Onderzoeksartikel
* These authors contributed equally
Deze studie integreert FAERS-farmacovigilantie met Mendeliaanse randomisatie om associaties te beoordelen tussen TNF-routebiomarkers en heupfracturrisico. Door bewaking van naadverse gebeurtenissen in de praktijk te combineren met genetische causale inferentie, biedt de workflow een reproduceerbare benadering om biomarker–uitkomstrelaties te evalueren wanneer gerandomiseerde onderzoeken niet beschikbaar, onpraktisch of ethisch moeilijk uit te voeren zijn.
Heupfractuur is een veelvoorkomende en ernstige aandoening bij ouderen, vaak geassocieerd met veranderde TNF-α signalering. Weinig studies hebben echter onderzocht of veranderingen in de biomarkers van de TNF-route bijdragen aan het risico op heupfractuur. In deze studie werden bijwerkingen gerelateerd aan heupfractuur die voor vijf TNF-remmers werden gerapporteerd, geanalyseerd met gegevens van het eerste kwartaal van 2014 tot het vierde kwartaal van 2023. Na datastandaardisatie en schoonmaak werden vier disproportionaliteitsmethoden, waaronder de rapportageodds ratio, proportionele rapportageratio, multi-item gamma Poisson-shrinker en Bayesiaans betrouwbaarheidspropagatienetwerk voor neurale systemen, toegepast om de associatie tussen TNF-remmerblootstelling en heupfracturuitkomsten te beoordelen. Aanvullende mendelische randomisatieanalyses werden verder uitgevoerd met TNF-α, sTNFR1 en sTNFR2 als blootstellingen en heupfractuur als uitkomst. Farmacovigilantie-analyses toonden geen significante associatie aan tussen blootstelling aan TNF-remmers en heupfractuurgerelateerde bijwerkingen over de vier algoritmen. Mendeliaanse randomisatieanalyses identificeerden geen significante directe causale associatie tussen genetisch voorspelde TNF-α en heupfractuurrisico, en aanvullende analyses van sTNFR1 en sTNFR2 leverden consistente resultaten op. Deze bevindingen suggereren dat biomarkers van de TNF-routes waarschijnlijk niet als onafhankelijke directe determinanten van het risico op heupfractuur zullen fungeren en een nuttige basis kunnen vormen voor toekomstige mechanistische studies en preventiestrategieën.
Heupfractuur is een veelvoorkomende en ernstige klinische aandoening bij ouderen, en de klinische manifestaties worden meestal gekenmerkt door heuppijn en disfunctie1. Heupfractuur heeft niet alleen een ernstige impact op patiënten, maar legt ook een zware last op gezinnen en de samenleving. Voor patiënten gaat een heupfractuur vaak gepaard met een lange periode van ziekenhuisopname en revalidatie, wat een grote impact heeft op de fysieke en mentale gezondheid van oudere patiënten 2,3,4. Op gezinsniveau hebben patiënten meestal langdurige zorg van familieleden nodig, wat de financiële en emotionele last voor het gezin kan vergroten, vooral bij gezinnen met een laag inkomen, wat een grotere impact kan hebben5. Op maatschappelijk niveau verhoogt de hoge incidentie van heupfracturen niet alleen het verbruik van gezondheidszorgmiddelen, maar vormt het ook een uitdaging voor het gezondheidszorgsysteem in een vergrijzende samenleving 6,7. Vanuit epidemiologisch oogpunt heeft de incidentie van heupfracturen wereldwijd jaarlijks een stijgende trend laten zien, wat nauw samenhangt met de bevolking van8 jaar. Ouderen, vooral oudere vrouwen, lopen een hoog risico op heupfractuur, en ongeveer 75% van de gevallen van heupfractuur komt voor bij de oudere vrouwelijke bevolking ouder dan 65 jaar van9, 10 en 11 jaar. Daarom is het noodzakelijk relevant onderzoek te doen naar heupfracturen om het mechanisme van hun ontstaan en ontwikkeling te onderzoeken, wat bevorderlijk is voor betere preventie en behandeling van heupfracturen. Eerdere studies suggereren dat heupfractuur mogelijk gepaard gaat met veranderde TNF-α-expressie en ontstekingsactivatie12,13. Of genetisch voorspelde veranderingen in TNF-routebiomarkers causaal geassocieerd zijn met het risico op heupfractuur, blijft echter onduidelijk14. Daarom onderzocht de huidige studie of biomarkers van de TNF-route causaal geassocieerd zijn met het risico op heupfractuur. Vijf TNF-remmers, waaronder etanercept15, adalimumab16, infliximab17, certolizumab pegol18 en golimumab19, werden geselecteerd voor farmacovigilantie-analyse. De FAERS-database werd gebruikt om meldingen van bijwerkingen van heupfracturen te identificeren die met deze agentia geassocieerd zijn, en complementaire Mendeliaanse randomisatieanalyses (MR) werden uitgevoerd om de causaliteit verder te evalueren.
