Synergetisch effect van hypertensie en roken op het risico op ischemische beroerte: een case-control studie met additieve en multiplicatieve interactieanalyse

Samenvatting

Een retrospectieve leeftijds- en geslachtsgematchte case–control studie toonde aan dat hypertensie en huidig roken onafhankelijk geassocieerd waren met de allereerste ischemische beroerte en samen een supraadditieve toename van het risico veroorzaakten.

Samenvatting

Ischemische beroerte blijft wereldwijd een belangrijke oorzaak van dood en invaliditeit. Deze retrospectieve case–control studie met één centrum evalueerde de onafhankelijke en interactieve effecten van roken, alcoholconsumptie en traditionele cardiovasculaire risicofactoren op de allereerste ischemische beroerte. Gevallen met radiologisch bevestigde allereerste ischemische beroerte en controles werden tussen januari 2018 en juni 2025 in een 1:2-verhouding gematcht op leeftijd (±3 jaar) en geslacht. Rookstatus, pakjaren, alcoholgebruik, hypertensie, diabetes mellitus en lipidenvariabelen werden beoordeeld. Conditionele logistische regressie met vooraf bepaalde covariaten werd toegepast, waarbij interactie werd geëvalueerd op zowel multiplicatieve als additieve schalen. Firths straf werd gebruikt om spaarzame data aan te pakken, en meervoudige imputatie met kettingvergelijkingen werd toegepast om ontbrekende data te verwerken. In totaal werden 312 gevallen en 624 controles opgenomen. Huidig roken (odds ratio [OR] 2,34, 95% betrouwbaarheidsinterval [BI] 1,82–3,01), zware alcoholconsumptie (>100 g/week; OR 1,89, 95% BI 1,34–2,67), hypertensie (OR 3,21, 95% BI 2,54–4,06) en diabetes mellitus (OR 2,12, 95% BI 1,56–2,88) waren onafhankelijk geassocieerd met ischemische beroerte. Hypertensie en huidig roken toonden significante interactie op beide multiplicatieve (interactie OR 1,58, 95% BI 1,12–2,24; P = 0,009) en additieve schalen (relatief overrisico door interactie 2,87, 95% BI 1,21–4,53; toegeschreven verhouding 0,32, 95% BI 0,15–0,49; synergie-index 2,18, 95% BI 1,35–3,52). De modeldiscriminatie was goed (gebied onder de curve 0,82, 95% BI 0,79–0,85). Deze bevindingen ondersteunen geïntegreerde preventiestrategieën voor mensen met gelijktijdige hypertensie en blootstelling aan roken.

Inleiding

Ischemische beroerte vormt een grote wereldwijde gezondheidslast en was wereldwijd verantwoordelijk voor meer dan 6,55 miljoen sterfgevallen en 12,2 miljoen incidenten in 2020 ^1,2. Ondanks vooruitgang in acute behandeling en secundaire preventie blijft de incidentie van ischemische beroertes stijgen, gedreven door veroudering van de bevolking en de toenemende prevalentie van aanpasbare risicofactoren ^2,3. Het begrijpen van de onafhankelijke en synergetische effecten van deze risicofactoren is cruciaal voor het ontwikkelen van effectieve primaire preventiestrategieën en het identificeren van risicogroepen voor gerichte interventies. Opmerkelijk is dat acute ischemische beroerte een heterogene ziekte is, en de verdeling van risicofactoren, ernst en uitkomsten van een beroerte aanzienlijk kan variëren tussen subtypen, waaronder cardio-embolische beroerte, lacunaire infarct, atherotrobotische infarct en infarct van ongebruikelijke etiologie⁴. Voldoende differentiatie van ischemische beroertesubtypes is daarom een belangrijke overweging in klinische studies die risicofactorprofielen onderzoeken.

Traditionele cardiovasculaire risicofactoren, met name hypertensie, zijn consequent geïdentificeerd als belangrijke bijdragers aan het risico op ischemische beroerte ^5,6. Hypertensie geeft het hoogste populatie-toeschrijfbare risico van alle aanpasbare risicofactoren, waarbij studies aantonen dat bloeddrukcontrole (BP) meer dan de helft van alle beroertes kan voorkomen6. Evenzo zijn diabetes mellitus (DM) en dyslipidemie vastgesteld als onafhankelijke risicofactoren, met mechanismen die endotheeldisfunctie, atherosclerose en prothrombotische toestanden^{betreffen 7}. De relatie tussen deze metabole en vasculaire risicofactoren en beroerte is uitgebreid gedocumenteerd in grootschalige prospectieve studies en meta-analyses.

