Een abonnement op JoVE is vereist om deze inhoud te bekijken. Log in of start vandaag met uw gratis proefperiode.

Methodenartikel

Saxagliptine gecombineerd met liraglutide versus alleen saxagliptine op micro-ontsteking en adipokines bij obese T2DM-patiënten met een slechte metforminerespons

154 weergaven

⸱

DOI:

10.3791/70462

⸱

10 juli 2026

 ,  , 
1Department of TCM, Huangpu District Dapuqiao Community Health Center, 2Department of Endocrine, Shuguang Hospital Attached with Shanghai Chinese Medicine University

In dit artikel

Samenvatting

Dit protocol beschrijft een retrospectieve cohortmethode om gecombineerde saxagliptine- en liraglutidetherapie te evalueren op ontsteking en adipokineprofielen bij obesitas type 2 diabetespatiënten met een slechte respons op metformine.

Samenvatting

Metformine is de eerstelijnstherapie voor obesitas patiënten met type 2 diabetes mellitus (T2DM); Echter, een aanzienlijk deel van de patiënten vertoont onvoldoende glykemische controle ondanks optimale dosering. Dit protocol beschrijft een retrospectieve cohortbenadering om de effecten van saxagliptine gecombineerd met liraglutide op microontstekings- en adipokineprofielen te evalueren bij obese T2DM-patiënten met een slechte respons op metformine. In totaal werden 116 in aanmerking komende patiënten geïdentificeerd via elektronische medische dossiers en toegewezen aan saxagliptinemonotherapie of saxagliptine gecombineerd met liraglutide op basis van vooraf gedefinieerde klinische criteria. Het protocol omvat gestandaardiseerde procedures voor patiëntselectie, groepstoewijzing, metabole beoordeling en laboratoriummeting van ontstekingsmarkers, adipokines en metabole parameters.

Representatieve uitkomsten tonen aan dat beide behandelregimes geassocieerd zijn met verbeteringen in glycemische controle, lipidmetabolisme en insulineresistentie. Het combinatieregime vertoont grotere verminderingen van ontstekingsmarkers en een gunstigere modulatie van adipokineprofielen vergeleken met monotherapie, terwijl een vergelijkbaar veiligheidsprofiel behouden blijft. Deze bevindingen illustreren de toepassing van dit protocol voor het evalueren van multi-target metabole interventies in klinische omgevingen in de praktijk.

Deze methode biedt een reproduceerbaar kader voor het beoordelen van gecombineerde farmacologische strategieën bij obese T2DM-patiënten met suboptimale respons op eerstelijnstherapie en kan verdere klinische en translationele onderzoeken ondersteunen.

Sleutelwoorden: Saxagliptin; Liraglutide; Obesitas-gerelateerde type 2 diabetes; ontstekingsrespons; Micro-inflammatoire reactie

Inleiding

T2DM is een wereldwijde epidemie, waarbij de incidentie elk jaar toeneemt en een grote bedreiging vormt voor de volksgezondheid. Epidemiologische onderzoeken wijzen op ongeveer 463 miljoen diabetespatiënten wereldwijd, waarvan meer dan 90% T2DM heeft. Obesitas is een van de belangrijkste risicofactoren voor T2DM1. In China hebben snelle economische ontwikkeling en veranderingen in levensstijl geleid tot een scherpe toename van obesitas-gerelateerde T2DM, wat een "dubbele ziektelast" creëert. Deze patiënten presenteren vaak niet alleen ernstige glucosestofwisselingsstoornissen, maar ook lipidenafwijkingen, insulineresistentie (IR), chronische laaggradige ontsteking en ontregelde adipokinesecretie, samen samen een complex metabool syndroom 2,3,4. Metformine is het eerstelijns orale antidiabetische middel voor obese T2DM-patiënten vanwege de effectiviteit bij het verminderen van levergluconeogenese, het verbeteren van de perifere insulinegevoeligheid en het gunstige veiligheidsprofiel. Ongeveer 20–45% van de patiënten bereikt echter geen adequate glykemische controle (HbA1c < 7,0%) ondanks het gebruik van metformine in een dosis van ≥ 1500 mg·dag-1 gedurende ≥ 12 weken. Dergelijke patiënten worden beschouwd als een "slechte metforminerespons" en hebben aanvullende therapie nodig. De mechanismen achter een slechte respons zijn onder andere ernstige insulineresistentie, een verminderd incretine-effect en progressieve β-celdysfunctie 5,6.

De pathofysiologie van obesitas T2DM omvat chronische laaggradige ontsteking (micro-ontsteking) en adipokine-dysregulatie, die belangrijke verbanden zijn tussen obesitas, insulineresistentie (IR) en β-cel disfunctie 7,8. Bij obesitas bevorderen vetweefselhypoxie en stress de infiltratie van macrofagen en de afgifte van pro-inflammatoire factoren (bijv. TNF-α, IL-6, CRP), wat leidt tot "ontsteking van vetweefsel"9. Deze toestand verergert IR- en glucose-dysregulatie door insulinesignalering te verstoren, de β-celfunctie te verstoren en de levergluconeogenese te versterken, waardoor een vicieuze cirkelontstaat 10,11. Tegelijkertijd verergeren gewijzigde adipokineprofielen (verminderde adiponectine, verhoogde resistine) de stofwisselingsstoornissen en het cardiovasculaire risicoverder 12,13. Daarom moet effectieve behandeling van obesitas T2DM niet alleen de glycemie beheersen, maar ook IR aanpakken, het evenwicht van adipokine herstellen en microontsteking als multidomeininterventie verlichten. Deze benadering is bijzonder geschikt voor het evalueren van multi-target therapiestrategieën bij patiënten met complexe metabole disregulatie die niet adequaat reageren op eerstelijnstherapie.

De glucagonachtige peptide-1 (GLP-1) receptoragoniste liraglutide en de dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) remmer saxagliptine zijn momenteel twee typen nieuwe hypoglykemische geneesmiddelen die vaak in de klinische praktijk worden gebruikt. Beide oefenen hun effecten uit door de activiteit van endogene GLP-1 te versterken, maar hun werkingsmechanismen en effecten verschillen14,15. Liraglutide, als GLP-1 receptoragonist, heeft meerdere effecten: het vertraagt maaglediging, remt het eetlustcentrum, bevordert insulineafgifte, remt de afgifte van glucagon en kan een direct ontstekingsremmend effect hebben 16,17,18. Klinische studies hebben bevestigd dat liraglutide niet alleen effectief de bloedsuiker verlaagt, maar ook het gewicht aanzienlijk verlaagt, insulineresistentie en lipidenprofiel verbetert, en een positief effect heeft op het levervetgehalte en niet-alcoholische levervetvervetting (NAFLD)19. Saxagliptine, als DPP-4-remmer, verlengt de activiteit van GLP-1 door de afbraak ervan te remmen, bevordert insulinesecretie op een glucoseconcentratie-afhankelijke manier, remt glucagonafgifte, heeft een neutraal gewichtseffect en heeft uitstekende veiligheid20,21. Het is vermeldenswaard dat hoewel beide geneesmiddelen op het GLP-1-systeem werken, hun werkingsmechanismen complementair zijn: liraglutide zorgt voor exogene GLP-1-receptoractivatie, terwijl saxagliptine de endogene GLP-1-activiteit versterkt door DPP-4 te remmen. Theoretisch kan de combinatie van beide een synergetisch effect opleveren, waarbij de bloedsuikerspiegel wordt gecontroleerd en IR, gewicht en metabole afwijkingen beter worden verbeterd.

