het meten van dezelfde deelnemer van de baseline tot 6 maanden om meetvariabiliteit te minimaliseren. Als wijzigingen van de onderzoeker onvermijdelijk zijn, documenteer dan de reden en voltooi de herkalibratie voordat de metingen worden hervat.

2. Studieontwerp en tijdlijn

  1. Voer een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie van 6 maanden uit om 14% doxycyclinegel te evalueren als aanvulling op SRP bij volwassenen met chronische periodontitis stadium III/IV.
  2. Plan bezoeken bij baseline, na 1, 3 en 6 maanden, en volg de volgorde van bezoeken zoals weergegeven in Figuur 1 (Behandelingsschema).
  3. Bevestig na de supragingivale profylaxe bij baseline en de baseline-beoordelingen de geschiktheid en toewijzing voordat er gel wordt aangebracht, en zorg ervoor dat de behandelaar die de gel toedient niet betrokken is bij de uitkomstmetingen.

3. Steekproefgrootte en randomisatie

  1. Voer een a priori steekproefgrootteberekening uit voor de co-primaire eindpunten (PPD en CAL). Specificeer de veronderstelde gemiddelde verschillen, standaarddeviatie, α-niveau, statistische power en een uitvaltoeslag van ongeveer 10%, en archiveer de output van de calculator in het studie-dossier.
  2. Genereer een computergestuurde randomisatielijst met een 1:1:1 toewijzing aan Groep A (SRP + 14% doxycyclinegel), Groep B (SRP + placebogel) en Groep C (alleen SRP). Gebruik blokrandomisatie om de balans gedurende de wervingsperiode te handhaven.
    WAARSCHUWING: Beperk de toegang tot de randomisatievolgorde. Bewaar de toewijzingslijst uitsluitend bij de onafhankelijke bewaarder en onthul de groepstoewijzing niet aan de uitkomstbeoordelaars om de blindering te waarborgen.
  3. Implementeer toewijzingsverhulling met behulp van opeenvolgend genummerde, ondoorzichtige, verzegelde enveloppen die door onafhankelijk personeel zijn voorbereid. Open de volgende envelop pas nadat de geschiktheid is bevestigd en de nulmeting is voltooid.
  4. Blindeer de deelnemers en de uitkomstonderzoekers. Handhaaf de blindering van de operateur met betrekking tot de identiteit van de gel door gebruik te maken van identieke spuiten en generieke labels (“A” vs “B”) met een overeenkomstig uiterlijk en viscositeit. Zorg ervoor dat de randomisatiecode alleen toegankelijk is voor de onafhankelijke bewaarder tot aan de database-lock, behalve in medische noodgevallen.

4. Screening op geschiktheid

  1. Screen volwassenen in de leeftijd van 18–70 jaar met chronische periodontitis stadium III/IV die in staat zijn alle geplande bezoeken bij te wonen. Vereis ten minste twee kwalificerende periodontale locaties die voldoen aan het criterium op locatieniveau voor adjuvante therapie, en definieer kwalificerende locaties prospectief als pockets met een baseline PPD ≥ 6 mm na supragingivale plaqueverwijdering.
  2. Registreer het aantal en de tandlocatiecodes van de kwalificerende locaties bij baseline en definieer vooraf een regel voor locatieselectie voor het aanbrengen van de gel en microbiologische bemonstering, zoals beschreven in sectie 7 en 8.
  3. Behandel kwalificerende locaties als de eenheid voor adjuvante therapie en beperk het aanbrengen van de gel tot de kwalificerende locaties in plaats van een behandeling van de gehele mond; hiermee wordt de interventie afgestemd op het klinische scenario waarin lokale controlled-release middelen doorgaans worden overwogen voor residuele diepe pockets.
  4. Sluit deelnemers uit bij zwangerschap/lactatie, allergie voor tetracyclines of hulpstoffen van de formulering, ongecontroleerde systemische ziekten die periodontale therapie contra-indiceren, gebruik van systemische antibiotica of periodontale therapie binnen 3 maanden, of aandoeningen die de therapietrouw of veiligheid waarschijnlijk in gevaar brengen.
    WAARSCHUWING: Verifieer de geschiedenis van tetracycline-allergie vóór inclusie. Indien een allergie wordt vermoed of bevestigd, mag er niet worden overgegaan tot toewijzing van de gel en moet de screenfailure conform het protocol worden gedocumenteerd.
  5. Registreer demografische gegevens, rookstatus en medische geschiedenis met behulp van het screeningsformulier, en documenteer gelijktijdige medicatie die de periodontale genezing kan beïnvloeden.
  6. Gebruik Tabel 1 (geschiktheidscriteria) als screeningschecklist en archiveer de ondertekende screeningslogboeken.

5. Voorbereiding van de baseline

  1. Geef gestandaardiseerde instructies voor orale hygiëne (OHI).
  2. Demonstreer het poetsen van de tanden met een gemodificeerde Bass-techniek gedurende ten minste 2 minuten. Instrueer over dagelijkse interdentale reiniging die geschikt is voor de grootte van de embrasuur, en pas waar mogelijk plaque-disclosure toe om het begrip van de patiënt te bevestigen.
  3. Noteer het verstrekken van de OHI en de aanbevolen hulpmiddelen voor thuiszorg in het case report form.
  4. Voer supragingivale scaling en plaquecontrole uit vóór de baseline-metingen en bemonstering.
  5. Verwijder eerst zichtbare supragingivale plaque door afvegen met gaas en water spray; verwijder vervolgens de supragingivale calculus met behulp van ultrasone instrumenten onder continue waterkoeling, met lichte laterale druk en vegende bewegingen waarbij de tip constant in beweging blijft om warmteontwikkeling te voorkomen.
  6. Voltooi de verwijdering van resterende supragingivale calculus met handscalers door middel van korte, gecontroleerde bewegingen, en polijst indien nodig plaque-retentiegebieden met een profylaxebeker en een pasta met een laag abrasief gehalte.
  7. Inspecteer de gingivale randen van de tanden die bestemd zijn voor bemonstering en meting opnieuw, en herhaal een korte supragingivale debridement totdat zichtbare supragingivale deposities zijn verwijderd.
  8. Voltooi de volledige mondcharting (Sectie 10) en verzamel baseline-microbiologie (Sectie 8) op vooraf gespecificeerde locaties vóór elke subgingivale irrigatie die de bemonstering zou kunnen verstoren.
  9. Geef in alle groepen identieke instructies voor thuiszorg na het bezoek om de interne validiteit te behouden, en documenteer dat de patiënt de instructies heeft ontvangen en begrepen.

