Effectiviteitsanalyse van paiteling bij de behandeling van persistent hoogrisico humaan papillomavirus na een baarmoederhalskankeroperatie

Samenvatting

Deze retrospectieve cohortstudie evalueert de klinische effectiviteit van Paiteling, een verbinding uit de traditionele Chinese geneeskunde, vergeleken met recombinante menselijke interferongel bij de behandeling van aanhoudende hoogrisico-humaan papillomavirus (HR-HPV) infectie na een operatie aan baarmoederhalskanker.

Samenvatting

Aanhoudende infectie met het hoogrisico humaan papillomavirus (HR-HPV) na een operatie aan baarmoederhalskanker vormt een aanzienlijk risico op terugkeer van de ziekte en progressie naar vaginale intra-epitheliale neoplasie. Deze retrospectieve cohortstudie evalueerde de vergelijkende effectiviteit van Paiteling, een verbinding uit de traditionele Chinese geneeskunde, versus recombinante humane interferongel bij de behandeling van aanhoudende HR-HPV-infectie na een hysterectomie. Zesendertig patiënten met persistente HR-HPV-positiviteit werden toegewezen aan ofwel Paiteling (n = 17) of interferon (n = 19) behandelgroepen. De uitgebreide beoordeling omvatte HPV-DNA-belasting, ThinPrep-cytologische testresultaten en colposcopische bevindingen bij de basis, na 6 maanden en 12 maanden. Na 6 maanden toonde de interferongroep significant hogere genezingspercentages (68,4% versus 17,6%, ²= 7,646, p = 0,006). Echter, na 12 maanden werd een opmerkelijke omkering waargenomen, waarbij Paiteling superieure opruimingspercentages behaalde (94,1% versus 63,2%, ²=4,976, p = 0,044). Multivariabele analyse bevestigde dat de behandeling van Paiteling een sterke voorspeller was voor HPV-clearance (aangepaste OR = 9,52, 95% BI: 1,11–220,32, p = 0,039). Subgroepanalyse toonde consistente behandelingseffecten aan bij alle HPV-genotypen. De bijwerkingen waren mild en zelfbeperkend, zonder significante verschillen tussen groepen (29,4% versus 10,5%, p. = 0,226). Deze studie toont Paitelings superieure langetermijneffectiviteit voor aanhoudende postoperatieve HR-HPV-infectie, gekenmerkt door een uniek vertraagd maar aanhoudend responspatroon. Het multi-gerichte mechanisme, het gunstige veiligheidsprofiel en de aanhoudende virale clearance ondersteunen het potentieel van Paiteling als een effectieve therapeutische optie in postoperatieve behandeling, hoewel validatie via grotere prospectieve onderzoeken gerechtvaardigd is.

Inleiding

Baarmoederhalskanker blijft een aanzienlijke wereldwijde gezondheidslast, waarbij aanhoudende infectie met het hoogrisico humaan papillomavirus (HR-HPV) de^{belangrijkste oorzaak} is 1. Hoewel chirurgische ingrepen een hoeksteenbehandeling vormen voor vroege ziekten, brengt een aanhoudende of heropkomende HR-HPV-infectie na een operatie een ernstig risico op recidieven van kanker en de ontwikkeling van vaginale intra-epitheliale neoplasie (VAIN)². De sleutel tot het waarborgen van langdurig chirurgisch succes en het verbeteren van de overleving van patiënten ligt in het effectief verwijderen van rest-HPV. De klinische uitdaging is aanzienlijk; studies geven aan dat een aanzienlijk deel van de patiënten, gerapporteerd tussen 10% en 25%, mogelijk HR-HPV-positief blijft na conisatie of hysterectomie, waardoor zij in een risicocategorie voor recidief van de ziekte³ vallen. Deze persistentie wordt vaak toegeschreven aan de aanwezigheid van restvirus in de vaginale vault of multifocale veldveranderingen die niet volledig worden uitgeroeid door lokale chirurgische excisie. Huidige conventionele strategieën voor het behandelen van persistent HPV, waaronder laser en cryotherapie, worden vaak beperkt door factoren zoals weefseltrauma en variabele effectiviteit⁴. Bovendien kunnen immunomodulatoren zoals interferon, hoewel ze veel worden gebruikt, inconsistente langetermijnclearancepercentages vertonen, mogelijk door het ontwikkelen van antivirale resistentie of het niet volledig herstellen van lokale immuunsurveillance in de postoperatieve microomgeving⁵.