Leefstijlfactoren, met name sigarettenroken, vormen een andere belangrijke dimensie van het risico op een beroerte. Huidig roken verdubbelt bijna het risico op ischemische beroerte, met een duidelijke dosis-responsrelatie tussen pakjaren en beroerterisico ^8,9. De Stroke Prevention in Young Men Study toonde odds ratio's (ORs) aan die varieerden van 1,46 voor lichte rokers (<11 sigaretten/dag) tot 5,66 voor zware rokers (≥40 sigaretten/dag)⁸. De INTERSTROKE-studie (Study of the Importance of Conventional and Emerging Risk Factors of Stroke in Different Regions and Ethnic Groups of the World), die 32 landen omvatte, rapporteerde een wereldwijd bevolkingsrisico van 12,4% voor huidige rook¹⁰%, wat de aanzienlijke bijdrage aan de beroertebelasting over diverse populaties onderstreept. Roken oefent zijn schadelijke effecten uit via meerdere routes, waaronder het bevorderen van atherosclerose, endotheeldisfunctie, verhoogde bloedplaatjesaggregatie, verhoogde fibrinogenspiegels en verminderde cerebrale bloedstroom secundair aan vasoconstrictie⁹.

De relatie tussen alcoholgebruik en ischemische beroerte is complexer en vertoont in de meeste populaties een J-vormige curve^11,12. Lichte tot matige alcoholinname (1–2 drankjes/dag) is in meerdere studies in verband gebracht met een verminderd risico op een ischemische beroerte^(11,13), mogelijk door gunstige effecten op hoogdicht lipoproteïnecholesterol (HDL-C), bloedplaatjesfunctie en ontsteking. Echter, zwaar alcoholgebruik (≥3 drankjes/dag) verhoogt het risico op een beroerte door mechanismen zoals hypertensie, boezemfibrilleren (AF), stollingsafwijkingen en directe neurotoxiciteit^14,15. Recente gegevens van de Alcohol Intake & Health Study suggereren dat zelfs matig alcoholgebruik het risico op ischemische beroerte kan verhogen bij niveaus van twee standaarddrankjes per dag (relatief risico 1,08, 95% betrouwbaarheidsinterval 1,01–1,15)¹⁶, waarmee eerdere aannames over beschermende effecten worden uitgedaagd.

Hoewel de onafhankelijke effecten van deze risicofactoren goed zijn gedocumenteerd, blijven hun interactieve of synergetische effecten minder volledig gekarakteriseerd in bepaalde studiecontexten. Interactie op additieve schaal, gekwantificeerd door maatstaven zoals relatief overtollig risico door interactie (RERI), is bijzonder relevant vanuit een volksgezondheidsperspectief, omdat het bepaalt of interventies die meerdere risicofactoren gelijktijdig aanpakken, voordelen zouden opleveren die de som van de voordelen van individuele interventies^{overstijgen 17,18}. Eerdere studies, waaronder grote prospectieve cohorten zoals UK Biobank, de Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis en de Healthy Life in an Urban Setting-studie, hebben de interactie tussen roken en hypertensie onderzocht in relatie tot eindpunten van cardiovasculaire ziekten ^9,19,20. Veel eerdere case-control studies werden echter beperkt door kleine steekproefgroottes en in sommige gevallen door minder gestandaardiseerde blootstellingsdefinities of door het ontbreken van formele additieve interactiebeoordeling^21,22. Er wordt erkend dat er aanzienlijke grootschalige cohortenbewijzen over dit onderwerp bestaan, en de huidige studie is bedoeld om deze bevindingen aan te vullen in plaats van te vervangen.