Verschillende methodologische benaderingen kunnen worden gebruikt om deze vraag te onderzoeken, maar elk heeft belangrijke beperkingen. Traditionele observationele studies, zoals cohort- en case-control studies, zijn nuttig om associaties in klinische populaties te identificeren, maar worden vaak beïnvloed door residuele confounding, indicatiebias, omgekeerde causaliteit en onvolledige aanpassing voor ziekteernst, comorbiditeiten of gelijktijdige medicatie20. Gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken kunnen sterker causaal bewijs leveren, maar ze zijn vaak duur, tijdrovend en moeilijk uit te voeren voor langetermijnresultaten zoals heupfractuur, vooral wanneer de blootstelling van belang betrekking heeft op inflammatoire biomarkers of post-marketing geneesmiddelveiligheidsgebeurtenissen21. Zelfstandige farmacovigilantie-analyses kunnen potentiële veiligheidssignalen detecteren in grote echte bevolkingsgroepen, maar spontane rapportagegegevens kunnen causaliteit niet onafhankelijk vaststellen vanwege onderrapportage, dubbele rapporten, ontbrekende gegevens, rapportagebias en gebrek aan noemerinformatie22. Omgekeerd kan zelfstandige mendeliaanse randomisatie de causale inferentie versterken door genetische varianten als instrumentele variabelen te gebruiken, maar het vangt niet direct de praktijk van de post-marketing geneesmiddelveiligheidspatronen vast en kan beperkt zijn wanneer geldige instrumenten niet beschikbaar zijn of horizontale pleiotropie aanwezig is23.
Het FDA bijwerkingenrapportagesysteem (FAERS) is een database die is opgezet door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) om geneesmiddelveiligheidsinformatie te verzamelen en te monitoren24. Het registreert meldingen van bijwerkingen van medicijnen uit meerdere bronnen, waaronder patiënten, zorgprofessionals en geneesmiddelenfabrikanten, en is een belangrijk instrument voor het monitoren en evalueren van bijwerkingen van geneesmiddelen25. De informatie in de FAERS-database wordt veel gebruikt in geneesmiddelenveiligheidsanalyse en onderzoek, en veel academische studies en richtlijnen voor klinische praktijk baseren hun beslissingen op gegevens van dit platform26. Een voorbeeld is het monitoren van het risico op bijwerkingen gerelateerd aan immunosuppressiva en andere gerelateerde bijwerkingen27,28. In vergelijking met conventionele klinische studies kunnen spontane rapportagesystemen zeldzame of vertraagde bijwerkingen vastleggen in grote echte populaties tegen relatief lage kosten29. Ze zijn echter gevoelig voor onderrapportage, dubbele meldingen, ontbrekende gegevens en rapportagebias, en kunnen daarom niet onafhankelijk causaliteit30,31 vaststellen.