Recente genomische studies onderstrepen het belang van het overwegen van populatiespecifieke genetische achtergronden bij ziektebeheer en therapeutische ontwikkeling. Het Hmong-volk, een etnische minderheidsgroep die voornamelijk in Zuid-China en Zuidoost-Azië woont, vertoont unieke genetische lijnen en aanpassingsgeschiedenissen zoals aangetoond door genoombrede analyses⁶, en specifieke genetische vatbaarheid voor infectieziekten binnen Hmong-gemeenschappen benadrukt hoe populatiegenetica gezondheidsuitkomsten kan beïnvloeden⁷. Deze bevindingen sluiten aan bij bredere initiatieven, zoals het Chinese Pangenome Consortium, dat tot doel heeft inclusieve genomische referenties te creëren door diverse etnische groepen te sequencen, en zo ongelijkheden in genomische geneeskunde aan te pakken⁸. Tegelijkertijd benadrukt onderwijsonderzoek de noodzaak om de deelname aan STEM onder ondervertegenwoordigde groepen, inclusief Hmong-studenten, te verbreden om diverse perspectieven in wetenschappelijk onderzoek en gezondheidszorg te waarborgen⁹. In deze context heeft Traditionele Chinese Geneeskunde (TCM) aandacht gekregen als een waardevolle bron voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen, met potentiële voordelen zoals minder bijwerkingen en lagere^kosten. Paiteling, een samengestelde TCM-bereiding met ingrediënten zoals kamperfoelie en Sophora flavescens, is klinisch gebruikt om HPV-infecties^te behandelen. Recente studies hebben ook de sterke klinische effectiviteit aangetoond van Paiteling versus recombinante humane interferongel bij de behandeling van aanhoudende HR-HPV-infecties¹². De voorgestelde mechanismen omvatten het bevorderen van het afscheiden van virusgeïnfecteerde cervicale epitheelcellen en het induceren van apoptose in kankercellen door het remmen van de E6/E7-PI3K/Akt signaalweg¹³. De multigerichte aanpak van Paiteling is bijzonder relevant gezien de complexe pathogenese van HPV-persistentie. Naast de directe effecten op virale oncogenen suggereert opkomend bewijs dat de actieve componenten ook het lokale tumormicro-milieu kunnen moduleren, waardoor pro-inflammatoire routes die virale replicatie^{ondersteunen mogelijk} worden geremd. Zo vertegenwoordigt de onderdrukking van topoisomerase IIα-gemedieerde secretie van IL-6 en IL-8, belangrijke cytokines in virale persistentie, een plausibel complementair mechanisme dat verder onderzoek verdient¹⁵. Deze veelzijdige werking kan een therapeutisch voordeel bieden ten opzichte van enkelvoudige doelmodaliteiten, vooral in de context van postoperatieve restziekte, waarbij vaak meerdere pathogene routes betrokken zijn.

Hoewel eerdere studies de effectiviteit tegen condyloma acuminatum hebben gerapporteerd, vereist de effectiviteit specifiek bij aanhoudende HR-HPV-infectie na een baarmoederhalskankeroperatie verder grondig klinisch onderzoek. Deze bewijskloof is cruciaal om aan te pakken, aangezien het postoperatieve anatomische en immunologische milieu aanzienlijk verschilt van de primaire infectieomgeving. De genezende weefsels, veranderde lokale vasculariteit en het potentieel voor biofilmvorming vormen een unieke therapeutische uitdaging die mogelijk anders reageert op topische middelen. Er werd verondersteld dat Paitelings multigerichte mechanisme een superieure langdurige HR-HPV-clearance biedt in vergelijking met interferon, door specifiek deze unieke postoperatieve micro-omgeving aan te pakken. Daarom was het doel van deze studie om de klinische effectiviteit van Paiteling retrospectief te analyseren en te vergelijken met de conventionele therapie van recombinant humaan interferongel bij het uitroeien van persistent HR-HPV bij postoperatieve baarmoederhalskankerpatiënten, met als doel een nieuwe, conservatieve lokale therapie te bieden voor deze hoogrisicocohort.