Verschillende methodologische uitdagingen zijn opgemerkt in eerdere case-control-onderzoeken. Eerdere case-control studies gebruikten soms inconsistente blootstellingsdefinities die de directe vergelijkbaarheid mogelijk belemmerden¹⁰. Definities van rookstatus varieerden van eenvoudige binaire categorisaties tot meer genuanceerde classificaties die duur en intensiteit meenamen. De kwantificatie van alcoholconsumptie ontbrak ook standaardisatie in bepaalde oudere studies, met uiteenlopende definities van matig en zwaar drinken. Sommige case–control studies hebben te maken gehad met onvoldoende steekproefgroottes, wat resulteerde in gebeurtenissen per variabele (EPV) ratio's onder de aanbevolen drempel van 10–15²³, wat leidde tot onstabiele coëfficiëntschattingen en vertekende standaardfouten. Schaarse gegevens in specifieke belichtingscombinaties kunnen leiden tot scheiding in logistische regressie, wat resulteert in een ongelooflijk hoge odds ratio (OR)²⁴. Bovendien zijn ontbrekende gegevens vaak suboptimaal behandeld via volledige case-analyse, wat selectiebias introduceert en de statistische kracht vermindert.

Om deze beperkingen aan te pakken, werd een enkel-centrum retrospectieve case–control studie uitgevoerd. De primaire hypothese was dat roken en alcoholgebruik synergetische interacties met traditionele risicofactoren, met name hypertensie, zowel op multiplicatieve als additieve schaal zouden aantonen, wat suggereert dat gecombineerde blootstellingen een risico opleveren dat de som van individuele effecten overschrijdt. Het doel was om deze onafhankelijke en interactieve effecten te kwantificeren om risicostratificatie en preventiestrategieën te informeren, met bijzondere nadruk op het identificeren van hoogrisico-subgroepen die het meest kunnen profiteren van intensieve multifactoriële interventie.

Protocol

Deze studie werd uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki en goedgekeurd door de Onderzoeksethische Commissie van het Hebei Algemeen Ziekenhuis (IRB-goedkeuringsnummer: LW-104). Vanwege het retrospectieve karakter van de studie en het gebruik van geanonimiseerde patiëntinformatie, heeft de Ethische Commissie van het Hebei General Hospital de vereiste voor geïnformeerde toestemming opgeheven. De onderzoeksinstrumenten die in dit protocol worden gebruikt, staan vermeld in de Materiaaltabel.

1. Studieontwerp

Dit onderzoek vormde een retrospectieve case-control-studie met één centrum, uitgevoerd in het Hebei General Hospital. De gevallen bestonden uit personen met de allereerste ischemische beroerte, en de controles werden gerekruteerd uit deelnemers die gelijktijdig een gezondheidsonderzoek hadden of niet-cerebrovasculaire poliklinische patiënten in dezelfde instelling. Individuele matching werd uitgevoerd op leeftijd (±3 jaar) en geslacht, met een case-to-control-ratio van 1:2. Wanneer individuele matching niet haalbaar was, werd frequentiematching als aanvullende strategie gebruikt, waarbij matchingfactoren werden opgenomen in latere statistische modellen.

Gegevensbronnen omvatten elektronische patiëntendossiers, beeldarchiverings- en communicatiesystemen voor neuroimaging, laboratoriuminformatiebeheersystemen en databanken voor gezondheidsonderzoeken. Om een adequate steekproefgrootte en voldoende gebeurtenissen per variabele (EPV) voor statistische inferentie te waarborgen, werd een gegevensverzamelingsperiode vastgesteld van 1 januari 2018 tot 30 juni 2025. Deze tijdsperiode werd gekalibreerd om ten minste 300 gevallen en 600 controles te leveren, waarmee werd voldaan aan vooraf bepaalde statistische vermogensvereisten en EPV-drempels voor het primaire analytische model.

2. Deelnemers aan het onderzoek

Gevallen werden gedefinieerd als personen die voor het eerst een ischemische beroerte doormaakten, met klinische manifestaties die overeenkomen met een acuut focale neurologisch tekort van vasculaire etiologie, bevestigend neuroimagingbewijs via computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) met diffusiegewogen beeldvorming (DWI) die een acute herseninfarct aantoonden, en geen eerdere geschiedenis van ischemische beroerte op basis van het medisch dossier en een patiënt- of proxy-interview. Ischemische beroertesubtypes werden geclassificeerd volgens de Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST) criteria door beoordelende neurologen.