Op dit moment is het onderzoek naar de combinatie van saxagliptine en liraglutide voor de behandeling van obese T2DM-patiënten met suboptimale metformine-effectiviteit relatief beperkt, vooral de impact van dit combinatieregime op de micro-inflammatoire toestand en het lipidefactorprofiel is nog niet volledig verduidelijkt. Bestaande studies hebben aangetoond dat liraglutide monotherapie de niveaus van AST, ALT, TB, TBA, TC, TG en FFA bij T2DM-patiënten met NAFLD aanzienlijk kan verlagen en HDL-C22 kan verhogen. Een andere studie toont aan dat liraglutide gecombineerd met metformine bij de behandeling van obesitas type 2 diabetes de micro-inflammatoire toestand van patiënten aanzienlijk kan verbeteren en de niveaus van TNF-α en IL-623 kan verlagen. De effecten van saxagliptine gecombineerd met liraglutide op adipokines (zoals adiponectine, resistine, Vaspin, Chemerin) en het synergetische mechanisme van hun regulatie in micro-inflammatoire reacties moeten echter nog verder worden onderzocht. De specifieke effecten van saxagliptine gecombineerd met liraglutide op adipokineregulatie en micro-inflammatoire routes bij obese T2DM-patiënten zijn grotendeels onbekend.

Deze studie heeft als doel de effecten van saxagliptine gecombineerd met liraglutide op micro-inflammatoire reacties en adipokines bij obese T2DM-patiënten met suboptimale metformine effectiviteit te onderzoeken. Het doel van dit protocol is het bieden van een gestandaardiseerde retrospectieve benadering om gecombineerde farmacologische interventies te evalueren die zich richten op metabole en inflammatoire routes bij obese T2DM-patiënten. In totaal werden 116 patiënten die aan de criteria voldeden opgenomen, en zij werden verdeeld in de controlegroep en de gecombineerde groep volgens de interventiemethode. Belangrijke uitkomsten waren onder andere antropometrische metingen, glucose- en lipidmetabolisme, adipokineprofielen, ontstekingsmarkers en veiligheid. Wij veronderstellen dat combinatietherapie superieure metabole en ontstekingsremmende effecten biedt ten opzichte van monotherapie. Wij veronderstellen dat combinatietherapie superieure metabole en ontstekingsremmende effecten biedt ten opzichte van monotherapie. Deze studie zal een meer geoptimaliseerd gecombineerd behandelplan bieden voor obese T2DM-patiënten met suboptimale metformine-effectiviteit en nieuw klinisch bewijs leveren voor het begrijpen van het medicijnmechanisme.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Protocol

1. Ethische goedkeuring

  1. Verkrijg schriftelijke goedkeuring van de ethische commissie van de instelling voordat je met een studieprocedure begint.
  2. Archiveer het goedkeuringsdocument (Huangpu District Dapuqiao Community Health Center Ethics Review Committee, Goedkeuringsnummer: 2022-032-A, gedateerd 12 maart 2022). Neem dit nummer op in de definitieve publicatie.

2. Patiëntidentificatie en Geschiktheidsscreening

  1. Raadpleeg elektronische medische dossiers (EPD) op van alle patiënten met de diagnose type 2 diabetes mellitus (T2DM) die tussen mei 2022 en december 2023 het ziekenhuis bezochten (zie Figuur 1 voor werkverloop).
  2. Pas de volgende filter toe in de EPD-queryinterface: BMI ≥ 28 kg·m⁻2, metformine-dosis ≥ 1500 mg·dag⁻1, en behandelduur ≥ 12 weken.
  3. Maak wekelijks een voorlopige patiëntenlijst. Exporteer de lijst als een CSV-bestand met komma-gescheiden waarden (CSV) met leeftijd, geslacht, BMI, HbA1c en actuele medicatie.
  4. Wijs twee getrainde onderzoeksartsen toe (elk met ≥ 3 jaar endocrinologie-ervaring) om onafhankelijk alle kandidatendossiers te screenen.
  5. Markeer een patiënt als "aanvankelijk gekwalificeerd" als beide artsen het erover eens zijn dat aan alle inclusiecriteria is voldaan en geen van de exclusiecriteria van toepassing is.
    1. Inclusiecriteria24: T2DM-diagnose, leeftijd ≥ 18 jaar, BMI ≥ 24 kg·m⁻2, metformine monotherapie (≥ 1500 mg·dag⁻1) gedurende ≥12 weken, en meest recente HbA1c ≥ 7,5%.
    2. Exclusiecriteria25: type 1 diabetes, zwangerschaps- of secundaire diabetes; actieve auto-immuun- of chronische ontstekingsziekten; acute infectie of grote operatie binnen 4 weken; actieve maligniteit (behalve basaalcelhuidkanker); onbehandelde schildklierstoornis; ALT of AST > 3× bovennormaalgrens; totale bilirubine > 2× bovengrens; eGFR < 45 mL·min⁻1·1,73 m⁻2; gebruik van systemische glucocorticoïden (> 7 dagen), hoge dosis NSAID's (> 3 dagen), GLP-1-agonisten, DPP-4-remmers (anders dan studiemedicijnen), SGLT2-remmers, thiazolidinedonen, insuline of gewichtsverliesmedicatie binnen 3 maanden; zwangerschap of lactatie; ernstige psychische aandoeningen; alcohol- en drugsgebruik binnen 1 jaar; bekende allergie voor saxagliptine of liraglutide; geschiedenis van pancreatitis; persoonlijke of familiegeschiedenis van MEN-2 of medullaire schildkliercarcinoom.
  6. Verwijs gevallen met inconsistente beoordelingen door naar een derde senior endocrinoloog (≥ 10 jaar ervaring). Vraag de senior endocrinoloog om de definitieve beslissing over geschiktheid te nemen en de reden van het meningsverschil te documenteren.
  7. Stel de definitieve lijst samen van in aanmerking komende patiënten. Bevestig dat 116 patiënten aan alle criteria voldoen uit de initiële groep van 328 patiënten. Archiveer alle screeningsgegevens, geschiktheidsbeoordelingen en beslissingslogboeken in een met wachtwoord beveiligde map voor toekomstige referentie.

3. Groepstoewijzing (gebaseerd op bestaande klinische dossiers)

  1. Classificeer elke in aanmerking komende patiënt volgens het behandelregime dat in het EPD is vastgelegd. Ken patiënten die alleen saxagliptine ontvangen (5 mg·dag⁻1) toe aan de controlegroep (n = 58).
  2. Ken patiënten die saxagliptine (5 mg·dag⁻1) plus liraglutide ontvangen toe aan de combinatiegroep (n = 58).
  3. Controleer dat het voorschrift van liraglutide gebaseerd was op institutionele criteria zoals gedocumenteerd in het EPD: HbA1c ≥ 8,5% ondanks metformine ≥ 1500 mg·day⁻1 gedurende ≥ 12 weken, of BMI ≥ 30 kg·m⁻2, of HOMA-IR ≥ 3,5, of centrale obesitas (tailleomtrek ≥ 90 cm voor mannen, ≥ 85 cm voor vrouwen). Als geen van deze criteria wordt voldaan, had de patiënt aan de controlegroep moeten worden toegewezen.