6. Gestandaardiseerde SRP (alle groepen)

  1. Bied indien nodig lokale anesthesie aan. Voer bij behoefte gedurende 1 min topische mucosale anesthesie uit, dien vervolgens lokale infiltratie en/of een zenuwblokkade toe afhankelijk van het kwadrant.
    WAARSCHUWING: Aspireer vóór de injectie en injecteer langzaam om het risico op intravasculaire toediening te verminderen. Bewaak de deelnemers op onmiddellijke bijwerkingen.
  2. Aspireer vóór de injectie en dien het middel langzaam toe. Noteer de klasse van het anestheticum (bijv. amide-lokaalanestheticum), de aanwezigheid/afwezigheid van een vasoconstrictor, het totale volume (mL), de injectieplaatsen en eventuele onmiddellijke reacties.
  3. Bevestig adequate anesthesie door middel van een zachte luchtstimulus of sondering, voorafgaand aan de instrumentatie.
  4. Voer een volledige monddebridement uit volgens een gestandaardiseerde sequentie en operator-eindpunten.
  5. Begin met supragingivale ultrasone debridement van het gehele kwadrant, voer vervolgens subgingivale SRP tand voor tand uit met gebiedsspecifieke curettes.
  6. Gebruik verkennende streken om tandsteen te detecteren, pas vervolgens overlappende werkstreken toe met een juiste hoek en matige laterale druk om afzettingen te verwijderen en de wortel te vlakken.
  7. Handhaaf de adaptatie door de terminale schacht bij elke locatie parallel aan het tandoppervlak te houden en herpositioneer regelmatig om de wortelmorfologie te volgen. Ga door met de instrumentatie totdat het worteloppervlak bij tactiele evaluatie glad en hard aanvoelt, en een passage met de sonde geen residueel of gepolijst tandsteen detecteert.
  8. Documenteer de behandelde kwadranten, de stoeltijd en of de SRP in één sessie of in gesplitste sessies is voltooid, afhankelijk van de tolerantie van de patiënt.
  9. Spoel de behandelde pockets met steriele zoutoplossing met behulp van een stompe irrigatietip, droog vervolgens voorzichtig alleen de gingivale rand met olievrije lucht om de daaropvolgende retentie van de gel te vergemakkelijken.
    OPMERKING: Vermijd agressief drogen met lucht dat weefsels kan traumatiseren of bloedingen kan uitlokken, wat de plaatsing van de gel kan hinderen.
  10. Voltooi de SRP vóór elke gelplaatsing. Breng de gel tijdens hetzelfde behandelbezoek aan direct na het voltooien van de SRP voor de deelnemer en na irrigatie/drogen (Stap 6.9), tenzij het protocol een aparte afspraak voorschrijft; documenteer de tijd tussen het voltooien van de SRP en de gelplaatsing.
  11. Voer binnen 7 dagen geen nieuwe instrumentatie uit op gel-behandelde locaties om te voorkomen dat de gel wordt verplaatst, en noteer elke onbedoelde sondering of her-instrumentatie als een protocolafwijking.
  12. Pausepunt: Na voltooiing van de SRP (en gelplaatsing voor Groepen A/B in Sectie 7) kunnen deelnemers worden ontslagen en kunnen vervolgafspraken worden gepland voor 1, 3 en 6 maanden. Verifieer vóór het afsluiten van het bezoek de baseline-documentatie, tandlocatiecodes, randomisatieverslagen (indien van toepassing) en de SRP/gel-plaatsingslogboeken.

7. Stoelzijde aanbrengen van de gel voor Groep A of B

  1. Isoleer de tand met wattenrolletjes en een hogevolume-afzuigsysteem om het veld relatief droog te houden.
  2. Verwijder zichtbare ophopingen van speeksel en probeer bloedcontaminatie bij de gingivale rand te minimaliseren; als bloeding de rand maskeert, oefen dan gedurende 30–60 seconden lichte druk uit met gaas en beoordeel de situatie opnieuw.
  3. Identificeer de vooraf vastgestelde kwalificerende locaties voor de geltoepassing en documenteer de tand-locatiecodes voordat de gelspuit wordt geopend.
  4. Breng de gel alleen aan op de kwalificerende locaties in plaats van op alle locaties. Hanteer een consistente locatieregel voor alle deelnemers door, indien mogelijk, vier indexlocaties per deelnemer te selecteren, waarbij prioriteit wordt gegeven aan interproximale locaties met een baseline PPD ≥ 6 mm en BOP-positiviteit, bij voorkeur verdeeld over de kwadranten.
    OPMERKING: Indien meer dan vier locaties kwalificeren, selecteer dan de vier diepste kwalificerende locaties; bij een gelijke score krijgen locaties met BOP-positiviteit en een interproximale ligging voorrang. Indien minder dan vier locaties kwalificeren, behandel dan alle kwalificerende locaties en documenteer de reden voor het lagere aantal locaties.
  5. Gebruik dezelfde indexlocaties als de primaire microbiologische bemonsteringslocaties voor Groep A en B (Sectie 8).
  6. Voer een stompe canule in tot aan de bodem van de pocket.
  7. Schuif de canule voorzichtig langs het worteloppervlak totdat weerstand de apicale begrenzing van de pocket aangeeft; breng vervolgens de gel aan terwijl de canule langzaam wordt teruggetrokken, zodat de pocket van de bodem naar de rand wordt gevuld. Stop wanneer er een lichte meniscus zichtbaar is bij de gingivale rand.
  8. Gebruik een typisch volume van ongeveer 0.1–0.2 mL per locatie, maar geef prioriteit aan een volledige vulling van de pocket zonder overmatige extrusie. Noteer het aantal behandelde locaties en het totale gebruikte gelvolume.
  9. Stabiliseer de gel bij de rand door de meniscus licht te vormen met een microbrush of een handschoen-bedekte vinger, waarbij overmatige manipulatie die materiaal uit de pocketingang kan verwijderen wordt vermeden. Bevestig direct na plaatsing dat de gel bij de rand zichtbaar blijft als controle van de plaatsingskwaliteit. Noteer elk onmiddellijk verlies.
  10. Hanteer voor de documentatie bij alle deelnemers dezelfde videosequentie zoals weergegeven in Figuur 2 (Stappen voor geltoepassing aan de stoel), en leg kritieke visuele controlepunten vast, waaronder de inbrengdiepte van de canule, de terugtrekkende vullingsbeweging en het uiteindelijke uiterlijk van de meniscus.
  11. Instrueer deelnemers om de behandelde locaties gedurende 7 dagen na plaatsing niet te sonderen, en registreer eventuele vroege sondeergebeurtenissen of meldingen van gelverlies in het afwijkingslogboek.