Uitsluitingscriteria omvatten hemorragische beroerte (intracerebrale bloeding of subarachnoïdale bloeding) of een tijdelijke ischemische aanval (TIA) zonder infarct op beeldvorming, cerebrale veneuze sinus-trombose en uitgebreide ontbrekende gegevens over kritieke variabelen (>30% ontbreken bij belangrijke blootstelling of covariate metingen die niet betrouwbaar konden worden geïnputeerd).

Twee gecertificeerde neurologen beoordeelden onafhankelijk elk mogelijk geval, waarbij de verschillen werden opgelost door overleg met een derde senior neuroloog. Dit gestandaardiseerde beoordelingsproces zorgde voor diagnostische consistentie en minimaliseerde misclassificatiebias. De indexdatum voor gevallen werd gedefinieerd als de datum van het begin van de beroertesymptomen of, wanneer een precieze aanvangstijd niet beschikbaar was, de datum van de eerste medische presentatie met beroertesymptomen.

Controles werden bemonsterd uit personen die tijdens dezelfde studieperiode het gezondheidsonderzoekscentrum van het ziekenhuis bezochten of zich aanmeldden bij niet-cerebrovasculaire poliklinieken. Toelatingscriteria vereisten het ontbreken van enige geschiedenis van cerebrovasculaire aandoeningen, waaronder beroerte of TIA, zoals vastgelegd in medische dossiers en bevestigd door een gestructureerd interview. Controles werden individueel gematcht met gevallen op leeftijd (±3 jaar) en geslacht in een verhouding van 1:2. Wanneer individuele matching niet mogelijk was, werd frequentiematching gebruikt om vergelijkbare totale leeftijds- en geslachtsverdelingen tussen groepen te waarborgen. In dergelijke gevallen werden matchingsfactoren expliciet opgenomen als covariaten in conditionele of onvoorwaardelijke logistische regressiemodellen om residuele confounding te controleren.

Eerder onderzoek heeft wijdverspreide problemen met onvoldoende steekproefgrootte en onvoldoende EPV aangetoond in epidemiologische studies met gebruik van logistische regressie25. Om deze beperkingen aan te pakken, werd de Peduzzi-vuistregel toegepast, die een minimale EPV van 10 aanbeveelt, waarbij de destijdse richtlijnen een EPV ≥ 15 suggereren voor modellen die interactietermen bevatten. Het primaire analytische model werd a priori gespecificeerd om ongeveer 12 parameters te omvatten, waaronder categorische blootstellingsvariabelen zoals rookstatus en alcoholgebruik, vooraf bepaalde confounders zoals leeftijd met splines, body mass index (BMI), systolische bloeddruk (SBP) met splines, diabetes, dyslipidemie, medicatiegebruik, nierfunctie en homocysteïne, evenals een primaire interactieterm tussen hypertensie en huidig roken.

Categorieën voor het pakjaar en de rookstatus werden niet gelijktijdig in het primaire model opgenomen om collineariteit te voorkomen; in plaats daarvan werden deze in aparte modellen onderzocht. De gelijktijdige opname van de hypertensiediagnose en de SBP-spline was gerechtvaardigd omdat de binaire hypertensievariabele de behandelstatus vastlegt, terwijl de SBP-spline de continue, mogelijk niet-lineaire relatie tussen gemeten bloeddruk en beroerterisico modelleert. De beoordeling van de variantieinflatiefactor (VIF) bevestigde acceptabele collineariteit (VIF < 3,5 voor beide variabelen). Met toepassing van de conservatieve drempel van EPV ≥ 15 werd het minimaal vereiste aantal gevallen van 180 berekend.

De streefgrootte van de steekproef werd vastgesteld op ≥300 gevallen met ≥600 gematchte controles. Deze steekproefgrootte bood ook voldoende statistische kracht om hoofdeffecten en belangrijke interacties te detecteren. Met de Hsieh-methode voor gematchte case–control ontwerpen werden formele power-berekeningen uitgevoerd voor de primaire rookblootstelling, uitgaande van een controle-blootstellingsprevalentie van 30% voor huidig roken, een verwachte odds ratio (OR) van 1,6, α = 0,05 (tweezijdig), een matching ratio van 1:2 en een streefvermogen van 90%.