4. Basislijnbeoordeling (Week 0)

  1. Geef de patiënt instructies om 's nachts te vasten (≥ 8 uur, water toegestaan) en lichte kleding te dragen zonder schoenen of sokken.
  2. Meet de hoogte met een gekalibreerde aan de muur gemonteerde stadiometer (bereik 60-200 cm, nauwkeurigheid 0,5 cm). Vraag de patiënt rechtop te staan met de hielen bij elkaar, occiput en rug tegen de pilaar. Lees de waarde af tot op de dichtstbijzijnde 0,5 cm.
  3. Meet het gewicht met een gekalibreerde elektronische weegschaal (maximaal 150 kg, nauwkeurigheid 0,1 kg). Vraag de patiënt om in het midden van de weegschaal te gaan staan. Noteer de waarde nadat de meting stabiel is.
  4. Meet de tailleomtrek met een standaard zacht meetlint (nauwkeurigheid 0,1 cm). Lokaliseer het middenpunt tussen de voorste bovenste iliacale spinale en de onderste rand van de 12e rib. Wikkel de tape horizontaal rond de buik. Doe de meting aan het einde van de normale uitademing.
  5. Meet de heupomtrek op de maximale omtrek van de billen met hetzelfde meetlint. Record tot 0,1 cm.
  6. Bereken de taille-heupverhouding (WHR) = tailleomtrek (cm) ÷ heupomtrek (cm). Herhaal alle antropometrische metingen twee keer en registreer het gemiddelde.
  7. Beoordeel lichamelijke activiteit met behulp van de International Physical Activity Questionnaire Short Form (IPAQ-SF). Vraag de patiënt om de activiteiten van de afgelopen 7 dagen te herinneren.
    1. Bereken wandelen MET-min/week = 3,3 × dagelijkse wandelminuten × wandeldagen per week. Bereken matige intensiteit MET-min/week = 4,0 × dagelijkse matige activiteit minimum × activiteitsdagen per week.
    2. Bereken hoogintensieve MET-min/week = 8,0 × dagelijkse hoogintensieve activiteit minimum × activiteitsdagen per week. Tel de drie waarden op om het totale MET-min/week te verkrijgen. Classificeer als: zittend (< 600), mild (600-2999), matig (3000-5999) of ernstig (≥ 6000).

Pauzepunt 1: Na het voltooien van de basisbeoordelingen (week 0) en vóór het toewijzen van het behandelplan zijn gegevens verzameld en geverifieerd. De patiënt kan vertrekken en de interventie kan bij het volgende bezoek beginnen.

5. Dieetplanning (Concrete stappen voor de diëtist)

  1. Open de voedingsbeoordelingssoftware ("Dietary Analysis and Meal Planning System", versie 2.0 of hoger). Selecteer "Bestand" → "Nieuw Patiëntdossier".
  2. Voer de lengte (cm, tot 0,5 cm), gewicht (kg, tot 0,1 kg), leeftijd (jaren, gehele getal) en geslacht (man/vrouw) van de patiënt in in de bijbehorende velden.
  3. Selecteer de Mifflin-St Jeor-vergelijking in het menu "Tools → Basal Metabolic Rate Calculator".
    1. Voor mannen: BMR (kcal·day⁻1) = 10 × gewicht (kg) + 6,25 × lengte (cm) – 5 × leeftijd (jaren) + 5.
    2. Voor vrouwen: BMR = 10 × gewicht (kg) + 6,25 × lengte (cm) – 5 × leeftijd (jaren) – 161.
  4. Vermenigvuldig de BMR met de activiteitscoëfficiënt verkregen uit de IPAQ-SF-classificatie: sedentair ×1,2, mild ×1,375, matig ×1,55, ernstig ×1,725. Dit zorgt voor rustenergieverbruik (REE).
  5. Stel het dagelijkse calorie-doel = REE × 0,90 (milde caloriebeperking). Als het resultaat buiten 25-30 kcal·kg⁻1 van het ideale lichaamsgewicht valt, pas dan aan op de dichtstbijzijnde grenswaarde26.
  6. Navigeer naar "Plannen" → "Genereer Dieetplan". Stel macronutriëntenverhoudingen in: koolhydraten 50-55%, eiwit 15-20%, vet 25-30% (gebruik schuifregelaars)27.
  7. Selecteer in de uitvoerinstellingen "Food Exchange Portion List" en een 7-daags terugkerend menu. Bevestig de uitwisselingsdefinities: 1 portie korrels = 15 g koolhydraten; 1 portie vlees/eier = 7 g eiwit; 1 portie vet = 5 g vet.
  8. Klik op "Genereren". Geef de patiënt een gedrukte papieren versie (A4) en, indien beschikbaar, deel een gesynchroniseerde versie met de mobiele applicatie van de patiënt ("Dietary Assistant", versie 1.0) met het unieke studienummer van de patiënt.
  9. Geef de patiënt de instructie om dagelijks alle maaltijden en tussendoortjes te registreren met de mobiele app of een gestandaardiseerd papieren dagboek (zie Bijlage A). Wijs een onderzoeksverpleegkundige toe om wekelijks de voedingsgegevens te bekijken (telefonisch, 10-15 minuten). Als de afwijking van het voorgeschreven caloriedoel gedurende twee opeenvolgende weken meer dan 10% bedraagt, herhaal dan stappen 5.1-5.9 om de patiënt opnieuw te informeren.

6. Gestructureerd Oefenplan

  1. Geef de patiënt instructies om 10–15 minuten met matige intensiteit te wandelen (of langzaam te joggen), beginnend 1 uur na elke hoofdmaaltijd (ontbijt, lunch, avondeten). De totale dagelijkse duur moet ≥ 30 minuten zijn.
  2. Bied een Bluetooth-hartslagarmband (model: universele pols optische hartslagrecorder, bemonsteringsfrequentie 1 Hz). Bereken het streefhartslagbereik: (220 – leeftijd) × 60% tot (220 – leeftijd) × 70%.
  3. Vraag de patiënt om het polsbandje tijdens elke trainingssessie te dragen. Noteer starttijd, duur, gemiddelde hartslag en subjectieve vermoeidheidsscore (RPE, schaal 6-20) in een papieren oefenlogboek (Bijlage B).
  4. Elke zaterdag om 20:00 uur verbindt de patiënt het polsbandje met een speciale onderzoekstablet. Open de datasynchronisatiesoftware, selecteer "Apparaat → Gegevens synchroniseren" en download 7-daagse min-by-min hartslaggegevens.
  5. Op zondagavond vergelijkt de onderzoeksverpleegkundige het logboek met de gedownloade gegevens.
    OPMERKING: Toegestane fout: oefenduur ± 5 minuten, gemiddelde hartslag ± 5 slagen per minuut. Als het inconsistent is, markeer de oefensessie dan als "niet geverifieerd".
  6. Voer elke twee weken vervolgbezoeken of telefoongesprekken uit (weken 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16). Open de trainingsgegevens van de afgelopen 14 dagen op de tablet. Vraag de patiënt naar redenen voor het niet naleven (bijv. weer, ongemak, vergeetachtigheid) en noteer de antwoorden in Bijlage C.
  7. Als het percentage tijd met hartslag binnen het streefbereik < 70% is voor twee opeenvolgende controles, of de totale wekelijkse trainingsduur < 210 minuten, regel dan een extra face-to-face coachingsessie van 30 minuten met een revalidatietherapeut.