8. Microbiologische bemonstering

  1. Definieer bemonsteringslocaties prospectief en houd deze consistent tijdens alle bezoeken. Gebruik behandelde indexlocaties als de primaire bemonsteringslocaties voor Groep A en B. Selecteer voor Groep C gematchte referentielocaties met gebruik van hetzelfde tandtype en dezelfde baseline PPD-stratum (≥ 6 mm) waar mogelijk, en documenteer de matchingregel.
  2. Specificeer of “referentielocaties (n = 4)” betrekking heeft op microbiologische bemonsteringslocaties, klinische meetlocaties, of beide, en pas deze definitie consistent toe in het hele manuscript en de figuren.
  3. Houd dezelfde tandlocatiecodes aan bij baseline en na 1, 3 en 6 maanden, tenzij er tandverlies of onvermijdelijke klinische veranderingen optreden; als een vervanging nodig is, pas dan een vooraf opgestelde vervangingsregel toe en documenteer de reden.
  4. Isoleer bij elk bezoek (baseline, 1, 3 en 6 maanden) de locatie, verwijder supragingivale plaque met een steriele curette zonder de pocket te betreden, en droog voorzichtig met lucht. Vermijd subgingivale irrigatie, subgingivaal sonderen of het inbrengen van een lucht-waterspuit in de pocket vóór de bemonstering.
  5. Breng steriele papieren punten (#30) aan tot aan de pocketbodem en houd deze 10 seconden op hun plaats. Voeg 2–3 punten per locatie samen in een anaerobisch transportmedium en label de buisjes met het deelnemers-ID, de tandlocatiecode, het tijdstip van het bezoek en een tijdstempel.
  6. Extraheer DNA met behulp van een gevalideerde procedure voor bacteriële DNA-extractie en voer per batch één extractie-blank uit. Handhaaf een unidirectionele workflow door de gebieden voor pre-PCR reagensvoorbereiding, DNA-behandeling en amplificatie fysiek van elkaar te scheiden om contaminatie te voorkomen.
    WAARSCHUWING: Behandel klinische plaque-monsters als potentieel biologisch gevaarlijk. Draag geschikte persoonlijke beschermingsmiddelen, gebruik aerosolenbestendige tips en desinfecteer werkoppervlakken vóór en na de verwerking. Om overdracht van amplicons te minimaliseren, moeten de pre-PCR en post-PCR gebieden strikt gescheiden blijven en mogen buisjes alleen worden geopend binnen de aangewezen schone zones.
  7. Voer real-time PCR uit met behulp van SYBR-gebaseerde chemie om Porphyromonas gingivalis (P. gingivalis), Tannerella forsythia (T. forsythia) en Treponema denticola (T. denticola) te kwantificeren met de hieronder vermelde primerparen (5’ → 3’). Voer de reacties uit op een real-time PCR-systeem (zie Tabel van Materialen voor fabrikant en model).
    OPMERKING: P. gingivalis forward GCGAGAGCCTGAACCAGCCA en reverse ACTCGTATCGCCCGTTATTCCCGTA; T. forsythia forward CGATGATACGCGAGGAACCTTACCC en reverse CCGAAGGGAAGAAAGCTCTCACTCT; T. denticola forward TAAGGGACAGCTTGCTCACCCCTA en reverse CACCCACGCGTTACTCACCAGTC.
  8. Bereid reacties van 20 µL voor bestaande uit 10 µL van 2 × qPCR master mix (SYBR-gebaseerde chemie), 0,4 µM van elke primer en 2 µL template-DNA, en vul vervolgens aan tot het gewenste volume met nuclease-vrij water. Voer de reacties in duplo uit voor elk doelwit per monster en neem no-template controls op voor elke primerset.
  9. Gebruik thermocycling-condities die geschikt zijn voor SYBR-gebaseerde chemie: initiële denaturatie bij 95 °C gedurende 10 min, gevolgd door 40 cycli van 95 °C gedurende 15 s en 60 °C gedurende 60 s.
  10. Voer een smeltcurve-analyse uit (bijv. 65–95 °C met stappen van 0,5 °C) om een enkele, specifieke amplificatie te bevestigen.
  11. Gebruik een plasmide- of synthetische DNA-standaardcurve die 102–108 kopieën per reactie beslaat, en accepteer runs alleen als R2 ≥ 0,99 en de amplificatie-efficiëntie 90%–110% is.
  12. Herhaal runs die buiten deze grenzen vallen en herhaal alle duplikaatparen met een Ct standaarddeviatie > 0,35. Rapporteer de resultaten als log10 kopieën per locatie.
  13. Beperk de tijd tussen bemonstering en invriezen tot ≤ 2 u. Bewaar monsters en extracten bij -80 °C en leg handlingtijden, transportcondities en vriezerlogs vast.
    PAUSEPUNT: Nadat monsters (en/of geëxtraheerd DNA) bij -80 °C zijn bewaard, kan de verdere laboratoriumverwerking (DNA-extractie en real-time PCR) op een later tijdstip in batches worden uitgevoerd, mits de monsterlabeling, chain-of-custody documentatie en vriezerlogs zijn geverifieerd.

9. Instructies na plaatsing

  1. Instrueer de deelnemers om gedurende 7 dagen geen flosdraad of interdentale hulpmiddelen te gebruiken op de behandelde plaatsen, en om voorzichtig te poetsen met een zachte tandenborstel.
  2. Adviseer een zacht dieet gedurende 24–48 h en het vermijden van harde of taaie voedingsmiddelen op de behandelde plaatsen om mechanische verplaatsing te minimaliseren.
  3. Verstrek analgetica volgens het klinische protocol indien nodig en instrueer de deelnemers om pijn, zwelling, huiduitslag, stomatitis of fotosensibiliteit onmiddellijk te melden. Documenteer alle meldingen van symptomen en de behandeling daarvan.

10. Klinische metingen

  1. Meet de PPD met een parodontale sonde op zes locaties per tand (mesiobuccaal, buccaal, distobuccaal, mesiolinguaal, linguaal, distolinguaal).
  2. Pas een gestandaardiseerde sondeerkracht van 20–25 g toe, geverifieerd tijdens de kalibratie door de sondepunt herhaaldelijk op een balans te drukken totdat de doelkracht reproduceerbaar is.
  3. Voer de sonde parallel aan de lange as in en houd de punt in contact met het tandoppervlak; "loop" vervolgens met de sonde in stappen van 1 mm rond elke locatie om de diepste waarde te bepalen; noteer de diepste millimeterwaarde op elk van de zes locaties.
  4. Meet de CAL op dezelfde zes locaties door de afstand van de cemento-emale junctie tot de sondepunt te registreren. Wanneer de cemento-emale junctie niet zichtbaar is, lokaliseer deze dan door tactiele detectie en noteer elke restauratierand die het referentiepunt kan beïnvloeden; pas dezelfde regel voor het referentiepunt consistent toe tijdens alle bezoeken.
  5. Scoor de GI op een schaal van 0–3 met behulp van een vooraf vastgestelde scoregids, en registreer BOP als bloeding die optreedt binnen 15 seconden na het sonderen van elke locatie. Gebruik bij elk bezoek dezelfde sondeervolgorde om de timing voor de BOP-observatie te standaardiseren.
  6. Gebruik gekalibreerde onderzoekers die gemaskeerd zijn voor de toewijzing. Herhaal dubbele metingen op een subset van 10% bij elk bezoek om drift te bewaken en train opnieuw wanneer de betrouwbaarheid onder de doelwaarden zakt (PPD ICC ≥ 0.90; CAL ICC ≥ 0.80). Vat de baseline-demografie en de klinische resultaten van de gehele mond (PPD, CAL, GI en BOP) over de studiebezoeken samen in Tabel 2.
  7. Minimaliseer bij de follow-up na 1 maand potentiële interferentie met de weefselgenezing door beoordelingen op basis van sonderen te vermijden en procedures te beperken tot vooraf vastgestelde uitkomsten. Verzamel tijdens dit bezoek microbiologische monsters op de vooraf gedefinieerde locaties (Sectie 8), documenteer bijwerkingen en therapietrouw, en versterk de OHI.
    OPMERKING: Verzamel geen PPD, CAL, GI of BOP na 1 maand; reserveer klinische metingen van de gehele mond voor de bezoeken na 3 en 6 maanden om het risico te verkleinen dat vroege manipulatie de genezing op matige tot ernstige locaties beïnvloedt. Pas dezelfde regel voor de beoordeling na 1 maand toe op alle deelnemers en documenteer elke afwijking.

11. Follow-upschema en beoordelingen

  1. Beoordeel na 3 en 6 maanden opnieuw de PPD, CAL, GI en BOP. Herhaal het microbiologisch onderzoek bij baseline en na 1, 3 en 6 maanden conform Sectie 8 met behulp van dezelfde locatiecodes.
  2. Versterk de OHI bij elk bezoek, registreer de therapietrouw via zelfrapportage en beoordeling van zichtbare plaque, en documenteer AE's/SAE's systematisch.
  3. Behandel het verschuiven van de gel of aanzienlijk ongemak aan de hand van vooraf gedefinieerde criteria. Registreer het tijdstip van het incident, het klinische beheer en de uitkomst, en classificeer het incident indien van toepassing als een AE.
  4. De bezoekvensters zijn samengevat in Tabel 3 en de geconsolideerde tijdlijn wordt weergegeven in Figuur 1.

12. Databeheer en maskering

  1. Gebruik vooraf gedrukte casusrapportformulieren met dubbele gegevensinvoer en discrepantiebeoordeling, en houd een wijzigingslogboek bij met datumgestempelde bewerkingen en reden-codes.
  2. Maskeer de analisten voor de groepslabels waar mogelijk met behulp van geanonimiseerde codes, en houd afwijkingslogboeken bij voor gemiste bezoeken, vroegtijdige probing, gelverlies en protocolafwijkingen.
  3. Sla gedeïdentificeerde gegevens op in een repository met alleen-leestoegang en bestandschecksums, en bewaar registers van de instrument- en softwareversies die zijn gebruikt voor analyse en laboratoriumverwerking.