Mendeliaanse randomisatie is een statistische methode die wordt gebruikt om de causale relatie tussen blootstelling en ziekte te bestuderen door genetische variatie als instrumentele variabelete gebruiken. Bij het onderzoek naar bijwerkingen kan mendeliaanse randomisatie worden gebruikt om potentiële causale verbanden te identificeren en betrouwbaar bewijs te leveren ter ondersteuning daarvan. De geldigheid van Mendeliaanse randomisatie berust op drie aannames, zoals weergegeven in Figuur 1 33,34,35: de geselecteerde varianten zijn sterk geassocieerd met de blootstelling; de varianten beïnvloeden het resultaat alleen via het blootstellingspad; en de varianten zijn onafhankelijk van belangrijke verstorende factoren. In vergelijking met traditionele observationele studies is Mendeliaanse randomisatie minder kwetsbaar voor residuele confounding en omgekeerde causaliteit omdat genetische varianten bij conceptie willekeurig worden toegewezen en gedurende het hele leven grotendeels stabiel blijven36,37. Deze benadering kan echter minder geschikt zijn wanneer geldige instrumentele variabelen niet beschikbaar zijn, wanneer horizontale pleiotropie aanzienlijk is, of wanneer de effecten van de blootstelling sterk tijdsafhankelijk zijn38.
Door FAERS-farmacovigilantie-analyse te integreren met Mendeliaanse randomisatie, combineert de huidige workflow praktijkbewuste veiligheidssurveillance met genetische causale inferentie. Deze gecombineerde aanpak is vooral geschikt wanneer gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken niet beschikbaar, onpraktisch of onethisch zijn, en wanneer complementair bewijs nodig is om biomarker-uitkomstrelaties te evalueren39. In praktische termen is deze FAERS-Mendeliaanse randomisatieworkflow het meest geschikt wanneer de onderzoeksvraag aan de volgende voorwaarden voldoet: ten eerste is de relatie tussen geneesmiddel, gebeurtenis of biomarker en uitkomst klinisch belangrijk, maar kan niet adequaat worden getest in gerandomiseerde onderzoeken40; ten tweede zijn er na de marketing praktijk-wereldveiligheidsgegevens beschikbaar die kunnen worden gebruikt om signalen van ongunstige gebeurtenissen te screenen of te karakteriseren; Ten derde zijn passende genoombrede associatiestudie-samenvattingsstatistieken beschikbaar voor zowel de blootstelling als het resultaat; en ten vierde streeft de onderzoeker ernaar signaaldetectie te combineren met genetische causale inferentie in plaats van alleen op een van beide methoden te vertrouwen. Onder deze omstandigheden kunnen FAERS praktijkbewijs leveren over de mogelijkheid om een mogelijk veiligheidssignaal te maken, terwijl Mendeliaanse randomisatie verder kan beoordelen of de gerelateerde biomarker of route waarschijnlijk een directe causale relatie heeft met de uitkomst. Deze gecombineerde workflow is vooral nuttig voor het evalueren van zeldzame, vertraagde of ethisch moeilijk te bestuderen uitkomsten en om robuuster bewijs te genereren wanneer conventionele epidemiologische ontwerpen beperkt zijn41.
Voortbouwend op deze redenering was deze studie bedoeld om een geïntegreerde FAERS-Mendeliaanse randomisatieworkflow vast te stellen en aan te tonen voor het evalueren van veiligheidssignalen voor geneesmiddelengebeurtenissen en biomarker-uitkomst causale relaties wanneer conventionele causale inferentiebenaderingen beperkt zijn. FAERS farmacovigilantie-analyse werd voor het eerst gebruikt om meldingen van bijwerkingen gerelateerd aan heupfracturen te screenen en te karakteriseren die geassocieerd zijn met TNF-remmers. Mendeliaanse randomisatie werd vervolgens toegepast om te beoordelen of genetisch voorspelde TNF-routebiomarkers, waaronder TNF-α, sTNFR1 en sTNFR2, causaal geassocieerd waren met het risico op heupfracturen. Door veiligheidssurveillance na marketing te combineren met genetische causale inferentie, biedt deze workflow een reproduceerbare methodologische referentie voor toekomstige studies die klinisch belangrijke relaties tussen geneesmiddel, gebeurtenis of biomarker en uitkomst onderzoeken.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