7. Farmacologische interventie

  1. Saxagliptin-administratie (beide groepen)
    1. Geef de patiënt instructies om elke ochtend minstens 30 minuten voor het ontbijt een tablet van 5 mg saxagliptine (National Drug Approval H20193008) oraal in te nemen, of op hetzelfde vaste tijdstip elke dag, ongeacht de maaltijden.
    2. Slik de tablet in één geheel door met minstens 200 ml warm water. Zorg voor een gelabelde pillendoos, gemarkeerd met dagen van de week.
    3. Vraag de patiënt om direct na elke dosis het medicatielogboek (papier, bijlage D) aan te vinken en de toedieningstijd (h: min) bij te houden.
    4. Bij vervolgbezoeken (weken 4, 8, 12, 16) telt de onderzoeksverpleegkundige de resterende tabletten in de pillendoos. Een tweede verpleegkundige herhaalt de telling zelfstandig. Als de twee tellingen verschillen (≥ 1 tablet), voer dan een derde telling uit en bevestig gezamenlijk.
    5. Bereken medicatiecompliance (%) = (daadwerkelijk aantal toegediende doses / voorgeschreven aantal doses) × 100%. Voorgeschreven doses voor 4 weken = 28. Als de naleving 80% of > 120% <, vermeld de reden (bijvoorbeeld gemiste dosis, overdosering) in het casusrapportformulier.
  2. Liraglutide-administratie (alleen combinatiegroep)
    VOORZICHTIG: liraglutide kan misselijkheid, braken en hypoglykemie veroorzaken. Gebruik het niet bij patiënten met persoonlijke of familiegeschiedenis van medullaire schildkliercarcinoom of MEN-2.
    1. Gebruik een vooraf gevulde injectiepen (National Drug Approval J20160005, 3 mL met 18 mg liraglutide, d.w.z. 6 mg·mL⁻1). Bevestig voor elke injectie een nieuwe naald van 32G×4 mm.
    2. Train de patiënt en één familielid met een naaldloze trainingpen totdat zij zelfstandig twee opeenvolgende foutloze volledige injectieprocedures kunnen uitvoeren.
      OPMERKING: De training moet het handen wassen, het kiezen en roteren van de injectieplaats, naaldinstallatie, dosisinstelling (0,6 mg), 90 graden inbrengen, de knop indrukken en 6 seconden vasthouden, naald terugtrekken en veilige verwijdering omvatten.
    3. Wissel dagelijks injectieplaatsen volgens een vaste cyclus van 8 dagen. Houd elke injectie ≥ 2 cm van de vorige punten af. Dag 1 – linkerbovenbuik, Dag 2 – linker onderbuik, Dag 3 – rechterbovenbuik, Dag 4 – rechteronderbuik, Dag 5 – linker dij, Dag 6 – rechter dij, Dag 7 – linkerarm, Dag 8 – rechterarm. Houd elke injectie ≥2 cm van de vorige punten verwijderd.
    4. Begin met 0,6 mg eenmaal per dag. Houd deze dosis minstens 7 dagen vol. Pauzepunt 2: Voor week 4 dosisescalatie beoordeling voor de combinatiegroep. De patiënt heeft een week lang 0,6 mg liraglutide ingenomen. Pauze om tolerantie te evalueren; Het protocol kan worden hervat na bevestiging van de tolerantie. Na 7 dagen beoordeel je de tolerantie. De tolerantie is goed als de gastro-intestinale bijwerkingsscore 2 ≤ en de duur < 3 dagen.
    5. Als de tolerantie goed is, verhoog dan de dosis naar 1,2 mg eenmaal per dag op de eerste dag van week 2. Houd het 7 dagen vast en beoordeel daarna de tolerantie opnieuw. Als de tolerantie goed blijft, verhoog dan de streef-onderhoudsdosis van 1,8 mg eenmaal per dag op de eerste dag van week 328.
    6. Als onverdraaglijke bijwerkingen optreden tijdens de escalatie, keer dan terug naar de laatst getolereerde dosis en probeer geen verdere escalatie. Blijf de onderhoudsdosis van 1,8 mg (of de hoogst verdraagzame dosis) tot een week.

8. Bloedmonsterafname en -verwerking

  1. Verzamel alle bloedmonsters 's ochtends na een nachtvasten (≥ 8 uur). Voer venipunctie uit in de antecubitale fossa met een 21G vacuüm bloedafzuignaald en houder.
  2. Neem 3 ml bloed af in een natriumfluoride/kaliumoxalaatbuis (grijze bovenkant) voor nuchtere plasmaglucose (FPG) en later 2-uur postprandiale glucose (2hPG). Neem 3 ml bloed af in een EDTA-buis (paarse bovenkant) voor HbA1c.
  3. Neem 4 ml bloed af in een stollingsafscheidingsbuis (gele of rode bovenkant) voor lipiden (TC, TG, HDL-C, LDL-C) en nuchtere insuline. Laat het 30 minuten op kamertemperatuur (20-25°C) staan om te stollen.
  4. Neem 5 ml bloed af in een stollingsafscheidingsbuis (gele bovenkant) voor ontstekingsmarkers (IL-6, TNF-α, ASAA, CRP) en adipokines (adiponectine, Vaspin, Chemerin, resistine).
  5. Verwerk alle buisjes binnen 60 minuten na afname. Centrifugeer de grijze en paarse buizen op 4°C, 1500 × g gedurende 10 minuten (vaste hoek rotor F-34-6-38, straal 15 cm). Centrifugeer de gele/rode buizen op kamertemperatuur (20-25°C) of 22°C als de omgevingstemperatuur boven de 25°C uitkomt, bij 1500 × g gedurende 10 minuten.
  6. Splits onmiddellijk het serum of plasma. Doseer 500 μL in elke 1,5 mL microcentrifugebuis.
  7. Label elke buis met patiëntnummer, afhaaldatum en vriesdatum. Bewaar direct bij –80°C in een vriezer ingesteld op -80°C ± 1°C.
  8. Maximale opslagtijd vóór analyse: 6 maanden. Laat slechts één vries-dooicyclus toe. Om te ontdooien, plaats je de buis op 4 °C gedurende 12–16 uur. Niet opnieuw bevriezen; Als opnieuw getest moet worden, gebruik dan een aparte aliquot.
    Pauzepunt 3: Na het voltooien van alle eindpuntmonsters van week 16, voordat laboratoriumtests worden gestart. Serum-/plasmamonsters worden opgeslagen bij -80°C en kunnen op elk later tijdstip worden geanalyseerd.