13. Statistische analyse

  1. Voer statistische analyses uit met behulp van statistische software (zie Tabel met materialen (voor fabrikant en versie). Beoordeel de normaliteit met de Shapiro-Wilk-toets en inspecteer de distributiegrafieken.
  2. Evalueer longitudinale veranderingen binnen de groep met behulp van repeated-measures ANOVA voor normaal verdeelde gegevens; gebruik anders de Friedman-toets. Pas waar van toepassing Bonferroni-gecorrigeerde post-hocvergelijkingen toe.
  3. Vergelijk groepen op elk tijdstip met t-toetsen voor onafhankelijke steekproeven/eneuwegige ANOVA bij normaal verdeelde gegevens; gebruik anders de Mann-Whitney U-toets/Kruskal-Wallis-toets. Gebruik chi-kwadraattoetsen voor categorische variabelen.
  4. Analyseer de primaire eindpunten (PPD en CAL) bij elk bezoek na de baseline met behulp van ANCOVA, met baseline-waarden als covariabelen. Rapporteer de gecorrigeerde gemiddelde verschillen met 95% betrouwbaarheidsintervallen en tweezijdige p-waarden.
  5. Behandel ontbrekende gegevens met een vooraf vastgestelde methode (bijv. last observation carried forward) en voer, waar mogelijk, sensitiviteitsanalyses uit. Definieer de analysepopulatie vooraf (per-protocol versus modified intention-to-treat) en pas deze consistent toe op alle uitkomatmetingen.

14. Veiligheidsbewaking

  1. Definieer en monitor actief AE's/SAE's, waaronder fotosensibiliteit, allergische reacties en stomatitis. Classificeer de ernst, leg de causaliteit vast en documenteer de ondernomen acties, zoals stopzetting of noodzorg.
  2. Pas vooraf gedefinieerde criteria voor vroegtijdige uitval toe, zoals ernstige allergie of de noodzaak voor systemische antibiotica, en documenteer de follow-up procedures voor uitgevallen deelnemers.
  3. Meld SAE's aan de IRB volgens de institutionele tijdlijnen en bewaar de rapportagedocumentatie in de veiligheidsmap.

15. Kwaliteitsborging en getrouwheid

  1. Gebruik een checklist voor de gereedheid van de locatie voordat elke cohort wordt geïncludeerd, om de beschikbaarheid van materialen, de integriteit van de etikettering, de bereiding van transportmedia, de beschikbaarheid van de balans voor krachtkalibratie en de sterilisatielogboeken te bevestigen.
  2. Voer maandelijkse interbeoordelaarscontroles uit op een gemaksteekproef die ten minste 10% van de deelnemers vertegenwoordigt om afwijkingen in het sonderen te detecteren, en train beoordelaars opnieuw als de ICC onder de doeldrempels zakt.
  3. Voer externe laboratoriumcontroles uit voor elke qPCR-batch en pas vooraf gedefinieerde acceptatiecriteria toe, waaronder drempels voor R2, amplificatie-efficiëntie en de standaarddeviatie van de Ct-waarden voor duplicaten.
  4. Voer na het vastzetten van de database een controle van de blindering-integriteit uit door beoordelaars te vragen de toewijzing te raden en de nauwkeurigheid hiervan te rapporteren; bewaar het blinderingsrapport bij het definitieve audit-spoor.

Resultaten

Deelnemersdispositie (CONSORT)
De stroom van deelnemers volgde het vooraf vastgestelde gerandomiseerde design met drie armen en is samengevat in Figuur 3 (CONSORT-stroomdiagram). Van de 151 gescreende personen werden 97 in aanmerking komende deelnemers in een ratio van 1:1:1 gerandomiseerd naar Groep A (SRP + 14% doxycyclinegel), Groep B (SRP + placebogel) en Groep C (alleen SRP). Follow-upbezoeken waren gepland na 1, 3 en 6 maanden. De uiteindelijke analysesets bestonden uit n = 31 (Groep A), n = 34 (Groep B) en n = 32 (Groep C). Uitval tijdens de follow-up was hoofdzakelijk te wijten aan het niet kunnen bereiken van deelnemers en uitsluitingen op basis van het protocol (bijv. intrekking van toestemming of tussenliggende ziekte). Analyses werden uitgevoerd volgens de vooraf vastgestelde analysepopulaties, en ontbrekende waarnemingen werden behandeld zoals gedefinieerd in het protocol.

Klinische uitkomsten (PPD, CAL, GI, BOP)
De trajecten voor de co-primaire eindpunten zijn weergegeven in Figuur 4 (PPD over tijd) en Figuur 5 (CAL over tijd), waarbij de ontstekingsgerelateerde indices zijn getoond in Figuur 6 (GI en BOP). Beschrijvende waarden voor de gehele mond op elk tijdstip zijn samengevat in Tabel 2. In alle armen werden binnen de groepen verbeteringen waargenomen vanaf de nulmeting tot en met maand 3 en 6.

In de dataset die overeenkomt met Tabel 2, nam de gemiddelde PPD (mm) af van 5,28 ± 0,45 (Groep A), 5,12 ± 0,42 (Groep B) en 5,36 ± 0,48 (Groep C) bij de nulmeting naar 4,22 ± 0,55, 4,31 ± 0,52 en 4,23 ± 0,51 in maand 3, en naar 3,91 ± 0,48, 3,87 ± 0,46 en 3,90 ± 0,49 in maand 6, respectievelijk. De CAL (mm) vertoonde parallelle verbeteringen en veranderde van 5,93 ± 0,64 (Groep A), 5,77 ± 0,59 (Groep B) en 6,02 ± 0,67 (Groep C) bij de nulmeting naar 5,02 ± 0,52, 5,08 ± 0,53 en 5,01 ± 0,50 in maand 3, en naar 4,77 ± 0,51, 4,81 ± 0,50 en 4,72 ± 0,54 in maand 6. Ook de gingivale ontsteking verbeterde in de loop van de tijd. De gemiddelde GI nam af van 1,92 ± 0,45 (Groep A), 1,87 ± 0,42 (Groep B) en 1,98 ± 0,47 (Groep C) bij de nulmeting naar 1,52 ± 0,43, 1,56 ± 0,44 en 1,50 ± 0,42 in maand 3, en naar 1,35 ± 0,39, 1,40 ± 0,40 en 1,30 ± 0,38 in maand 6. De BOP-positiviteit nam op soortige wijze af van 22/31 (70,97%), 19/34 (55,88%) en 21/32 (65,63%) bij de nulmeting naar 9/31 (29,03%), 8/34 (23,53%) en 7/32 (21,88%) in maand 3, en naar 5/31 (16,13%), 6/34 (17,65%) en 4/32 (12,50%) in maand 6 (Tabel 2).

Tussengroepsvergelijkingen voor de co-primaire eindpunten (PPD en CAL) in maand 3 en 6 werden geëvalueerd met behulp van baseline-gecorrigeerde modellen en worden gerapporteerd als gecorrigeerde gemiddelde verschillen (AMD), 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI) en p-waarden. Voor PPD in maand 3 was AMD(A–B) = −0,10 mm (95% CI −0,24 tot 0,04; p = 0,164; Cohen’s d = 0,22) en AMD(A–C) = −0,05 mm (95% CI −0,19 tot 0,09; p = 0,476; d = 0,11). Voor PPD in maand 6 was AMD(A–B) = 0,03 mm (95% CI −0,10 tot 0,16; p = 0,656; d = 0,06) en AMD(A–C) = 0,01 mm (95% CI −0,12 tot 0,14; p = 0,884; d = 0,02). Voor CAL in maand 3 was AMD(A–B) = −0,08 mm (95% CI −0,24 tot 0,08; p = 0,324; d = 0,16) en AMD(A–C) = 0,02 mm (95% CI −0,14 tot 0,18; p = 0,806; d = 0,04). Voor CAL in maand 6 was AMD(A–B) = −0,05 mm (95% CI −0,20 tot 0,10; p = 0,512; d = 0,10) en AMD(A–C) = 0,06 mm (95% CI −0,10 tot 0,22; p = 0,462; d = 0,12).