3. Variabelen en metingen

De belangrijkste uitkomst was het optreden van de allereerste ischemische beroerte (ja/nee). De case-evaluatie vereiste een dubbele neurologische beoordeling op basis van klinische presentatie en bevestigende neuroimaging. De timing van een beroerte werd gedefinieerd als de datum van het begin van de symptomen of, indien niet beschikbaar, de datum van de eerste medische evaluatie die acute neurologische tekorten documenteerde.

Blootstellingsvariabelen omvatten roken en alcoholgebruik. Rookgedrag werd geclassificeerd als nooit roker, voormalig roker of huidige roker. Nooit roken werd gedefinieerd als levenslange consumptie van minder dan 100 sigaretten, het voormalige roken als stoppen minstens 6 maanden vóór de index- of referentiedatum, en het huidige roken als actief roken binnen 6 maanden na de index- of referentiedatum. De rookintensiteit werd gekwantificeerd als pakjaren, berekend als (gemiddelde sigaretten per dag ÷ 20) × jaar roken. Ordinale categorieën (<10, 10–20, >20 pack-jaren) werden gebruikt voor dosis-respons analyses.

De alcoholinname werd gestandaardiseerd op gram pure ethanol per week (g/week), gebaseerd op standaard aannames voor het ethanolgehalte voor bier (5%), wijn (12%) en sterke drank (40%). Een standaarddrank werd gedefinieerd als ongeveer 10 g ethanol. De consumptieniveaus werden gecategoriseerd als geen (0 g/week), licht tot matig (1–100 g/week) en zwaar (>100 g/week).

Alle blootstellingsgegevens werden verzameld via gestructureerde interviews, aangevuld met het abstractie van medisch dossier. In gevallen weerspiegelden de blootstellingen gewoontepatronen in het jaar voorafgaand aan het begin van de beroerte; Voor controles kwamen de blootstellingen overeen met de periode voorafgaand aan het gezondheidsonderzoek of het kliniekbezoek. Indien nodig werden telefonische vervolginterviews met patiënten of gevolmachtigden gehouden.

Figuur 1 toont een gerichte acyclische grafiek die de veronderstelde relaties tussen blootstellingen, confounders en uitkomsten illustreert, die covariaatselectie beïnvloedden. De vooraf gespecificeerde covariatenset omvatte leeftijd, geslacht, BMI, SBP, diabetes mellitus, dyslipidemie, medicatiegebruik, lipidenprofiel (LDL-C, HDL-C), nierfunctie (eGFR), homocysteïne, boezemfibrilleren en familiegeschiedenis. Variabelen werden consistent gecodeerd: 1 gaf aanwezigheid of elevatie aan, en 0 gaf afwezigheid of normale niveaus aan. Tabel 1 geeft gedetailleerde definities en meetspecificaties voor de variabelen.

Figuur 1: Gerichte acyclische grafiek (DAG). Dit diagram toont de vooraf gespecificeerde relaties tussen roken, alcoholgebruik, traditionele cardiovasculaire risicofactoren, gemeten confounders en ischemische beroerte. Gerichte pijlen duiden de veronderstelde analytische structuur aan die wordt gebruikt om de minimaal voldoende aanpassingsset met het dagitty-algoritme te identificeren. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Variabele	Definitie & Meting	Encoding	Noten
Ischemische beroerte	Allereerst, beeldvormingsbevestigd	1/0	Primaire uitkomst
Rookstatus	Nooit/Voormalig/Huidig	0/1/2	Ook recordjaren van de groep
Roedeljaren	(Sigaretten/dag ÷ 20) × jaar	Continu	RCS-modellering
Alcohol (g/week)	Pure ethanolgram/week	Continu	Categorieën: 0, 1-100, >100
Systolisch BP	mmHg	Continu	RCS-modellering
Hypertensie	BP ≥140/90 of medicatie	1/0	Binair
Diabetes	Diagnose of medicatie	1/0	Binair
Dyslipidemie	Diagnose of medicatie	1/0	Binair
LDL-C	mmol/L	Continu	Hoger=slechter
HDL-C	mmol/L	Continu	Lager=slechter
eGFR	CKD-EPI, mL/min/1,73m²	Continu	Lager=slechter
Homocysteïne	μmol/L	Continu	Hoger=slechter
Statinegebruik	Medicatiegeschiedenis	1/0	Binair
Gebruik van antihypertensiva	Medicatiegeschiedenis	1/0	Binair
HTN × Roken	Productterm	--	Primaire interactie
Bloeddruk, bloeddruk; CKD-EPI, Chronische Nierziekte Epidemiologie Samenwerking; HDL-C, hoogdichtheidslipoproteïne-cholesterol; HTN, hypertensie; LDL-C, laagdichtheids lipoproteïne-cholesterol; RCS, beperkte kubieke splines
(Uniform 1=Huidig/Hoog, 0=Afwezig/Laag)