Protocol

Deze retrospectieve cohortstudie werd uitgevoerd in het Shengjing Ziekenhuis van de China Medical University en goedgekeurd door de Institutional Medical Ethics Review Committee (2023PS846K). Het onderzoek hield zich aan de principes van de Verklaring van Helsinki en er werd schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen van alle deelnemers vóór inschrijving van de studie. De reagentia en de gebruikte apparatuur worden vermeld in de Materiaaltabel.

1. Patiëntselectie

In totaal werden 36 patiënten die een hysterectomie ondergingen vanwege cervicale maligniteit opgenomen op basis van vooraf gedefinieerde criteria. Inclusiecriteria bestonden uit: leeftijd 32–76 jaar; preoperatieve HR-HPV-positiviteit gedocumenteerd; aanhoudende HR-HPV-positiviteit bij de 6 maanden postoperatieve follow-up; en de afwezigheid van colposcopische of histopathologische afwijkingen. Uitsluitingscriteria waren onder andere: acute ontsteking van de genitale kanaal; nier- of leverfunctie; onvermogen om aan de opvolgvereisten te voldoen; cardiopulmonale afwijkingen; en detectie van HSIL/LSIL.

2. Behandelprocedure en doseringsschema

Patiënten die aan de Paiteling-behandelgroep waren toegewezen, kregen therapie toegediend in cycli van 7 dagen, doorgaans verspreid over 4–8 cycli. Het therapeutische protocol bestond uit drie progressieve fasen die waren afgestemd op laesieregressie en visuele inspectie met azijnzuurbevindingen. In de eerste fase brachten zorgprofessionals een lokale natte verband met Paiteling-oplossing aan gedurende 15 minuten, drie opeenvolgende dagen per week, waarbij op tussenliggende dagen duindoornolie werd toegediend om de wondgenezing te vergemakkelijken. Deze initiële fase duurde 1–8 weken totdat de zichtbare laesies volledig waren verdwenen. De tweede fase bestond uit het voortzetten van het toepassingsprotocol gedurende 3–6 weken om de therapeutische effecten te consolideren. Ten slotte bestond de derde onderhoudsfase uit verbanden met een 2% verdund Paiteling-oplossing, dagelijks 10 minuten aangebracht gedurende de eerste maand, waarna de volgende twee maanden overgestapt werd op een om de dag aanbrengen. Omgekeerd kregen patiënten in de interferonbehandelgroep recombinante menselijke interferongel toegediend via .Een gegradueerde vaginale applicator. De gel werd aangebracht op het baarmoederhalsoppervlak en het baarmoederhalskanaal met een gestandaardiseerde dosering van 1 g per sessie om de dag gedurende een periode van 3 maanden. Patiënten hielden de ligpositie ongeveer 30 minuten na het aanbrengen om de retentie van het medicijn te optimaliseren. Voor beide behandelgroepen werden vervolgevaluaties drie maanden na het stoppen van de behandeling uitgevoerd.

3. Evaluatie en follow-up van de effectiviteit

Het primaire eindpunt van effectiviteit was HPV-clearance bij de 12-maands follow-up, gedefinieerd als een samenstelling van HPV-DNA <1,0 pg/mL, normale cytologische bevindingen en de afwezigheid van colposcopische afwijkingen. HPV-nucleïnezuurdetectie maakte gebruik van de tweede generatie hybride vangstmethodologie, waardoor genotypering van 14 hoog-risico HPV-typen mogelijk is. Analytische drempels bepaalden positiviteit bij een HPV-DNA-gehalte ≥1,0 pg/mL en negativiteit bij <1,0 pg/mL, volgens standaardspecificaties. ThinPrep cytologische testmonsters werden verzameld met goedgekeurde wegwerpsystemen voor cervicale cellen tijdens niet-menstruatieve intervallen, waarbij vaginale medicatie voorafgaand aan de bemonstering strikt werd vermeden. Cervicale afscheidingen werden verwijderd met een zoutoplossingsdoekje of wattenbolletje vóór het verzamelen van het monster om bloed- en slijmverontreiniging te minimaliseren. Cytologische afwijkingen werden gedefinieerd als bevindingen van atypische plaveiselcellen van onbepaalde betekenis of grotere ernst. Bovendien ondergingen patiënten met aanhoudende HPV-positiviteit een uitgebreide colposcopische evaluatie met standaardapparatuur. Het onderzoeksprotocol omvatte een systematische beoordeling van de cervicale kleur, de vasculaire architectuur en weefselkenmerken. Dynamische weefselresponsen werden gedocumenteerd na het aanbrengen van azijnzuur, en jodiumkleurpatronen werden vastgelegd (Figuur 1).