Omdat op sondering gebaseerde eindpunten gevoelig kunnen zijn voor vroege genezingsdynamiek, werden tijdens het bezoek na 1 maand geen volledige mondmetingen van PPD, CAL, GI of BOP verzameld. Het bezoek na 1 maand was gereserveerd voor microbiologische bemonstering en gestandaardiseerde monitoring van veiligheid en therapietrouw (bijwerkingen, protocolafwijkingen en versterking van de thuiszorg) volgens het vooraf vastgestelde visitschema. Bijgevolg worden statistische vergelijkingen tussen de groepen voor klinische uitkomsten van de gehele mond gerapporteerd voor de follow-upmomenten na 3 en 6 maanden.

Vooraf gespecificeerde contrasten voor diepe locaties (behandelde indexlocaties vs. gematchte referentielocaties)
Vooraf gespecificeerde contrasten met de focus op kwalificerende diepe locaties (baseline PPD ≥ 6−7 mm; overeenkomend met de behandelde indexlocaties in Groep A en B en de gematchte referentielocaties in Groep C) werden afzonderlijk geanalyseerd. In maand 3 was de baseline-gecorrigeerde reductie van de PPD op diepe locaties groter in Groep A dan in Groep B: AMD(A−B) = -0.32 mm (95% CI -0.58 tot -0.06; p = 0.016; d = 0.52); het contrast met Groep C was kleiner: AMD(A−C) = -0.21 mm (95% CI -0.49 tot 0.07; p = 0.140; d = 0.34). In maand 6 werd een vergelijkbaar patroon waargenomen voor de PPD op diepe locaties: AMD(A−B) = -0.28 mm (95% CI -0.55 tot -0.01; p = 0.042; d = 0.45). De CAL op diepe locaties vertoonde een overeenkomstige richting in maand 6: AMD(A − B) = -0.25 mm (95% CI -0.48 tot -0.02; p = 0.034; d = 0.41).

Microbiologische resultaten (qPCR)
Doelen van het rood complex (P. gingivalis, T. forsythia en T. denticola) werden gekwantificeerd via qPCR bij de nulmeting en na 1, 3 en 6 maanden (Figuur 7). Bacteriële belastingen worden gerapporteerd als log10 kopieën per locatie. Van de nulmeting tot maand 6 waren de mediane reducties (Δlog10 kopieën per locatie, mediaan [IQR]): P. gingivalis 1,35 [0,90–1,80] in Groep A, 0,92 [0,55–1,30] in Groep B, en 0,88 [0,50–1,25] in Groep C (Kruskal–Wallis p = 0,012; Dunn–Holm paarsgewijs: A vs B p = 0,018, A vs C p = 0,026, B vs C p = 0,742). Voor T. forsythia waren de reducties respectievelijk 1,20 [0,80–1,65], 0,81 [0,45–1,20], en 0,77 [0,40–1,15] (Kruskal–Wallis p = 0,020; paarsgewijs: A vs B p = 0,031, A vs C p = 0,044, B vs C p = 0,801). Voor T. denticola waren de reducties respectievelijk 0,98 [0,60–1,40], 0,80 [0,45–1,15], en 0,78 [0,40–1,10] (Kruskal–Wallis p = 0,168; paarsgewijze vergelijkingen waren niet statistisch significant na correctie voor meervoudigheid).

Kwaliteitscontrolecriteria werden toegepast op elke batch zoals vooraf gespecificeerd. Elke run bevatte extractieblanco's en no-template controles, en reacties werden in dubblo replicates uitgevoerd, met herhaalde testen wanneer de variabiliteit tussen de duplicaten de acceptatiedrempel overschreed. Batchacceptatie vereiste een R2 ≥ 0,99 voor de standaardcurve, een amplificatie-efficiëntie tussen 90–110% en een standaarddeviatie van de Ct van de duplicaten ≤ 0,35.

Visuele markers van respons (optioneel)
Wanneer beschikbaar, kunnen gestandaardiseerde intra-orale stilstaande beelden, vastgelegd bij de nulmeting en tijdens de follow-up, worden gepresenteerd om verminderd erytheem en oedeem, verbeterde marginale reinheid en ondiepere sondering met minimale bloedingen te illustreren. Indien opgenomen, worden deze beelden gepresenteerd als Aanvullende Figuur S1 met consistente verlichting, hoek en labeling van de tandlocaties, waarbij nieuwe claims buiten de kwantitatieve resultaten vermeden moeten worden.

figure-results-1
Figuur 1: Tijdlijn van de behandeling. Baseline supragingivale plaquebeheersing en een klinische volledige mondregistratie worden gevolgd door gestandaardiseerde subgingivale currettage en wortelplaning (SRP). In Groepen A en B wordt de gel onmiddellijk na voltooiing van de SRP tijdens hetzelfde bezoek aangebracht op vooraf vastgestelde kwalificerende indexplaatsen. Follow-upbezoeken vinden plaats na 1, 3 en 6 maanden. Voer tijdens het bezoek na 1 maand microbiologische bemonstering en gestandaardiseerde monitoring van de veiligheid en therapietrouw uit (bijwerkingen, protocolafwijkingen en versterking van de thuiszorg) volgens het getoonde schema; reserveer volledige klinische mondbeoordelingen voor de bezoeken na 3 en 6 maanden. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figure-results-2
Figuur 2: Stappen voor het aanbrengen van de gel aan de stoel. Isoleer het gebied met wattenrolletjes en krachtige afzuiging, en plaats vervolgens een stompe canule bij de basis van de pocket. Breng de gel aan terwijl de canule wordt teruggetrokken om de pocket van de basis tot de rand te vullen, en stabiliseer vervolgens voorzichtig de marginale meniscus om de retentie te ondersteunen. Sondeer of instrumenteer behandelde plaatsen gedurende 7 dagen na plaatsing niet opnieuw. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figure-results-3
Figuur 3: CONSORT-stroomdiagram. Screening, beoordeling van geschiktheid, randomisatie (1:1:1), follow-up en analysesets worden getoond voor Groep A (SRP + 14% doxycyclinegel), Groep B (SRP + placebogel) en Groep C (alleen SRP), samen met de redenen voor uitsluiting en uitval tijdens de follow-up. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figure-results-4
Figuur 4: Pocketdiepte-sondering (PPD) over tijd. Gemiddelde (± 95% BI) PPD van de gehele mond (mm) bij baseline, 3 en 6 maanden voor elke groep. Alle armen vertonen een tijdsafhankelijke verbetering na gestandaardiseerde therapie. Een vooraf gespecificeerd contrast op locatie-niveau is ook samengevat voor diepe kwalificerende indexlocaties (baseline PPD ≥ 6–7 mm; behandelde indexlocaties in Groep A en B en overeenkomstige referentielocaties in Groep C) om te evalueren of adjuvante therapie leidt tot een grotere verandering bij diepere pockets. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figure-results-5
Figuur 5: Klinisch hechtingsniveau (CAL) over tijd. Gemiddelde (± 95% BI) CAL (mm) van de gehele mond bij baseline, en na 3 en 6 maanden voor elke groep. De winst in CAL loopt parallel aan de reducties in PPD gedurende de follow-up. Interpreteer verschillen tussen groepen op het niveau van de gehele mond conservatief en baseer de interpretatie op siteniveau op vooraf gespecificeerde, diepe kwalificerende indexsites. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figure-results-6
Figuur 6: Gingivale index (GI) en bloeden bij sonderen (BOP). Groepstrajecten van de GI (schaal 0–3) en BOP, uitgedrukt als het percentage locaties dat binnen 15 s na gestandaardiseerd sonderen bloedt, bij baseline, 3 en 6 maanden. Beoordeel de GI en BOP met behulp van een vooraf vastgestelde scoregids en een gestandaardiseerde sonderingsvolgorde om de vergelijkbaarheid tussen de bezoeken te waarborgen. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figure-results-7
Figuur 7: Microbiologische belastingen via qPCR. Subgingivale red-complex-targets (P. gingivalis, T. forsythia en T. denticola) gekwantificeerd via qPCR bij de nulmeting en na 1, 3 en 6 maanden, weergegeven als log10 kopieën per locatie. Monsters zijn afgenomen van vooraf gespecificeerde locaties (behandelde indexlocaties in Groep A en B; overeenkomstige referentielocaties in Groep C) en longitudinaal gevolgd over de verschillende bezoeken. Representatieve gegevens tonen reducties na SRP in alle groepen, met de grootste mediane afnames voor P. gingivalis en T. forsythia in de doxycycline-arm tegen maand 6, wat consistent is met bacteriële onderdrukking op locatieniveau onder de beschreven kwaliteitscontrolecriteria. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Algemene statistische opmerking voor figuren. Voer longitudinale analyses uit met behulp van het vooraf gespecificeerde model (bijv. mixed models en/of ANCOVA gecorrigeerd voor de nulmeting), stel α = 0.05 in (tweezijdig) en zorg ervoor dat alle gerapporteerde p-waarden en betrouwbaarheidsintervallen overeenkomen met de geëxporteerde statistische resultaten. Vermijd formuleringen die wijzen op superioriteit tussen groepen wanneer p ≥ 0.05.