9. Laboratoriumassays

  1. Ontstekingsmarkers (IL-6, TNF-α, ASAA, CRP door ELISA) assay
    1. Verwijder serummonsters vanaf –80°C en ontdooi bij 4°C gedurende 12–16 uur. Breng alle reagentia en monsters in evenwicht tot kamertemperatuur (20–25°C) gedurende 30 minuten.
      VOORZICHTIG: TMB-substraat is een potentiële irriterende stof. Draag handschoenen en een veiligheidsbril. Werk in een dampkap of biosafety-kast bij het hanteren.
    2. Bereid standaardcurves voor elke analyte voor met seriële verdunningen die in de commerciële ELISA-kit worden geleverd. Typische bereiken: IL-6 0-2000 pg·mL-1 (8 punten), TNF-α 0-1000 pg·mL-1, ASAA 0-500 ng·mL-1, CRP 0-100 ng·mL-1.
      Pauzepunt 4: Na het toevoegen van monsters en reagentia aan de ELISA-plaat, vóór de eerste incubatiestap. De plaat kan worden afgesloten en opgeslagen bij 4 °C 's nachts (≤ 16 uur) zonder het resultaat te beïnvloeden.
    3. Voeg 100 μL standaard- of monstermonster toe (pre-verdunde monsters 1:2 met monsterverdunner voor ASAA en CRP) aan elke put van een 96-put plaat.
    4. Bedek de plaat met een afdichtmembraan. Incubeer bij 37°C gedurende 2 uur (statisch, geen schudden).
    5. Gooi de vloeistof weg. Voeg 300 μL wash buffer (PBS met 0,05% Tween-20) per put toe, laat het 30 seconden weken en gooi het weg. Herhaal het wassen vijf keer. Na de laatste wasbeurt tik je de plaat op absorberend papier om de resterende buffer te verwijderen.
    6. Voeg 100 μL biotine-gelabeld detectieantilichaam toe aan elke put (werkconcentraties: IL-6 0,5 μg·mL⁻1, TNF-α 0,25 μg·mL⁻1, ASAA 0,2 μg·mL⁻1, CRP 0,4 μg·mL⁻1). Broed 1 uur op 37°C. Was 5 keer zoals in stap 9.1.5.
    7. Voeg 100 μL mierikswortelperoxidase-gelabelde streptavidine (verdund 1:200) toe aan elke put. Bred 30 minuten uit bij 37°C. Was 5 keer zoals in stap 9.1.5.
    8. Voeg 100 μL TMB-substraatoplossing toe aan elke put. Incubeer in het donker bij kamertemperatuur (20-25°C) precies 15 minuten. Voeg 100 μL stopoplossing (2 M H₂SO₄) toe aan elke put. Meng voorzichtig door op het bord te tikken.
    9. Meten de absorptie bij 450 nm met een referentiegolflengte van 570 nm met behulp van een microplaatlezer. Pas een logistische regressiecurve met vier parameters aan met behulp van de software van de lezer (standaardconcentratie op x-as, absorptie op y-as). Bereken de monsterconcentraties van de curve.
  2. Adipokines (Adiponectine, Vaspin, Chemerin, Resistine van ELISA)
    1. Gebruik dezelfde ontdooi-, evenwicht- en veiligheidsprocedures als in stappen 9.1.1-9.1.2. Selecteer commerciële ELISA-kits die specifiek zijn voor elke adipokine.
    2. Bereid standaardcurven voor: adiponectine 0-50 μg·mL⁻1, Vaspin 0-20 ng·mL⁻1, Chemerine 0-50 ng·mL⁻1, resistine 0-100 ng·mL⁻1 (elk acht punten).
    3. Voeg 100 μL standaard- of monster toe aan elke put. Voor chemerine en resistine verdun je monsters 1:5 vooraf met monsterverdunner. Bedek en broei op 37°C gedurende 2 uur (statisch). Was 5 keer zoals in stap 9.1.6.
    4. Voeg 100 μL detectieantilichaam toe (adiponectine 1 μg·mL⁻1, Vaspin 0,5 μg·mL⁻1, Chemerine 0,3 μg·mL⁻1, resistine 0,4 μg·mL⁻1). Broed 1 uur op 37°C. Was 5 keer. Voeg 100 μL enzymconjugaat toe (verdund 1:200). Bred 30 minuten uit bij 37°C.
    5. Was 5 keer. Voeg 100 μL TMB toe, incubeer 15 minuten in het donker. Voeg 100 μL stopoplossing toe (2 M H₂SO₄). De absorptie werd gemeten bij 450/570 nm. Bereken concentraties met behulp van logistische regressie met vier parameters.
  3. Glycemische indicatoren (FPG, 2hPG, HbA1c)
    1. Voor FPG: gebruik het plasma van de grijs-bovenbuis uit de vastende trek. Voor 2 uur PG: neem een tweede grijs-top buis precies 2 uur na de start van een standaard orale glucosetolerantietest van 75 g (OGTT).
    2. Centrifugeer beide grijs-bovenbuisjes zoals beschreven in stap 8.6. Analyseer plasma direct of bewaar het tot 1 week bij –80°C.
    3. Stel de automatische biochemische analyzer in op de hexokinasemethode met de volgende parameters: hoofdgolflengte 340 nm, monstervolume 3 μL, reagensvolume 200 μL, incubatietemperatuur 37 °C, incubatietijd 5 minuten.
    4. Kalibreer de analyzer met vier kalibratoren (2,5, 5,0, 10,0, 20,0 mmol· L-1) vóór de eerste run van elke batch.
    5. Voer een kwaliteitscontrolemonster uit (normaal niveau: 4,5-6,0 mmol· L-1, abnormaal niveau: 10,0-12,0 mmol· L-1) na elke 20 patiëntenmonsters.
    6. Voor HbA1c: gebruik EDTA-antistollings volbloed (paarse bovenkant). Injecteer het monster in een high-performance liquid chromatography (HPLC) analyzer ingesteld op: debiet 1,5 mL·min⁻1, kolomtemperatuur 40°C, detectiegolflengte 415 nm. Rapporteerresultaten in NGSP (%) en IFCC (mmol·mol⁻1) eenheden.
  4. Lipidmetabolisme-indicatoren (TC, TG, HDL-C, LDL-C)
    1. Gebruik serum uit de geel/rode bovenbuis (stollingsafscheiding) die in stap 8.6 is verwerkt.
    2. Voor totaal cholesterol (TC): stel de biochemische analyzer in op de CHOD-PAP-methode (hoofdgolflengte 500 nm, secundair 600 nm, monster 3 μL, reagens 200 μL, 37°C, 10 min).
    3. Voor triglyceriden (TG): ingesteld op de GPO-PAP-methode (hoofdgolflengte 540 nm, secundair 600 nm, monster 3 μL, reagens 200 μL, 37°C, 10 min).
    4. Voor HDL-C: gebruik de directe methode (heminase-inhibitie). Hoofdgolflengte 600 nm, secundair 700 nm, monster 3 μL, R1 (blokker) 150 μL, R2 (enzym/chromogeen) 50 μL, 37°C, 10 min.
    5. Voor LDL-C: gebruik de directe methode (selectieve surfactant-inhibitie) met dezelfde golflengte-instellingen als voor HDL-C.
    6. Gebruik door de fabrikant geleverde kalibratoren (TC 5,17 mmol· L⁻1, TG 1,69 mmol· L⁻1, HDL-C 1,55 mmol· L⁻1, LDL-C 3,36 mmol· L⁻1) en twee niveaus kwaliteitscontrolemonsters per batch.
  5. Insulinefunctie-indicatoren (FINS, HOMA-β, HOMA-IR)
    1. Gebruik serum uit de gele/rode bovenbuis (stollingsseparatie) zoals in stap 8.6
    2. Detecteer nuchtere insuline (FINS) met behulp van een geautomatiseerde chemiluminescentie-immunoassay-analyzer (double-antibody sandwich-methode). Stel parameters in: monstervolume 50 μL, vangantilichaam 100 μL, detectieantilichaam 100 μL, incubatie 37°C gedurende 18 minuten, 3 keer wassen met 300 μL wash buffer, toevoegen 100 μL luminolsubstraat, relatief lichteenheden meten.
    3. Pas een logistieke curve met vier parameters aan met zes standaardconcentraties (0, 5, 10, 50, 100, 200 mU· L⁻1). Loop laag (10-15 mU· L⁻1) en hoog (60-80 mU· L⁻1) kwaliteitscontroles per batch.
    4. Bereken HOMA-IR = FPG (mmol· L⁻1) × FINS (mU· L⁻1) ÷ 22,5.
    5. Bereken HOMA-β = 20 × FINS (mU· L⁻1) ÷ (FPG – 3,5).

10. Veiligheidsmonitoring en registratie van bijdelige gebeurtenissen

  1. Bij elk controlebezoek (weken 4, 8, 12, 16) vraag je de patiënt met behulp van een gestandaardiseerde vragenlijst (Appendix E) naar eventuele symptomen die in de afgelopen 4 weken zijn ervaren: misselijkheid, braken, diarree, constipatie, buikpijn, verlies van eetlust, hypoglykemische gebeurtenissen (hartkloppingen, tremor, koud zweet, honger, bloedsuiker < 3,9 mmol· L⁻1), duizeligheid, huiduitslag, injectiereacties (roodheid, pijn, induration).
  2. Geef de patiënt opdracht om elk ongemak te noteren in de kolom "Bijwerkingen" van het medicatielogboek (Bijlage D), inclusief datum van aanvang, duur en ernst (mild: geen effect op dagelijkse activiteiten; matig: gedeeltelijk effect; ernstig: niet in staat om activiteiten uit te voeren).
  3. Als de patiënt vermoed heeft van hypoglykemie, vraag dan om direct de capillaire bloedsuiker van de vingertoppen te meten met hun eigen glucometer. Bevestig hypoglykemie wanneer de glucose 3,9 mmol <· L⁻1 met of zonder symptomen. Definieer ernstige hypoglykemie als glucose < 2,8 mmol· L⁻1 of hulp van anderen nodig hebben.
  4. Beoordeel elke bijwerking volgens CTCAE. Noteer de relatie met het onderzoeksmedicijn als: zeker gerelateerd, waarschijnlijk gerelateerd, mogelijk gerelateerd, mogelijk niet-gerelateerd, zeker niet-gerelateerd.
  5. Meld elke bijwerking graad ≥ 3 of een ernstige hypoglykemische gebeurtenis binnen 24 uur aan de hoofdonderzoeker en de ethische commissie.
  6. Voor gebeurtenissen van graad ≥ 3 moet je het studiemiddel opschorten totdat het evenement is opgelost tot ≤ graad 1. Als de oplossing niet binnen 7 dagen plaatsvindt, stop dan de behandeling voor die patiënt en verwijs naar een specialist.