FAERS-gegevensbronnen
De praktijkgegevens voor deze studie zijn verkregen uit de FAERS-database (https://fis.fda.gov/extensions/FPD-QDE-FAERS/FPD-QDE-FAERS.html). Dit is een openbaar toegankelijke en geanonimiseerde database, dus ethische goedkeuring was niet vereist voor deze studie. Informatie over de vijf opgenomen geneesmiddelen is weergegeven in Tabel 1. De zoektocht werd uitgevoerd door eerst de bijwerkingen te beperken tot een heupfractuur, en de zoektijd liep van Q1 2014 tot Q4 2023. Om betrouwbare en stabiele gegevens te garanderen, standaardiseerde de studie de terminologie van gerapporteerde bijwerkingen via het MedDRA Dictionary versie 26.142. FAERS kwartaalbestanden van ASCII van Q1 2014 tot Q4 2023 werden gedownload en geïmporteerd voor analyse. De geëxtraheerde FAERS-tabellen omvatten DEMO, DRUG, REAC, THER, RPSR en OUTC. Deze tafels werden in alle vertrekken samengevoegd vóór de vertoning. Meldingen werden gekoppeld met behulp van CASEID en PRIMARYID om consistentie te waarborgen tussen demografische, geneesmiddel-, reactie-, therapie-, rapportage- en uitkomstinformatie. De doelmedicijnen waren onder andere etanercept, adalimumab, infliximab, certolizumab, pegol en golimumab. Geneesmiddelnamen in de DRUGS-tabel werden gestandaardiseerd door tekst om te zetten naar hoofdletters, extra spaties te verwijderen en spellingsvarianten te controleren wanneer nodig. Doelgeneesmiddelen werden geïdentificeerd met gestandaardiseerde generieke namen in de GENEESMIDDEL-tabel, en de restrictie van de rol van geneesmiddelen werd uitgevoerd met ROLE_COD = "PS", wat het primaire verdachte geneesmiddel43 aangeeft. De specifieke routekaart voor de studiescreeningstechniek is te zien in Figuur 2. Na het opschonen en screenen van de gegevens werd een unieke en analyseerbare dataset van geschikte rapporten over heupfracturen verkregen voor latere analyses.
Dubbele FAERS-rapporten werden verwijderd vóór signaaldetectie. Duplicaten werden geïdentificeerd volgens CASEID en PRIMARYID. Wanneer meerdere rapporten dezelfde CASEID deelden, werd het meest recente rapport volgens FDA_DT behouden. Als meerdere rapporten dezelfde CASEID en FDA_DT hadden, werd het rapport met de hoogste PRIMARYID behouden. Na deduplicatie droeg elke CASEID slechts één record bij aan de uiteindelijke analytische dataset. Meldingen werden opgenomen als ze aan alle volgende criteria voldeden: rapportagedatum tussen Q1 2014 en Q4 2023; het bijeffect werd gecodeerd als "Heupfractuur"; ten minste één van de vijf TNF-remmers werd vermeld in de GENEESMIDDEL-tabel; en de rol van drugs werd als hoofdverdachte gecodeerd. Meldingen werden uitgesloten als het dubbele records waren, het ontbraken aan geldige CASEID- of PRIMARYID-informatie, geen overeenkomstige GENEESMIDDEL- of REAC-invoer bevatten, het doelbijwerkingsincident niet bevatten, of de doel-TNF-remmer alleen als een gelijktijdig of secundair verdacht middel werden vermeld.
GWAS-databronnen voor Mendeliaanse randomisatie
De blootstellingsgegevens voor TNF-α in de Mendeliaanse randomisatie voor deze studie zijn verkregen uit de IEU OpenGWAS-database (https://gwas.mrcieu.ac.uk/), met GWAS ID prot-c-3722_49_2 uit de studie van Suhre K et al. De onderzoekspopulatie was van Europese afkomst en het aantal SNP's bedroeg 501.42844.
De blootstellingsgegevens voor sTNFR1 in de mendelische randomisatie voor deze studie zijn verkregen uit de IEU OpenGWAS-database (https://gwas.mrcieu.ac.uk/), met GWAS ID prot-c-2654_19_1 uit de studie van Suhre K et al. De onderzoekspopulatie was van Europese afkomst en het aantal SNP's bedroeg 501.42844.