Tabel 1: Geschiktheidscriteria. In- en exclusiechecklist gebruikt bij screening van volwassenen met stadium III/IV parodontitis, inclusief leeftijdscategorie, drempelwaarden op locatie-niveau voor adjuvante therapie, medische contra-indicaties, recente blootstelling aan systemische antibiotica en allergiegeschiedenis. Klik hier om deze tabel te downloaden.

Tabel 2: Baselinekenmerken en klinische parameters van de gehele mond gedurende de follow-up. Demografie bij aanvang, PPD-strata van de indexlocatie bij aanvang en uitkomsten voor de gehele mond (PPD, CAL, GI, BOP) zijn samengevat voor Groep A (SRP + 14% doxycyclinegel), Groep B (SRP + placebogel) en Groep C (alleen SRP) bij aanvang, na 3 maanden en na 6 maanden. Op baseline gecorrigeerde vergelijkingen tussen de groepen voor PPD en CAL na 3 en 6 maanden zijn gerapporteerd als gecorrigeerde gemiddelde verschillen (AMD) met 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI), p-waarden en Cohen’s d. Klik hier om deze tabel te downloaden.

Tabel 3: Beoordelingsschema en toegestane tijdvensters.Overzicht van de beoordelingen die worden uitgevoerd bij de nulmeting en na 1, 3 en 6 maanden, samen met de toegestane vensters voor de bezoeken. Voer tijdens het bezoek na 1 maand microbiologische bemonstering en gestandaardiseerde monitoring van veiligheid en therapietrouw uit (bijwerkingen, protocolafwijkingen en versterking van de thuiszorg) en verzamel geen volledige klinische indices van de mond (PPD, CAL, GI en BOP). Documenteer eventuele afwijkingen van de vooraf vastgestelde regel voor de beoordeling na 1 maand. Klik hier om deze tabel te downloaden.

Aanvullende Figuur S1. Klik hier om dit bestand te downloaden.

Discussie

Deze gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie evalueerde of een 14% topische doxycyclinegel een incrementeel voordeel biedt wanneer deze chairside wordt toegediend als aanvulling op gestandaardiseerde SRP bij volwassenen met chronische periodontitis stadium III/IV. In alle armen verbeterden de full-mouth indices (PPD, CAL, GI en BOP) gedurende maand 3 en 6, wat consistent is met de verwachte reacties op effectieve niet-chirurgische therapie. Tegen deze achtergrond toonden de vooraf gespecificeerde analyses van diepe pockets in maand 6 een directioneel sterkere respons in de doxycycline-arm, terwijl de tussengroepsverschillen op full-mouth niveau in deze dataset bescheiden waren18. Een op locatie gebaseerde interpretatie is klinisch coherent omdat lokale controlled-release middelen bedoeld zijn om zich te richten op residuele diepe pockets waar SRP alleen minder voorspelbaar kan zijn, in plaats van om de gemiddelden van de hele mond te verschuiven wanneer SRP met een hoge kwaliteit wordt uitgevoerd19. Bijgevolg hangt de interpreteerbaarheid af van het handhaven van een strikte scheiding tussen full-mouth uitkomsten en de vooraf gespecificeerde kwalificerende locaties, samen met een consistente toedieningstechniek en longitudinale tracking van de locaties tijdens de follow-up.

Operationeel gezien moet de bespreking van het oplossen van problemen worden beperkt tot kwesties die de retentie en vergelijkbaarheid beïnvloeden. Als creviculair vocht of marginaal bloeden de plaatsing in gevaar brengt, moet de locatie opnieuw worden geïsoleerd en de behandeling worden uitgesteld totdat atraumatische hemostase is bereikt; geringe marginale extrusie kan worden behandeld door voorzichtig te verwijderen zonder aanvullende instrumentatie. Wanneer vroegtijdig gelverlies wordt gerapporteerd, moeten het tijdstip en de waarschijnlijke oorzaak worden gedocumenteerd en beheerd volgens vooraf vastgestelde afwijkingsregels in plaats van via ad hoc herapplicatie.

Het protocol vermeed eindpunten gebaseerd op volledigmond-sondering tijdens het bezoek na 1 maand om potentiële meetgerelateerde interferentie met de vroege genezingsdynamiek te beperken. Dat bezoek was gereserveerd voor microbiologische bemonstering en gestandaardiseerde monitoring van ontsteking en veiligheid, waardoor de klinische interpretatie op basis van sondering werd gekoppeld aan de beoordelingen na 3 en 6 maanden.

Mechanistisch gezien kan lokale toediening van doxycycline hoge concentraties op pocketniveau bereiken terwijl de systemische blootstelling wordt beperkt, en doxycycline kan gastheer-modulerende effecten uitoefenen die de stabiliteit van de aanhechting op problematische locaties ondersteunen20. In overeenstemming met die redenering bieden qPCR-trajecten, die een sterkere onderdrukking van P. gingivalis en T. forsythia in de doxycycline-arm laten zien tegen maand 6, biologische plausibiliteit voor het responspatroon bij diepere locaties21,22, en de relevantie van organismen uit het rode complex en qPCR-gebaseerde kwantificering is goed vastgesteld23,24.

De omvang en locatie van elk incrementeel voordeel moeten ook worden geïnterpreteerd in de context van adjuvante strategieën die naast SRP zijn geëvalueerd. In klinische studies naar lokaal toegediende gels (inclusief formuleringen zonder doxycycline) zijn incrementele effecten — wanneer deze aanwezig zijn — vaak geconcentreerd in diepere of meer ontstoken locaties en lijken ze gevoelig voor de selectie van de locatie en de toedieningstechniek, in plaats van grote verschuivingen in de gemiddelden voor de gehele mond te produceren25. Vergelijkend onderzoek naar gel-adjuvansen benadrukt op soortgelijke wijze dat schijnbare voordelen afhangen van de methodologische strengheid bij SRP, de selectie van de pocket en consistente applicatiestappen, wat het gebruik van techniekcontrolepunten ter verbetering van de reproduceerbaarheid ondersteunt26. Daarentegen kunnen antimicrobiële adjuvansen die als mondspoeling worden toegediend de gingivale ontsteking verminderen, maar zijn ze doorgaans minder locatiegericht en sterker afhankelijk van therapietrouw, waardoor ze conceptueel verschillen van pocket-gebaseerde geltoediening gericht op resterende diepe pockets27.