11. Laboratoriumveiligheids- en bioveiligheidsprocedures

  1. Voer alle bloedbehandelingsstappen uit in een Biosafety Level 2 (BSL-2) laboratorium.
    VOORZICHTIG: menselijke bloedmonsters zijn mogelijk besmettelijk (HIV, HBV, HCV). Draag altijd een laboratoriumjas, wegwerphandschoenen van latex, beschermende bril en een mondkapje bij het hanteren van monsters.
  2. Voer alle open behandeling van serum/plasma uit (bijv. aliquoteren, verdunnen, ELISA-toevoeging) in een Klasse II A2 biologische veiligheidskast.
    1. Controleer voor gebruik of de kast operationeel is en dat het luchtstroomalarm niet actief is.
    2. Rangschik items in de kast met een duidelijke "schoone" zone (reagentia, pipetten) en een "besmette" zone (monstertubes, gebruikte tips).
    3. Na het afmaken veeg je alle binnenoppervlakken af met 0,5% natriumhypochlorietoplossing (vers verdund), daarna met 70% ethanol. Laat de kast nog 10 minuten draaien voor zelfzuivering.
  3. Gooi alle gebruikte naalden, bloedafzuigbuizen, doe pipetten en andere scherpe materialen onmiddellijk over in een prikbestendige pot voor scherpe voorwerpen.
  4. Doe al het besmette plastic materiaal (microcentrifugebuizen, pipettoppen) en handschoenen in een gele biohazard afvalzak. De zak autoclaveert bij 121°C gedurende 20 minuten voordat deze wordt afgevoerd door een erkend medisch afvalbedrijf.
  5. Houd een oogspoelstation en een EHBO-kit in het laboratorium. In geval van een monsterlek, bedek het lekgebied met absorberende pads, giet een oplossing van 0,5% natriumhypochloriet, laat het 20 minuten werken, maak het dan schoon met pincet en gooi het in biohazard afval.

12. Berekening van steekproefgrootte

  1. Gebruik de G*Power-software om de vereiste steekproefgrootte te schatten. Stel het significantieniveau (α) in op 0,05 en het testvermogen (1 - β) op 90%.
  2. Op basis van de effectgrootte die in de eerdere studie door Coppenrath V A et al.30 is gerapporteerd, bereken dat minimaal 50 proefpersonen per groep nodig zijn. Om rekening te houden met mogelijke uitval van proefpersonen, neem 58 proefpersonen in elke groep op. Deze steekproefgrootte zorgt voor de statistische kracht en betrouwbaarheid van de onderzoeksconclusies.

13. Statistische Analyse

  1. Voer alle analyses uit met SPSS-software. Test continue variabelen op normaliteit met behulp van de Shapiro-Wilk-test.
  2. Voor normaal verdeelde data wordt als gemiddelde ± standaarddeviatie (\(\bar{x} \pm s\)) uitgedrukt. Gebruik tweerichtingsherhaalde metingen (ANOVA) met tijd (voor, na) als in-subject factor en groep (controle, combinatie) als inter-subject factor. Als de interactie tussen tijdgroepen significant is (p < 0,05), voer dan post-hoc paarwijze vergelijkingen uit met Bonferroni-correctie.
  3. Voor categorische variabelen (bijwerkingen), druk uit als telling en percentage [n (%)] en vergelijk tussen groepen met behulp van de chi-kwadraattest (χ2). Stel statistische significantie in op tweezijdige p < 0,0531.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Resultaten

In totaal werden 116 obese T2DM-patiënten met een slechte metforminerespons (HbA1c ≥ 7,5% ondanks metformine ≥ 1500 mg·dag-1 voor ≥ 12 weken) retrospectief opgenomen (Tabel 1). Patiënten werden ingedeeld in een controlegroep (alleen saxagliptine, n = 58) of een combinatiegroep (saxagliptine plus liraglutide, n = 58). De basisdemografische en klinische kenmerken waren vergelijkbaar tussen de twee groepen (alle p > 0,05). De volgende secties tonen repre...

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Discussie

Met de ontwikkeling van de samenleving en de verandering in voedingspatronen hebben de klinische kenmerken van diabetespatiënten nieuwe trends laten zien. Bij T2DM-patiënten zijn de traditionele symptomen van "drie meer en één minder" niet langer gebruikelijk. Uit gegevens blijkt dat 44% van de T2DM-patiënten geen typische klinische symptomen vertoonde, en overgewicht/obesitas heeft een hoge prevalentie in de T2DM-populatie, vaak geassocieerd met insulineresistentie, lipidemetabolismesto...

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Openbaarmakingen

Belangenconflicten
De auteurs verklaren dat zij geen financiële belangenconflicten hebben.

Dankbetuigingen

Dit werk werd ondersteund door het Lu Hao Huangpu District Famous Doctor Studio of General Practice & Speciality (Grant nr.2023QZ03).