De blootstellingsgegevens voor sTNFR2 in de Mendeliaanse randomisatie voor deze studie zijn verkregen uit de IEU OpenGWAS-database (https://gwas.mrcieu.ac.uk/), met GWAS ID prot-c-3152_57_1 uit de studie van Suhre K et al. De onderzoekspopulatie was van Europese afkomst en het aantal SNP's bedroeg 501.42844.
De uitkomstgegevens voor heupfractuur, GWAS ID GCST90161240, gedeponeerd in de GWAS Catalog (https://www.ebi.ac.uk/gwas/studies/GCST90161240), zijn gegevens van een meta-analyse van een grootschalige GWAS die 11.516 gevallen van heupfractuur en 723.838 controlesomvatte 45. De ziekteclassificatie komt overeen met de Internationale Ziekteclassificatie (ICD; ICD-10-codes S72.0–S72.2 en ICD-9-code 820).
Ethische goedkeuring en geïnformeerde toestemming waren verkregen in de oorspronkelijke GWAS-studies. Omdat de huidige studie gebruikmaakte van publiek toegankelijke, geanonimiseerde FAERS-gegevens en openbaar beschikbare GWAS-samenvattende statistieken, was geen aanvullende ethische goedkeuring vereist.
Softwareomgeving en workflowimplementatie
Alle analyses werden uitgevoerd met R versie 4.3.2. FAERS-gegevensimport, schoonmaak, samenvoegen en tabuleren werden uitgevoerd met behulp van R-gebaseerde databeheerworkflows. Datatabellen werden geïmporteerd met functies zoals data.table::fread() of readr::read_delim(), samengevoegd met CASEID en PRIMARYID, en verwerkt met dplyr-functies. Beschrijvende statistieken en 2 × 2 contingentietabellen werden gegenereerd met behulp van aangepaste R-scripts.
Mendeliaanse randomisatieanalyses werden uitgevoerd met TwoSampleMR versie 0.5.6. Blootstellingsinstrumenten werden geëxtraheerd met een significantiedrempel van P < 1 × 10⁻5 of geformatteerd uit GWAS-samenvattingsstatistieken met behulp van TwoSampleMR-compatibele invoerstructuren. Instrumentklonteren werd uitgevoerd met clump_data() met clump_r2 = 0,001 en clump_kb = 10.000. Uitkomstgegevens werden uitgepakt of opgemaakt met extract_outcome_data() of read_outcome_data(), afhankelijk van het bronformaat. Blootstellings- en uitkomstdatasets werden geharmoniseerd met behulp van harmonise_data(). Causale schattingen werden gegenereerd met mr() met de volgende mendeliaanse randomisatiemethoden: MR-Egger, gewogen mediaan, inverse variantiegewicht, eenvoudige modus en gewogen modus. Heterogeniteit werd beoordeeld met mr_heterogeneity(), en horizontale pleiotropie met behulp van mr_pleiotropy_test(). Alle datasets werden geïmporteerd, opgeschoond, geharmoniseerd en geanalyseerd binnen deze softwareomgeving om een consistente en reproduceerbare analytische workflow te garanderen.
Farmacovigilantie-analyse
Beschrijvende analyses werden gebruikt om bijwerkingen gerelateerd aan heupfracturen die met de vijf geneesmiddelen geassocieerd zijn, samen te vatten. Signaaldetectieanalyses werden vervolgens uitgevoerd met vier disproportionaliteitsalgoritmen, waaronder de rapportageodds ratio (ROR), proportionele rapportageratio (PRR), multi-item gamma Poisson-shrinker (MGPS) en Bayesian confidence propagation neural network (BCPNN). De criteria voor de vier belangrijkste algoritmen worden weergegeven in Tabel 246.