4. Statistische analyse

Data-analyse maakte gebruik van R-software (versie 4.5.1) met aanvullende pakketten zoals tidyverse, broom, survival, gtsummary, proc en logistf. Analytische benaderingen omvatten beschrijvende statistiek, groepsvergelijkingen met t-tests, Chi-kwadraattests, of Fisher's exacte tests indien van toepassing, univariabele en multivariabele logistische regressie, subgroepanalyse met Firths gestrafte likelihood-methode, en voorspellende modellering met ROC-curveanalyse. Statistische significantie werd vastgesteld op p. < 0,05 (tweezijdig). Vanwege de bescheiden steekproefgrootte werden 95% betrouwbaarheidsintervallen voor logistische regressiemodellen geschat met behulp van de profiel-likelihood-methode, en overeenkomstige p-waarden werden afgeleid uit likelihoodratio-tests.

Resultaten

De uiteindelijke analytische cohort bestond uit 36 patiënten met een aanhoudende HPV-infectie met een hoog risico na een baarmoederhalskankeroperatie, terwijl de basiskenmerken algemene vergelijkbaarheid tussen behandelgroepen aantoonden (Tabel 1), werd een statistisch significant leeftijdsverschil vastgesteld (Interferongroep: 56,0 ± 5,6 jaar vs. Paiteling-groep: 50,0 ± 5,0 jaar; p. = 0,005). Zoals geïllustreerd in Figuur 2, werden...

Discussie

Deze studie levert overtuigend bewijs dat de superieure langetermijneffectiviteit van Paiteling ondersteunt in vergelijking met interferon bij het behandelen van aanhoudende HR-HPV-infectie na een baarmoederhalskankeroperatie. Paiteling wordt voorgesteld als een effectieve, conservatieve lokale therapie die specifiek is afgestemd op de unieke postoperatieve micro-omgeving, een gebied dat momenteel geen gestandaardiseerde behandelrichtlijnen heeft. De bevindingen tonen een opmerkelijk tem...

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel

Naam	Bedrijf	Catalogusnummer	Opmerkingen
5% Azijnzuur	Chemisch reagens	Shenzhen Andoff High-Tech Co., Ltd.	Shenzhen
Eenmalige cervicale monsternameborstel	Medisch hulpmiddel	Hangzhou Aipeng Medical Instruments Co., Ltd.	Hangzhou
High-Risk HPV Nucleïnezuur Detectiekit	Diagnostisch reagens	Chaozhou Hybribio Biochemistry Co., Ltd.	Chaozhou
Lugol's Jodiumoplossing	Chemisch reagens	Shenzhen Andoff High-Tech Co., Ltd.	Shenzhen
Optische colposcoop	Laboratoriumapparatuur	Leica Microsystems	Wetzlar
Paiteling-oplossing	Kruidenpreparaat	Beijing Paiteling Biotechnology Co., Ltd.	Beijing
R-software (versie 4.5.1)	Statistisch software	R Foundation for Statistical Computing	Wenen
Recombinant Human Interferon $\alpha$-2b Gel	Farmaceutisch preparaat	Zhaoke Pharmaceutical Co., Ltd.	Hefei
Duindoornolie	Kruidenpreparaat	Shengjing Hospital Pharmacy	Shenyang
ThinPrep® Systeem (JY-8000B)	Laboratoriumapparatuur	Beijing Beidou Xinghang Biotechnology Co., Ltd.	Beijing