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel
NaamBedrijfCatalogusnummerOpmerkingen
32G×4 mm wegwerpnaaldenBD Medical328418Voor subcutane injectie van liraglutide; 4 mm lengte vermindert risico op intramusculaire injectie
5810RGekoelde centrifugeEppendorf5810R
Adiponectine ELISA-kitR&D SystemsDY1065Voor kwantitatieve meting van humane adiponectine in serum; 96-well plate formaat
AU680Volledig geautomatiseerde biochemische analyzerBeckman CoulterAU680
Bluetooth hartslagmeterXiaomiMi Band 6Voor het monitoren van de hartslag tijdens het sporten; 1 Hz samplefrequentie; synchroniseert met onderzoeks-tablet
Chemerine ELISA-kitR&D SystemsDY2325Voor detectie van humane chemerine (RARRES2) in serum; gevoeligheid <50 pg/mL
Cobas e601Volledig geautomatiseerde chemiluminescentie-immunoanalyzerRoche DiagnosticsCobas e601
C-reactief proteïne (CRP) ELISA-kitAbcamab260078Voor hooggevoelige meting van humane CRP; bereik 0.1–100 ng/mL
Datumgelabelde medicijndozenMedCenterM0314Dagelijkse pilorganizer met 7 vakken; helpt bij het volgen van medicatie-aansluiting
Dieetanalyse en maaltijdplanningsysteemDieetplanning softwareNutritionist ProVersie 2.0 of hoger
EDTA-anticoagulantiabuisjes (paarse dop)BD Vacutainer367861Voor HbA1c en volledig bloedbeeld; 5 mL trekvolume; spuitgecoat EDTA
Elektronische weegschaalTanitaHD-351Voor lichaamsgewicht meting; capaciteit 150 kg, nauwkeurigheid 0.1 kg
Trainingslogboek (papier)In-houseN/AOp maat ontworpen formulier om het type oefening, duur, hartslag en RPE-score te registreren
Fluoride/oxalaat anticoagulantiebuisjes (grijze dop)BD Vacutainer367835Voor glucosemeting; remt glycolyse; 3 mL trekvolume
Volledig geautomatiseerde biochemische analyzerBeckman CoulterAU680Voor meting van FPG, 2hPG, TC, TG, HDL-C, LDL-C; doorvoer tot 800 tests/u
Volledig geautomatiseerde chemiluminescentie-immunoanalyzerRoche DiagnosticsCobas e601Voor meting van nuchtere insuline (FINS); elektrochemiluminescentiemethode
G*PowerHeinrich-Heine-Universität Düsseldorf, DuitslandRRID:SCR_013726Gratis statistische vermogensanalysesoftware. De versie die in dit onderzoek is gebruikt is 3.1.9.6. Officiële download- en informatiepagina: https://www.psychologie.hhu.de/arbeitsgruppen/allgemeine-psychologie-und-arbeitspsychologie/gpower. Belangrijke referentie: Faul, F., Erdfelder, E., Lang, A.-G., & Buchner, A. (2007). G*Power 3: Een flexibel statistisch vermogensanalyseprogramma voor de sociale, gedrags- en biomedische wetenschappen. Methoden van gedragsonderzoek, 39(2), 175-191.
G11HbA1c analyzer (HPLC)Tosoh BioscienceG11
HbA1c analyzer (HPLC)Tosoh BioscienceG11Voor kwantificering van geglyceerd hemoglobine; NGSP-gecertificeerd; retentietijd 2.4 min
IL-6 ELISA-kitR&D SystemsDY206Voor humane IL-6 detectie in serum; gevoeligheid <0.7 pg/mL
Liraglutide voorgevulde injectiepenNovo NordiskJ20160005Voorgevuld 3 mL (18 mg) pen voor subcutane injectie; levert 0.6, 1.2 of 1.8 mg/dosis
Medicatielogboek (papier)In-houseN/ADagelijkse registratie voor medicijninname, bijwerkingen en injectieplaatsrotatie
Mi Band 6Draagbare hartslagmeterXiaomiMi Band 6
Microplaatlezer (ELISA)BioTekSynergy H1Voor absorptiemeting bij 450 nm (referentie 570 nm); 96-well platelezer
Mobiele applicatie (voedselregistratie)Nutritionist ProMobile App v2.1Voor zelfregistratie van maaltijden door de patiënt; synchroniseert met nutritionist software
Nutritionele beoordelingssoftwareNutritionist Prov7.0Voor het berekenen van BMR, REE en het genereren van 7-daagse voedseluitwisselingsplannen
Persoonlijk beschermingsmateriaal (labjas, handschoenen, veiligheidsbril, masker)DiverseN/ABSL-2 vereiste; latex handschoenen, nitril optioneel; veiligheidsbril met anti-mist
Gekoelde centrifugeEppendorf5810RTemperatuurbereik -9°C tot 40°C; vaste hoek rotor F-34-6-38; gebruikt voor centrifugatie van bloedmonsters
Resistin ELISA-kitR&D SystemsDY1359Voor detectie van humane resistin (RETN) in serum; intra-assay CV <5%
SAA ELISA-kitAbcamab100634Voor humane serum amyloid A1 (SAA1) meting; bereik 0.15–20 ng/mL
Saxagliptine tabletten (5 mg)Jiangsu Aosaikang PharmaceuticalH20193008Orale DPP-4 remmer; 5 mg eenmaal daags; bewaar bij 20-25°C
Serumscheiderbuisjes (gele/rode dop)BD Vacutainer367988Voor serumscheiding; bevat stollingsactivator en gelbarrière; 4 mL trek
Scherp containerBD305790Lekbestendige container voor veilige verwijdering van naalden en lancetten
SPSS softwareIBMVersie 25.0Voor statistische analyse: t-tests, ANOVA, chi-square; compatibel met Windows 10
StadiometerSeca213Voor lengtemeting; bereik 60–200 cm; muurmontage