Tabel 1: Variabelencoderingswoordenboek (Uniform 1=Aanwezig/Hoog, 0=Afwezig/Laag). Deze tabel definieert het coderingsraamwerk dat wordt gebruikt voor alle binaire, categorische en continue variabelen en documenteert de geharmoniseerde meetregels die tijdens data-abstractie worden toegepast.

4. Gegevensbronnen, opschoning en verwerking van ontbrekende gegevens

Om transcriptiefouten te minimaliseren, voerden twee onafhankelijke onderzoekers parallelle dataabstractie uit voor alle gevallen en een willekeurige 10% steekproef van controles, waarbij discrepanties werden opgelost via beoordeling door derden. Datakwaliteitsborging omvatte bereikcontroles op onwaarschijnlijke waarden, logische consistentiecontroles en de resolutie van dubbele records. De betrouwbaarheid van inter-raters werd beoordeeld met intraclass correlatiecoëfficiënten voor continue variabelen en Cohen's kappa-statistieken voor categorische variabelen, waarbij alle waarden boven de 0,85 uitkwamen.

Ontbrekende gegevens werden aangepakt met meervoudige imputatie door ketenvergelijkingen (MICE). Voorspellende gemiddelde matching werd gebruikt voor continue variabelen, logistische regressie voor binaire variabelen, en multinomiale of ordinale logistische regressie voor categorische variabelen indien van toepassing. Twintig geïmpluteerde datasets werden gegenereerd om de schattingsprecisie te verbeteren. Het imputatiemodel omvatte alle analysevariabelen, hulpvariabelen gerelateerd aan ontbreking en het resultaat. Afgeleide variabelen, waaronder interactietermen, werden passief geïimputeerd om consistentie te behouden.

5. Statistische analyse

De goodness-of-fit en voorspellende prestaties van het model werden geëvalueerd met behulp van meerdere meetmethoden. Multicollineariteit werd beoordeeld met behulp van variantie-inflatiefactoren (VIFs), waarbij VIF >10 een problematische multicollineariteit aangeeft die remediatie vereist via variabele reductie of ridge-penalisatie. Discriminatie werd gekwantificeerd met behulp van het oppervlak onder de kromme (AUC). Het moet worden opgemerkt dat, omdat dit een gematchte case–control studie was, absolute risico's niet direct konden worden geschat, en de AUC was afgeleid van een onvoorwaardelijk logistisch regressiemodel dat leeftijd, geslacht en alle vooraf bepaalde covariaten omvatte als secundaire beoordeling van discriminerende capaciteit in plaats van als claim op populatieniveau kalibratie. De gerapporteerde Brier-score weerspiegelt het gemiddelde kwadratische verschil tussen voorspelde kansen en de waargenomen case–control-status binnen de analytische steekproef en wordt gepresenteerd als een relatieve modelprestatiemaatstaf in plaats van als een gekalibreerde populatiemetriek, aangezien de 1:2 case-to-control-verhouding niet de werkelijke ziekteprevalentie weerspiegelt. Beslissingscurveanalyse werd uitgevoerd als secundaire beoordeling; Numerieke metrieken en drempelbereiken worden in de tekst gerapporteerd.