Bij het interpreteren en uitbreiden van dit protocol moeten enkele beperkingen in overweging worden genomen. Omdat de p-waarden tussen de groepen voor de gehele mond in deze dataset beperkt waren, moeten conclusies over het toegevoegde voordeel gebaseerd blijven op vooraf vastgestelde contrasten van diepe pockets en gecommuniceerd worden met effectgroottes en betrouwbaarheidsintervallen, waarbij categorische claims over superieuriteit vermeden moeten worden28,29. Heterogeniteit van de deelnemers (bijv. rookstatus en diabetesstatus) kan de aanvullende effecten dempen; hoewel deze factoren zijn geregistreerd, was de studie niet krachtig genoeg voor robuuste moderatie-analyse30. Het microbiologische panel richtte zich op canonieke targets31; bredere verschuivingen in de gemeenschap en keystone-dynamiek zijn niet geëvalueerd en zouden 16S- of shotgun-benaderingen vereisen om ecologische remodellering meer uitgebreid in kaart te brengen32,33. Ten slotte vielen overwegingen omtrent antibioticabeleid, waaronder resistentieselectie en recidiefpatronen, buiten de huidige reikwijdte en dienen deze te worden geïntegreerd in toekomstige implementaties die gericht zijn op klinische translatie34.

Samenvattend was een 14% topische doxycyclinegel, wanneer toegediend als aanvulling op SRP via een gestandaardiseerde, techniekgevoelige stoelzijdebenadering, geassocieerd met aanvullende verbeteringen die het meest duidelijk waren in vooraf gespecificeerde diepere pockets, terwijl de verschillen tussen de groepen voor de gehele mond bescheiden waren in deze dataset35. Toekomstige studies moeten deze observaties bevestigen in multicentrische, adequaat gepowerde gerandomiseerde trials met vooraf gespecificeerde analyses van diepe pockets, een langere follow-up (12–24 maanden), systematisch beheer en veiligheidsmonitoring, en de inclusie van patiëntgecentreerde en economische eindpunten om beslissingen over adoptie te ondersteunen36.

Openbaarmakingen

De auteurs verklaren dat er geen belangenverstrengeling is.

Dankbetuigingen

Wij willen alle collega's bedanken die hebben bijgedragen aan dit onderzoek en dit hebben ondersteund.

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel
NaamBedrijfCatalogusnummerOpmerkingen
ATMAnaerobe SystemsAS-9116 mL buisjes; voor transport van subgingivale paper-points
Anesthesiecartridges (2% lidocaïne met epinefrine 1:100.000)Septodont99167Lokale anesthesie voor SRP indien nodig
Aspirerende tandheelkundige spuitHu-FriedyASPIVoor toediening van lokale tandheelkundige anesthesie
Weegschaal (voor kalibratie van sondeerkracht)OhausSPX2201Draagbare weegschaal; gebruik voor verificatie van de sondeerkracht van 20–25 g
Katoenen rollen, medium, niet sterielHenry Schein5703767Isolatie van het veld tijdens het aanbrengen van de gel en bemonstering
Curette, Gracey 1/2Hu-FriedySG1/2SRP-instrumentarium (anterieur)
Curette, Gracey 11/12 (stijf)Hu-FriedySGR11/12RSRP-instrumentarium (mesiaal molaren)
Curette, Gracey 13/14Hu-FriedySG13/14SRP-instrumentarium (distaal molaren)
Decontaminatie-oplossing (10% bleekwerkoplossing)*Fisherbrand (Thermo Fisher Scientific)23640500Oppervlakte-decontaminatie voor pre-/post-PCR-gebieden (bereiden/gebruiken volgens institutionele SOP)
Wegwerpmondmasker (3-laags, met oorlussen)Fisherbrand12-888-001ARoutinegebruik aan de stoel/in het lab zoals vereist door de biosafety SOP
Wegwerpbrile nitrile onderzoekshandschoenenKimberly-Clark55082Poedervrije nitrile handschoenen
DNA-extractiesetQIAGEN51304QIAamp DNA Mini Kit (bacteriële DNA-extractie)
Tandheelkundige sonde (TU17/23)Hu-FriedyEXTU17/236Detectie van residuele calculus; tactiele verificatie van het eindpunt
Doxycycline gel, 14% (periodontale gel)Kulzer397309Ligosan Slow Release; voor lokale toediening bij Groep A
Filterpipetpunten, 20 µLAxygen (Corning)TF-20-R-SSteriele punten met aerosolbarrière
Filterpipetpunten, 200 µLAxygen (Corning)TF-200-R-SSteriele punten met aerosolbarrière
Filterpipetpunten, 1000 µLAxygen (Corning)TF-1000-R-SSteriele punten met aerosolbarrière
Gaasponsjes, steriel 4 × 4MedlinePRM21408Isolatie aan de stoel/hemostase indien nodig
Irrigatiesaline, steriel 0,9%Baxter2F7124Irrigatie van zakken na SRP
Microbrush-applicatorenMicrobrush InternationalMB-400Voor het vormen/stabiliseren van de gelmeniscus
MicrocentrifugeEppendorf5404000013Centrifuge 5424 R (of equivalent)
Micropipet, 0,5–10 µLEppendorf3123000020Research plus (enkelkanaals)
Micropipet, 10–100 µLEppendorf3123000055Research plus (enkelkanaals)
Micropipet, 100–1000 µLEppendorf3123000063Research plus (enkelkanaals)
Nuclease-vrij waterInvitrogen (Thermo Fisher Scientific)AM9937Voor qPCR-opzet en verdunningen
Paper points, steriel maat 30Dentsply SironaA022T00003000Subgingivale bemonstering; pool 2–3 per locatie
PCR-plaat, optisch 96-well (fast clear)Applied Biosystems (Thermo Fisher Scientific)4483485Optische 96-well platen
Placebogelbasis: glycerol (molecular biology grade)Sigma-Aldrich (Merck)G5516Placebogel-excipiens indien samengesteld
Placebogelbasis: hydroxyethylcelluloseMerck822068Placebogel-verdikkingsmiddel indien samengesteld
Placebogelbasis: fosfaatgebufferde salineSigma-Aldrich (Merck)P4474Placebogel-verdunningsmiddel indien samengesteld (steriel-gefiltreerde PBS)
Periodontale sonde (UNC-15)Hu-FriedyPCPUNC15PPD/CAL-meting op zes locaties per tand
qPCR-instrument (real-time PCR-systeem)Applied Biosystems (Thermo Fisher Scientific)A28139QuantStudio 5, 96-well, 0,2 mL blok
qPCR master mix (SYBR Green)Applied Biosystems (Thermo Fisher Scientific)K0221PowerUp SYBR Green Master Mix (of equivalent)
qPCR-analyse software (instrument software)Applied Biosystems (Thermo Fisher Scientific)N/AQuantStudio Design & Analysis Software (versie zoals geïnstalleerd)
Gesloten enveloppen (toewijzingsverblindung)Tyvek (DuPont)S-10562Ondoorzichtige enveloppen voor randomisatie (of equivalent)
Statistische softwareIBMN/AIBM SPSS Statistics, Versie 26.0
Oppervlaktedesinfectiemiddel (70% ethanoloplossing)*Decon Labs04-355-122SaniHol™ 70 Ethanol Solution (klaar voor gebruik)
Steriele spuit, 1 mL (voor gelbehandeling indien nodig)BD309659Luer-Lok; bereiding aan de stoel
Subgingivale stompe canule (irrigatie/plaatsing)Cardinal Health (Monoject)8881202397Canule met stompe punt voor toediening in de pocket
Ultrasoon scaler-apparaatDentsply Sirona81302Cavitron Select SPS (of equivalent)
Vortex-mengerScientific IndustriesN/ALaboratoriummenger voor homogenisatie van monsters