Mendeliaanse randomisatieanalyse
Samenvattende statistieken voor TNF-α, sTNFR1 en sTNFR2 werden geëxtraheerd als blootstellingsdatasets, en samenvattende statistieken van heupfracturen werden als uitkomstdataset geëxtraheerd. Analyses waren beperkt tot Europese afkomstdatasets wanneer beschikbaar om populatiestratificatie-bias te verminderen.
Om bias veroorzaakt door linkage-disequilibrium en zwakke instrumenten te minimaliseren, werden de volgende criteria toegepast: genoom-brede significantie-drempel P < 1 × 10⁻5, linkage-disequilibriumdrempel r2 < 0,001, klontervenster van 10.000 kb en F-statistiek > 20. De F-statistiek werd voor elke behouden instrumentele variabele berekend als beta2/se2 om de instrumentsterkte te evalueren. SNP's met F-statistiek ≤ 20 werden uitgesloten van downstream-analyses.
Na SNP-selectie werden blootstellings- en uitkomstdatasets geharmoniseerd om effectallelen uit te lijnen. Tijdens de harmonisatie werden effectallelen en andere allelen uitgelijnd tussen de blootstellings- en uitkomstdatasets. SNP's met incompatibele allelen werden verwijderd, en palindromische SNP's met ambigue allelfrequenties werden uitgesloten wanneer de oriëntatie van de streng niet kon worden bepaald. Na harmonisatie werden de behouden SNP's gecontroleerd om te bevestigen dat bètacecoëfficiënten overeenkwamen met hetzelfde effectallel in beide datasets. Het aantal SNP's dat na het samenvoegen en harmoniseren werd vastgelegd voor elke blootstelling als een tussentijdse reproduceerbaarheidscontrole.
Vijf Mendeliaanse randomisatiemethoden werden toegepast, waaronder MR-Egger, gewogen mediaan, inverse variantiegewicht, eenvoudige modus en gewogen modus. De potentiële heterogeniteit van instrumentele variabelen werd beoordeeld met behulp van de Q-test van Cochran, en P < 0,05 werd als indicatief voor significante heterogeniteit beschouwd. Potentiële horizontale pleiotropie werd geëvalueerd met behulp van het MR-Egger-intercept, en P < 0,05 gaf pleiotropie aan, wat wijst op een verminderde betrouwbaarheid van de causale schatting47. Deze analyses genereerden schattingen van causale effecten samen met heterogeniteits- en pleiotropiestatistieken voor elke blootstelling.
Tussenliggende controlepunten voor reproduceerbaarheid
Tussenliggende controlepunten werden na elke belangrijke verwerkingsstap geregistreerd om reproduceerbaarheid van de workflow te waarborgen. Voor de FAERS-workflow omvatten checkpoints het aantal geïmporteerde DEMO-records, het aantal unieke records na deduplicatie, het aantal meldingen met heupfractuur als doelbijwerking, het aantal meldingen met de vijf TNF-remmers, en het uiteindelijke aantal in aanmerking komende meldingen waarin TNF-remmers als primaire verdachte geneesmiddelen werden geregistreerd. Voor de Mendeliaanse randomisatieworkflow omvatten de checkpoints het aantal SNP's dat per blootstelling werd geëxtraheerd, het aantal SNP's dat behouden bleef na koppelingsdisequilibrium-clumping, het aantal SNP's beschikbaar in de uitkomstdataset, het aantal SNP's dat na harmonisatie werd behouden, en het uiteindelijke aantal instrumentele variabelen dat in elke Mendeliaanse randomisatieanalyse werd gebruikt.
Statistische rapportage
Continue resultaten werden gerapporteerd met overeenkomstige effectschattingen, 95% betrouwbaarheidsintervallen (95% BI) en P-waarden . Tenzij anders vermeld, werd statistische significantie gedefinieerd als een tweezijdige P < 0,05. Voor farmacovigilantie-analyse werden beschrijvende tellingen en disproportionaliteitsschattingen gerapporteerd voor elke individuele TNF-inhibitor en voor de gepoolde TNF-inhibitorgroep. Voor Mendeliaanse randomisatieanalyse werden causale schattingen, standaardfouten, 95% betrouwbaarheidsintervallen, P-waarden , heterogeniteitsstatistieken, pleiotropietestresultaten en het aantal behouden SNP's gerapporteerd voor elke blootstelling.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Resultaten van beschrijvende analyse
De gedetailleerde workflow voor data-cleanisatie en screening is samengevat in Figuur 2. In totaal werden aanvankelijk 15.428.448 records uit de DEMO-tabel gehaald. Na het verwijderen van duplicaten bleven er 13.447.292 unieke DEMO-platen over. Na datastandaardisatie, deduplicatie en kruis-tabel koppeling waren de uiteindelijke aantallen beschikbare records in elke FAERS-tabel ...