Wat betreft additieve interactiematen (RERI, AP, S) wordt erkend dat deze metrics formeel worden gedefinieerd in termen van risico's of relatieve risico's (RR's). In het huidige gematchte case–control ontwerp dienen odds ratio's (OR's) die worden geschat op basis van conditionele logistische regressie als benaderingen van RR's onder de aanname van zeldzame ziekten. Op basis van de bronpopulatiegegevens (3.847 potentiële cerebrovasculaire gevallen gescreend uit een bredere klinische populatie samen met 18.456 in aanmerking komende controles), was de prevalentie van beroertes in deze institutionele setting ongeveer 17%–18%. Hoewel dit de conventionele drempel voor de aanname van zeldzame ziekten overschrijdt, heeft recent methodologisch onderzoek aangetoond dat additieve interactiematen afgeleid van OR's informatief en richtinggevend consistent blijven met die gebaseerd op RR's, zelfs wanneer de prevalentie van de ziekte matig is, hoewel de omvang van RERI enigszins overschat kan zijn17,18. De conditionele OR's uit de gematchte analyse werden gebruikt om RERI, AP en S te berekenen, met bootstrapped betrouwbaarheidsintervallen (1.000 replica's) om valide inferentie te bieden. Deze resultaten moeten worden geïnterpreteerd als benaderende metingen van additieve interactiesterkte in plaats van exacte risicoattributies op populatieniveau.

De zes frequentie-gematchte gevallen (1,9% van het totaal) werden behandeld door matchende variabelen (leeftijd en geslacht) als covariaten op te nemen in het conditionele logistische regressiemodel. Een gevoeligheidsanalyse die deze zes gevallen en hun gematchte controles uitsloot, leverde vrijwel identieke resultaten op (gegevens niet getoond), wat bevestigde dat deze kleine afwijking van individuele matching de conclusies niet beïnvloedde.

Invloedrijke waarnemingen en uitschieters werden geïdentificeerd met behulp van delta–bèta-statistieken en Cook's afstand, en gevoeligheidsanalyses waarbij extreme waarden werden uitgesloten om de bevindingen te beoordelen. De volgende vooraf gespecificeerde gevoeligheidsanalyses werden uitgevoerd: heranalyse waarbij alleen de huidige roker (versus nooit/voormalig gecombineerd) als binaire blootstelling werd gebruikt; evaluatie van associaties met ischemische beroerte-subtypes geclassificeerd volgens TOAST-criteria waar gegevens dat toelieten; vergelijking van modellen met verschillende aantallen en posities van beperkte kubieke spline (RCS) knopen voor continue covariaten; volledige casusanalyse beperkt tot personen met volledige gegevens over alle modelvariabelen; sequentiële verwijdering van waarnemingen met extreme covariate waarden (voorbij het 1e en 99e percentiel); stratificatie op geslacht en leeftijdscategorieën (<60 en ≥60 jaar), inclusief een aparte analyse van jonge patiënten met een beroerte (≤55 jaar); en, als de resterende covariate onbalans bleef bestaan na matching (gestandaardiseerd gemiddelde verschil ≥0,10), inverse probability of treatment weighting (IPTW) met gebruik van propensity scores voor belangrijke blootstellingen als aanvullende analyses.

Wat betreft de schatting van de propensity score in dit case–control ontwerp, werd het propensity-model aangepast om de kans op actuele rook (blootstelling) te voorspellen, afhankelijk van pre-exposure covariaten, in plaats van de case–control status; Daarom heeft de 1:2 steekproefverhouding geen invloed op de geldigheid van de propensiteitsscore. Alle analyses werden uitgevoerd met R versie 4.3.x of later (R Foundation for Statistical Computing, Wenen, Oostenrijk). Belangrijke pakketten omvatten survival (conditionele logistische regressie), logistf (Firth's gestrafte logistische regressie), rms (RCS en modeldiagnostiek), epiR (additieve interactiematen), muizen (meervoudige imputatie), boot (bootstrap betrouwbaarheidsintervallen) en ggplot2 (datavisualisatie).

Resultaten

Steekproefafleiding en matchingsucces
Figuur 2 toont het deelnemersstroomdiagram volgens de richtlijnen Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology. Uit een initiële groep van 3.847 patiënten met vermoedelijke cerebrovasculaire gebeurtenissen tussen januari 2018 en juni 2025 werden 892 met hemorragische beroerte, 456 met TIA zonder infarct, 127 met cerebrale veneuze trombose, 1.238 met terugkerende beroertes en 822 met onvold...

Discussie

Deze case–control studie, met EPV = 26,0, pre-registratie, Firth's straf, meervoudige imputatie en dual-scale interactiebeoordeling, leverde verschillende bevindingen op. Ten eerste werden onafhankelijke verbanden bevestigd tussen aanpasbare risicofactoren—huidig roken, zware alcoholconsumptie, hypertensie en diabetes mellitus—en de allereerste ischemische beroerte, met effectgroottes die overeenkomen met internationale literatuur. Ten tweede werd een significante synergetische interacti...