Referenties

  1. Papapanou, P. N., et al. Periodontitis: Consensus report of workgroup 2 of the 2017 World Workshop on the Classification of Periodontal and Peri-Implant Diseases and Conditions. J Clin Periodontol. 45 (20), S162-S170 (2018).
  2. Chen, M. X., Zhong, Y. J., Dong, Q. Q., Wong, H. M., Wen, Y. F. Global, regional, and national burden of severe periodontitis, 1990-2019: An analysis of the Global Burden of Disease Study 2019. J Clin Periodontol. 48 (9), 1165-1188 (2021).
  3. Wu, L., Zhang, S. Q., Zhao, L., Ren, Z. H., Hu, C. Y. Global, regional, and national burden of periodontitis from 1990 to 2019: Results from the Global Burden of Disease study 2019. J Periodontol. 93 (10), 1445-1454 (2022).
  4. Sanz, M., et al. Treatment of stage I-III periodontitis: The EFP S3 level clinical practice guideline. Clin Periodontol. 47 (22), 4-60 (2020).
  5. Budală, D. G., et al. Are Local Drug Delivery Systems a Challenge in Clinical Periodontology. J Clin Med. 12 (12), 4137(2023).
  6. Cobb, C. M., Sottosanti, J. S. A re-evaluation of scaling and root planing. Periodontol. 92 (10), 1370-1378 (2021).
  7. Cobb, C. M. Clinical significance of non-surgical periodontal therapy: an evidence-based perspective of scaling and root planing. Clin Periodontol. 29, 22-32 (2002).
  8. Tonetti, M. S., Greenwell, H., Kornman, K. S. Staging and grading of periodontitis: Framework and proposal of a new classification and case definition. J Periodontol. 89 (1), S159-S172 (2018).
  9. Herrera, D., et al. Adjunctive effect of locally delivered antimicrobials in periodontitis therapy: A systematic review and meta-analysis. Clin Periodontol. 47 (22), 239-256 (2020).
  10. American Academy of Periodontology. Statement on local delivery of sustained or controlled release antimicrobials as adjunctive therapy in the treatment of periodontitis. J Periodontol. 77 (8), 1458(2006).
  11. Gegout, P. Y., Stutz, C., Huck, O. Gels as adjuvant to non-surgical periodontal therapy: A systematic review and meta-analysis. Heliyon. 9 (7), (2023).
  12. Eickholz, P., et al. Non-surgical periodontal therapy with adjunctive topical doxycycline: a double-blind randomized controlled multicenter study. Clin Periodontol. (2), 108-117 (2002).
  13. Bonito, A. J., Lux, L., Lohr, K. N. Impact of local adjuncts to scaling and root planing in periodontal disease therapy: a systematic review. J Periodontol. 76 (8), 1227-1236 (2005).
  14. Smiley, C. J., et al. Systematic review and meta-analysis on the nonsurgical treatment of chronic periodontitis by means of scaling and root planing with or without adjuncts. Am Dent Assoc. 146 (7), 508-524 (2015).
  15. Drisko, C. H. The use of locally delivered doxycycline in the treatment of periodontitis, Clinical results. J Clin Periodontol. 25 (11 Pt 2), 947-979 (1998).
  16. Proye, M., Caton, J., Polson, A. Initial healing of periodontal pockets after a single episode of root planing monitored by controlled probing forces. J Periodontol. 53 (5), 296-301 (1982).
  17. Ratka-Krüger, P., et al. Non-surgical periodontal therapy with adjunctive topical doxycycline: a double-masked, randomized, controlled multicenter study. II. Microbiological results. Periodontol. 76 (1), 66-74 (2005).
  18. Ilyes, I., Rusu, D., Rădulescu, V., et al. A placebo-controlled trial to evaluate two locally delivered antibiotic gels (piperacillin plus tazobactam vs. doxycycline) in stage III-IV periodontitis patients. Medicina (Kaunas). 59 (2), 303(2023).
  19. Greenstein, G. Local drug delivery in the treatment of periodontal diseases: assessing the clinical significance of the results. J Periodontol. 77 (4), 565-578 (2006).
  20. Lee, H. -M., et al. Subantimicrobial dose doxycycline efficacy as a matrix metalloproteinase inhibitor in chronic periodontitis patients is enhanced when combined with a non-steroidal anti-inflammatory drug. J Periodontol. 75 (3), 453-463 (2004).
  21. Cosgarea, R., et al. Clinical and microbiological evaluation of local doxycycline and antimicrobial photodynamic therapy during supportive periodontal therapy: A randomized clinical trial. Antibiotics (Basel). 10 (3), 277(2021).
  22. Kuboniwa, M., et al. Quantitative detection of periodontal pathogens using real-time polymerase chain reaction with TaqMan probes. Microbiol Immunol. 19 (3), 168-176 (2004).
  23. Holt, S. C., Ebersole, J. L. Porphyromonas gingivalis, Treponema denticola, and Tannerella forsythia: the “red complex”, a prototype polybacterial pathogenic consortium in periodontitis. Periodontol 2000. 38, 72-122 (2005).
  24. Marín, M. J., et al. Validation of a multiplex qPCR assay for detection and quantification of Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis and Tannerella forsythia in subgingival plaque samples. A comparison with anaerobic culture. Arch Oral Biol. 102, 199-204 (2019).
  25. Boyapati, R., et al. Efficacy of local drug delivery of Achyranthes aspera gel in the management of chronic periodontitis: A clinical study. Indian Soc Periodontol. 21 (1), 46-49 (2017).
  26. Zhang, C., Liu, B., Hu, J., Zhao, L., Zhao, H. The Effect of Local Application of Tea Tree Oil Adjunctive to Daily Oral Maintenance and Nonsurgical Periodontal Treatment: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomised Controlled Studies. Oral Health Prev Dent. 22, 211-222 (2024).
  27. Boyapati, R., et al. Comparative evaluation of the efficacy of probiotic, Aloe vera, povidone-iodine, and chlorhexidine mouthwashes in the treatment of gingival inflammation: A randomized controlled trial. Dent Med Probl. 61 (2), 181-190 (2024).
  28. Schulz, K. F., et al. CONSORT 2010 statement: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials. BMJ. 340, c332(2010).
  29. Cumming, G. The new statistics: why and how. Psychol Sci. 25 (1), 7-29 (2014).
  30. Grossi, S. G., et al. Response to periodontal therapy in diabetics and smokers. J Periodontol. 67 (10), 1094-1102 (1996).
  31. Socransky, S. S., et al. Microbial complexes in subgingival plaque. J Clin Periodontol. 25 (2), 134-144 (1998).
  32. Hajishengallis, G., Darveau, R. P., Curtis, M. A. The keystone-pathogen hypothesis. Rev Microbiol. 10 (10), 717-725 (2012).
  33. Griffen, A. L., et al. Distinct and complex bacterial profiles in human periodontitis and health revealed by 16S pyrosequencing. ISME J. 6 (6), 1176-1185 (2012).
  34. Soysa, N. S., Jayakody, S. L., Alles, N. R. The Long-Term Efficacy of Tetracycline Class Antimicrobials as Local Adjuncts in the Treatment of Chronic Periodontitis: A Systematic Review and Meta-analysis. Front Dent Med. 6, 1658720(2025).
  35. Kim, T. -S., et al. Comparison of the pharmacokinetic profiles of two locally administered doxycycline gels in crevicular fluid and saliva. J Clin Periodontol. 31 (4), 286-292 (2004).
  36. Chapple, I. L. C., et al. Periodontal health and gingival diseases and conditions on an intact and a reduced periodontium: Consensus report of workgroup 1 of the 2017 World Workshop on the Classification of Periodontal and Peri-Implant Diseases and Conditions. J Periodontol. 89 (1), S74-S84 (2018).

Herprints en machtigingen

Tags

Parodontale therapieadjuvante antimicrobiële middelenparodontale pocketklinisch hechtingsniveaupocketdiepte bij sonderenmicrobiologische bemonsteringrode-complex-organismen
Neem contact met ons op
Aanbevelen aan de bibliotheek

Privacy

Gebruiksvoorwaarden

Beleidsoverzicht

Copyright © 2026 MyJoVE Corporation. Alle rechten voorbehouden.