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
In deze studie werden vijf TNF-remmers, geïdentificeerd op basis van praktijkgegevens uit farmacovigilantie, geïntegreerd met Mendeliaanse randomisatieanalyses om te beoordelen of TNF-routebiomarkers causaal geassocieerd zijn met het risico op heupfracturen. De bevindingen gaven consequent aan dat er geen significante directe causale associatie was vastgesteld tussen TNF-α en het risico op heupfractuur, en aanvullende analyses van sTNFR1 en sTNFR2 leverden overeenkomstige resultaten op. ...
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
De auteurs verklaren geen concurrerende belangen.
Niet van toepassing.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
| Naam | Bedrijf | Catalogusnummer | Opmerkingen |
|---|---|---|---|
| Generic laboratory computer workstation | Equipment | Generic laboratory computer | N/A |
| FDA Adverse Event Reporting System database | Public pharmacovigilance database | U.S. Food and Drug Administration | https://fis.fda.gov/extensions/FPD-QDE-FAERS/FPD-QDE-FAERS.html |
| FAERS quarterly ASCII files | Public pharmacovigilance data files | U.S. Food and Drug Administration | Q1 2014 tot Q4 2023; DEMO, DRUG, REAC, THER, RPSR, en OUTC tabellen |
| MedDRA Dictionary version 26.1 | Medical terminology resource | MedDRA Maintenance and Support Services Organization | https://www.meddra.org/ |
| IEU OpenGWAS database | Public GWAS database | MRC Integrative Epidemiology Unit, University of Bristol | https://gwas.mrcieu.ac.uk/ |
| TNF-α GWAS summary statistics | Exposure GWAS dataset | IEU OpenGWAS database | GWAS ID: prot-c-3722_49_2 |
| sTNFR1 GWAS summary statistics | Exposure GWAS dataset | IEU OpenGWAS database | GWAS ID: prot-c-2654_19_1 |
| sTNFR2 GWAS summary statistics | Exposure GWAS dataset | IEU OpenGWAS database | GWAS ID: prot-c-3152_57_1 |
| GWAS Catalog | Public GWAS database | European Bioinformatics Institute | https://www.ebi.ac.uk/gwas/ |
| Hip fracture GWAS summary statistics | Outcome GWAS dataset | GWAS Catalog | Accession ID: GCST90161240; https://www.ebi.ac.uk/gwas/studies/GCST90161240 |
| R version 4.3.2 | Statistical computing environment | R Foundation for Statistical Computing | https://www.r-project.org/ |
| data.table package | R package | R package repository / R community | https://cran.r-project.org/package=data.table |
| dplyr package | R package | R package repository / R community | https://cran.r-project.org/package=dplyr |
| readr package | R package | R package repository / R community | https://cran.r-project.org/package=readr |
| stringr package | R package | R package repository / R community | https://cran.r-project.org/package=stringr |
| vroom package | R package | R package repository / R community | https://cran.r-project.org/package=vroom |
| TwoSampleMR version 0.5.6 | R package for Mendelian randomization | MRC Integrative Epidemiology Unit | https://mrcieu.github.io/TwoSampleMR/ |
| Custom R scripts for FAERS processing | Analysis script | Prepared by the study authors | Provided as supplementary files |
| Custom R scripts for Mendelian randomization | Analysis script | Prepared by the study authors | Provided as supplementary files |
Toestemming aanvragen om de tekst of afbeeldingen van dit JoVE-artikel te hergebruiken
Toestemming aanvragen