Referenties

  1. Huang, X., Wu, Y., Ni, Y., Xu, H., He, Y. Global, regional, and national burden of type 2 diabetes mellitus caused by high BMI from 1990 to 2021, and forecasts to 2045: analysis from the global burden of disease study 2021. Front. Public Health. 13, 1515797(2025).
  2. Sancar, G., Birkenfeld, A. L. The role of adipose tissue dysfunction in hepatic insulin resistance and T2D. J Endocrinol. 262 (3), e240115(2024).
  3. Gupta, A., Gupta, P., Singh, A. K., Gupta, V. Association of adipokines with insulin resistance and metabolic syndrome including obesity and diabetes. GHM Open. 3 (1), 7-19 (2023).
  4. Garg, S. S., et al. Association between obesity, inflammation and insulin resistance: insights into signaling pathways and therapeutic interventions. Diabetes Res. Clin. Pract. 200, 110691(2023).
  5. Jeon, J. Y., et al. Failure of monotherapy in clinical practice in patients with type 2 diabetes: the Korean National Diabetes Program. J. Diabetes Investig. 9 (5), 1144-1152 (2018).
  6. Nichols, G. A., Conner, C., Brown, J. B. Initial nonadherence, primary failure and therapeutic success of metformin monotherapy in clinical practice. Curr. Med. Res. Opin. 26 (9), 2127-2135 (2010).
  7. Kim, J., Oh, C. M., Kim, H. The interplay of adipokines and pancreatic beta cells in metabolic regulation and diabetes. Biomedicines. 11 (9), 2589(2023).
  8. Zatterale, F., et al. Chronic adipose tissue inflammation linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes. Front. Physiol. 10, 1607(2019).
  9. Mączka, K., Stasiak, O., Przybysz, P., Grymowicz, M., Smolarczyk, R. The impact of the endocrine and immunological function of adipose tissue on reproduction in women with obesity. Int. J. Mol. Sci. 25 (17), 9391(2024).
  10. Zhao, L., et al. Inflammation in diabetes complications: molecular mechanisms and therapeutic interventions. MedComm. 5 (4), e516(2024).
  11. Khodabandehloo, H., Gorgani-Firuzjaee, S., Panahi, G., Meshkani, R. Molecular and cellular mechanisms linking inflammation to insulin resistance and β-cell dysfunction. Transl. Res. 167 (1), 228-256 (2016).
  12. Farkhondeh, T., et al. An overview of the role of adipokines in cardiometabolic diseases. Molecules. 25 (21), 5218(2020).
  13. Datta, S., Koka, S., Boini, K. M. Understanding the role of adipokines in cardiometabolic dysfunction: a review of current knowledge. Biomolecules. 15 (5), 612(2025).
  14. Prasad-Reddy, L., Isaacs, D. A clinical review of GLP-1 receptor agonists: efficacy and safety in diabetes and beyond. Drugs Context. 4, 212283(2015).
  15. Shubrook, J., Colucci, R., Guo, A., Schwartz, F. Saxagliptin: a selective DPP-4 inhibitor for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Clin. Med. Insights Endocrinol. Diabetes. 4, 1-12 (2011).
  16. Gusmão-Nascimento, J. W., et al. Liraglutide modulates morpho-functional and inflammatory gastrointestinal responses in rats. Eur. J. Clin. Invest. 54 (2), e14112(2024).
  17. Horowitz, M., et al. Effect of the once-daily human GLP-1 analogue liraglutide on appetite, energy intake, energy expenditure and gastric emptying in type 2 diabetes. Diabetes Res. Clin. Pract. 97 (2), 258-266 (2012).
  18. Gokce, M., et al. The impact of liraglutide, a GLP-1 receptor agonist, on high glucose-induced inflammation, apoptosis, oxidative stress, and NLRP3 signaling. Cell Biochem. Biophys. 83, 3619-3632 (2025).
  19. Guo, W., Tian, W., Lin, L., Xu, X. Liraglutide or insulin glargine treatments improves hepatic fat in obese patients with type 2 diabetes and nonalcoholic fatty liver disease in twenty-six weeks: a randomized placebo-controlled trial. Diabetes Res. Clin. Pract. 170, 108487(2020).
  20. Kulasa, K., Edelman, S. Saxagliptin: the evidence for its place in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Core Evid. 5, 23-37 (2010).
  21. Deacon, C. F., Holst, J. J. Saxagliptin: a new dipeptidyl peptidase-4 inhibitor for the treatment of type 2 diabetes. Adv. Ther. 26, 488-499 (2009).
  22. Zhao, Y., Zhao, W., Bu, H., Toshiyoshi, M., Zhao, Y. Liraglutide on type 2 diabetes mellitus with nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis of 16 RCTs. Medicine. 102 (6), e32892(2023).
  23. Savchenko, L. G., et al. Liraglutide exerts an anti-inflammatory action in obese patients with type 2 diabetes. Rom. J. Intern. Med. 57 (3), 233-240 (2019).
  24. Zhaohu, H., Xiao, H., Hailin, S., Feng, H. Efficacy and safety of dapagliflozin versus liraglutide in patients with overweight or obesity and type 2 diabetes mellitus: a randomised controlled clinical trial in Tianjin, China. J. Diabetes Res. 2022, 4126995(2022).
  25. Seino, Y., et al. Combination therapy with liraglutide and insulin in Japanese patients with type 2 diabetes: a 36-week, randomized, double-blind, parallel-group trial. J. Diabetes Investig. 7 (4), 565-573 (2016).
  26. Replication of the CARMELINA diabetes trial in healthcare claims. , MedDataX Team. Available at: https://meddatax.com/clinical-trials/NCT03936036 (2026).
  27. Targeting INflammation using SALsalate in type 2 diabetes (TINSAL-T2D). , MedDataX Team. Available at: https://meddatax.com/clinical-trials/NCT00392678 (2026).
  28. Lan, J., Chen, M., Zhang, X., Yang, J. Effect of dietary carbohydrate intake on glycaemic control and insulin resistance in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Asia Pac. J. Clin. Nutr. 34 (3), 282-297 (2025).
  29. Mustafa, N., et al. Sports nutritionists adopt the nutrition care process road map to develop individualized meal planning for athletes. Malays. J. Mov. Health Exerc. 11 (2), 57(2022).
  30. Vannabouathong, C., Crotty, C., Le, K., Eurich, D., Dyrda, P. Current utilization patterns of glucagon-like peptide-1 receptor agonists: report. , (2022).
  31. Kroon, L. An analysis of dosage volume for halfway doses in the Victoza pen. J. Diabetes Sci. Technol. 5 (6), 1625-1626 (2011).
  32. Coppenrath, V. A., Hydery, T. Dapagliflozin/saxagliptin fixed-dose tablets: a new sodium-glucose cotransporter 2 and dipeptidyl peptidase 4 combination for the treatment of type 2 diabetes. Ann. Pharmacother. 52 (1), 78-85 (2018).
  33. Sedgwick, P. M., Hammer, A., Kesmodel, U. S., Pedersen, L. H. Current controversies: null hypothesis significance testing. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 101 (6), 624-627 (2022).
  34. Clark, N. G., Fox, K. M., Grandy, S. SHIELD Study Group. Symptoms of diabetes and their association with the risk and presence of diabetes: findings from the Study to Help Improve Early Evaluation and Management of Risk Factors Leading to Diabetes (SHIELD). Diabetes Care. 30 (11), 2868-2873 (2007).
  35. Gu, T., et al. Comparative effect of saxagliptin and glimepiride with a composite endpoint of adequate glycaemic control without hypoglycaemia and without weight gain in patients uncontrolled with metformin therapy: results from the SPECIFY study, a 48-week, multi-centre, randomized, controlled trial. Diabetes Obes. Metab. 21 (4), 939-948 (2019).
  36. Sun, T., et al. Saxagliptin alleviates erectile dysfunction through increasing stromal cell-derived factor-1 in diabetes mellitus. Andrology. 11 (2), 295-306 (2023).
  37. Parker, V. E. R., et al. Cotadutide promotes glycogenolysis in people with overweight or obesity diagnosed with type 2 diabetes. Nat. Metab. 5 (12), 2086-2093 (2023).
  38. Johansson, L., et al. Dapagliflozin plus saxagliptin add-on to metformin reduces liver fat and adipose tissue volume in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes. Metab. 22 (7), 1094-1101 (2020).
  39. Varra, F. N., Varras, M., Varra, V. K., Theodosis-Nobelos, P. Molecular and pathophysiological relationship between obesity and chronic inflammation in the manifestation of metabolic dysfunctions and their inflammation mediating treatment options (review). Mol. Med. Rep. 29 (6), 95(2024).
  40. Guo, J., et al. The effect of berberine on metabolic profiles in type 2 diabetic patients: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Oxid. Med. Cell. Longev. 2021, 2074610(2021).
  41. Krishnappa, M., et al. Effect of saroglitazar 2 mg and 4 mg on glycemic control, lipid profile and cardiovascular disease risk in patients with type 2 diabetes mellitus: a 56-week, randomized, double blind, phase 3 study (PRESS XII study). Cardiovasc. Diabetol. 19 (1), 93(2020).
  42. Kim, H. J., et al. Comparison of efficacy of glimepiride, alogliptin, and alogliptin-pioglitazone as the initial periods of therapy in patients with poorly controlled type 2 diabetes mellitus: an open-label, multicenter, randomized, controlled study. Diabetes Metab. J. 46 (5), 689-700 (2022).
  43. He, M., et al. Lipidomic studies revealing serological markers associated with the occurrence of retinopathy in type 2 diabetes. J. Transl. Med. 22 (1), 448(2024).
  44. Thomas, M. S., Calle, M., Fernandez, M. L. Healthy plant-based diets improve dyslipidemias, insulin resistance, and inflammation in metabolic syndrome. A narrative review. Adv. Nutr. 14 (1), 44-54 (2023).
  45. Barchetta, I., Cimini, F. A., Dule, S., Cavallo, M. G. Dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) as a novel adipokine: role in metabolism and fat homeostasis. Biomedicines. 10 (9), 2306(2022).
  46. Lis-Kuberka, J., Berghausen-Mazur, M., Orczyk-Pawiłowicz, M. Evaluation of selected pro- and anti-inflammatory adipokines in colostrum from mothers with gestational diabetes mellitus. Int. J. Mol. Sci. 26 (1), 40(2024).
  47. Zheng, L. Y., Xu, X., Wan, R. H., Xia, S., Lu, J., et al. Association between serum visfatin levels and atherosclerotic plaque in patients with type 2 diabetes. Diabetol. Metab. Syndr. 11, 60(2019).
  48. Belalcazar, L. M., et al. Improving adiponectin levels in individuals with diabetes and obesity: insights from Look AHEAD. Diabetes Care. 38 (8), 1544-1550 (2015).
  49. Chen, B. H., et al. Circulating levels of resistin and risk of type 2 diabetes in men and women: results from two prospective cohorts. Diabetes Care. 32 (2), 329-334 (2009).
  50. Mukherji, A. B., et al. Chemerin levels in individuals with type 2 diabetes and a normal weight versus individuals with type 2 diabetes and obesity: an observational, cross-sectional study. Biomedicines. 12 (5), 983(2024).
  51. Babenko, A. Y., et al. Predictors of effectiveness of glucagon-like peptide-1 receptor agonist therapy in patients with type 2 diabetes and obesity. J. Diabetes Res. 2019, 1365162(2019).
  52. Lundgren, J. R., et al. Healthy weight loss maintenance with exercise, liraglutide, or both combined. N. Engl. J. Med. 384 (18), 1719-1730 (2021).
  53. Tong, Y., Xu, S., Huang, L., Chen, C. Obesity and insulin resistance: pathophysiology and treatment. Drug Discov. Today. 27 (3), 822-830 (2022).

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Herprints en machtigingen

Meer artikelen verkennen

GeneeskundeEditie 233Editie 233Lege waardeEditieObesitas-gerelateerde type 2 diabetesMicro-inflammatoire respons
Neem contact met ons op
Aanbevelen aan de bibliotheek

Privacy

Gebruiksvoorwaarden

Beleidsoverzicht

Copyright © 2026 MyJoVE Corporation. Alle rechten voorbehouden.