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel

Naam	Bedrijf	Catalogusnummer	Opmerkingen
Computed tomography (CT) imaging system	Hebei General Hospital Department of Radiology	N/A	Klinisch CT-platform gebruikt als onderdeel van routine neuroimaging-beoordeling voor vermoedelijke cerebrovasculaire gebeurtenissen.
Electronic health record (EHR) system	Hebei General Hospital	N/A	Institutioneel klinisch recordsysteem dat wordt gebruikt om demografische informatie, diagnoses, medische geschiedenis, medicatiegebruik en klinische ontmoetingsgegevens voor geanonimiseerd deelnemers op te halen.
Health examination database	Hebei General Hospital	N/A	Institutionele gezondheidsonderzoeksdatabase die wordt gebruikt als één bron voor controle-identificatie en matching.
Laboratory information management system (LIMS)	Hebei General Hospital	N/A	Institutionele laboratoriumdatabase die wordt gebruikt om LDL-C, HDL-C, eGFR, homocysteïne en andere laboratoriumvariabelen te extraheren.
Magnetic resonance imaging (MRI) system with diffusion-weighted imaging (DWI)	Hebei General Hospital Department of Radiology	N/A	Klinisch MRI/DWI-platform dat wordt gebruikt om acute cerebrale infarct te bevestigen waar beschikbaar.
Medical record abstraction form	Study-developed form, Hebei General Hospital	N/A	Gestandaardiseerd abstractieformulier dat wordt gebruikt door onafhankelijke onderzoekers om blootstelling, covariate, medicatie en uitkomstgegevens te extraheren.
Microsoft Excel	Microsoft Corporation	Microsoft 365/Excel-compatibel werkblad	Wordt gebruikt om tabelvormige brondata te organiseren en het aanvullende datawerkblad voor te bereiden.
Picture archiving and communication system (PACS)	Hebei General Hospital	N/A	Institutioneel neuroimaging-archief dat wordt gebruikt om CT en MRI/DWI-studies te beoordelen voor bevestiging en beslechting van ischemische beroerte.
R package: boot	CRAN/R package authors	boot	Wordt gebruikt om bootstrap-betrouwbaarheidsintervallen te berekenen.
R package: dagitty	CRAN/dagitty project	dagitty	Wordt gebruikt voor de specificatie van gerichte acyclische grafieken en verificatie van aanpassingssets.
R package: epiR	CRAN/R package authors	epiR	Wordt gebruikt om additieve interactiemetingen te schatten, waaronder RERI, AP en synergie-index.
R package: ggplot2	CRAN/R package authors	ggplot2	Wordt gebruikt om statistische figuren en visualisaties te genereren.
R package: logistf	CRAN/R package authors	logistf	Wordt gebruikt voor Firth's gesanctioneerde logistische regressie om schaarse-gegevensbias aan te pakken.
R package: mice	CRAN/R package authors	mice	Wordt gebruikt voor meervoudige interpolatie door ketenvergelijkingen.
R package: rms	CRAN/R package authors	rms	Wordt gebruikt voor beperkte kubieke splines en modeldiagnostiek.
R package: survival	CRAN/R package authors	survival	Wordt gebruikt voor conditionele logistische regressie in de gekoppeld case-control-analyse.
R statistical software	R Foundation for Statistical Computing	Versie 4.3.x of later	Primair statistische omgeving die wordt gebruikt voor regressiemodellering, interpolatie, interactieanalyse, bootstrapping, diagnostiek en visualisatie.
STROBE reporting checklist	STROBE Initiative	N/A	Rapportageframework dat wordt gebruikt om de flow van observatiestudies en rapportage van het manuscript te structureren.
Structured interview form	Study-developed form, Hebei General Hospital	N/A	Gestandaardiseerd formulier dat wordt gebruikt om rookstatus, pakjaar, alcoholgebruik en relevante historische blootstellingsinformatie te verzamelen of te verifiëren.
TOAST ischemic stroke subtype classification	Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment classification system	N/A	Klinische classificatiesysteem dat wordt gebruikt door neurologen om subtypen van ischemische beroerte te categoriseren.