Dit protocol beschrijft CAD-ontwerp, 3D-geprinte masterfabricage, elastomeer-reverse mold-voorbereiding en single-fill gieten om polymere micronaaldpatches te creëren en zo reproduceerbare productie van aanpasbare arrays te bereiken.
Een abonnement op JoVE is vereist om deze inhoud te bekijken. Log in of start vandaag met uw gratis proefperiode.
Methodenartikel
Ontwerp en vatfotopolymerisatie 3D-printen van op maat gemaakte micromallen voor polymere micronaaldfabricage
In dit artikel
Samenvatting
Samenvatting
Dit protocol biedt een gegeneraliseerde, applicatie-onafhankelijke workflow voor het vervaardigen van polymere micronaald (MN) patches met behulp van computerondersteund ontwerp (CAD), vat-fotopolymerisatie masterfabricage (bijv. stereolithografie of digitale lichtverwerking, SLA/DLP), elastomeer-reverse molding en single-fill gieten. De methode begint met parametrische CAD van de MN-geometrie en array-indeling, inclusief een dunne patchbasis en een geïntegreerd reservoir om uniforme infiltratie van de holte te bevorderen en de vorming van dikke randen aan de perimeter van de patch te beperken. 3D-printparameters worden geselecteerd om de integriteit van microfeatures te behouden, gevolgd door een korte oplosmiddelspoeling en gecontroleerde nabehandeling om residuen te verwijderen en kenmerken te stabiliseren. De 3D-geprinte master wordt vervolgens gerepliceerd in een elastomeer om een flexibele omgekeerde mal te creëren die geschikt is voor herhaalde gietcycli. Gieten maakt gebruik van polymeeroplossingen die via centrifugatie of vacuüm in de mal worden geïnfiltreerd, waardoor consistente holte vullen over verschillende geometrieën mogelijk is. Representatieve kwaliteitsbeoordelingen omvatten inspectie van de geprinte master en de omgekeerde mal op holtevolledigheid en defecten, samen met afmetingen van naaldhoogte, basisbreedte en tipkwaliteit op meerdere arrayposities. De workflow biedt plaats aan meerdere MN-arraymodelontwerpen en is gemakkelijk aan te passen aan alternatieve polymeerformuleringen door oplossingsvaste stoffen, viscositeit en droogomstandigheden aan te passen, waardoor snelle, goedkope en reproduceerbare fabricage van polymere MN-patches mogelijk is die geschikt zijn voor onderzoek en prototyping.
Inleiding
Micronaalden (MN's) bieden een praktische manier om met minimaal ongemak toegang te krijgen tot huid-, oog- of modelweefsels, terwijl ze nauwkeurige controle over geometrie en array-indeling 1,2,3,4 mogelijk maken. Voor laboratoriumproductie is replicatie vanuit een high-fidelity master efficiënt: zodra er een geschikte master beschikbaar is, kunnen soft-lithografische kopieën herhaaldelijk worden geproduceerd om materialen, afmetingen en arrayconfiguraties te screenen met consistente kwaliteit 5,6. Traditionele micronaaldfabricagemethoden, zoals siliciummicrobewerking, laserablatie en spuitgieten, kunnen hoge precisie bereiken, maar vereisen vaak gespecialiseerde faciliteiten, complexe gereedschappen of hoge initiële kosten, waardoor hun flexibiliteit voor snelle ontwerpiteratie in onderzoeksomgevingen beperktwordt 7.
Desktop vat-fotopolymerisatie 3D-printers, waaronder stereolithografie (SLA) en digitale lichtverwerking (DLP), zijn zeer geschikt voor het genereren van malmasters vanwege korte ontwerp-naar-onderdeel cycli en micrometer-schaal feature-controle tegen relatief lage kosten8. In deze systemen wordt een vloeibare fotopolymeerhars in een vat opgesloten en laag voor laag selectief uitgehard door een gescande laserstraal (SLA) of een geprojecteerd lichtpatroon (DLP), waardoor fijne controle over microfeaturegeometrie 8,9 mogelijk is. Polymeer-MN's zijn bijzonder aantrekkelijk omdat ze kunnen worden geformuleerd om op te lossen of op te zwellen als hydrogels; veelvoorkomende oplossende matrices zijn polyvinylalcohol (PVA), polyvinylpyrrolidon (PVP), hyaluronzuur (HA) en natriumcarboxymethylcellulose (NaCMC), terwijl hydrogelvormende voorbeelden crosslinked PVA, poly(ethyleenglycol) diacrylaat (PEGDA) en poly(methylvinylether-co-maleïneanhydride) zijn; PMVE/MA)10,11.
Het bereiken van nauwkeurige microfeatures op naaldhoogtes van submillimeter vereist aandacht voor printparameters en nabewerking. In vergelijking met filamentextrusiemethoden maakt vat-fotopolymerisatie gebruik van fotopolymerisatie die wordt bepaald door laservlekgrootte, voxelvorm, laagdikte en belichtingstijd; Praktische keuzes, waaronder bescheiden kanteling van het onderdeel en het plaatsen van ondersteuning op het niet-functionele vlak, kunnen de effectieve resolutie verbeteren op printers met beperkte resolutie 5,12. Na de meesterfabricage kan een flexibele omgekeerde mal, bijvoorbeeld het siliconenelastomeerpolydimethylsiloxaan (PDMS), worden gebruikt voor single-fill gieten, waarbij waterige polymeeroplossingen door centrifugatie (met geschikte dragers voor scharenbakkrotoren) of door vacuüm 5,6,12 in de holtes worden gedreven.
Deze design-naar-productie-pijplijn kan productie en maatwerk versnellen. Parametrische CAD maakt snelle bewerkingen van hoogte, basis, pitch en array-aantal mogelijk zonder aanpassingen; Masters kunnen snel worden geprint op een banksysteem; en een enkele master ondersteunt veel replica's, waardoor de omschakeltijdmet 5,13,14 wordt verminderd. Het wisselen tussen ontwerpen wordt een kwestie van parameters bijwerken en het herdrukken van de master, terwijl dezelfde workflow en gietvoorwaarden behouden blijven. Daardoor kunnen laboratoria ontwerpen itereren, varianten vergelijken en batches sneller opschalen met minimale stilstand, waardoor geometrie snel kan worden aangepast voor studiespecifieke behoeften 5,14,15.
Geometrie en indelingsparameters, waaronder naaldhoogte, basisbreedte, pitch en aantal arrays, beïnvloeden direct de betrouwbaarheid van de inbreng, het comfort van de patiënt en het gebruik van het materiaal. Het kiezen van geschikte hoogtes, bases en afstanden bevordert consistente prestaties en maakbaarheid 3,5,16,17. Om deze afwegingen expliciet en reproduceerbaar te maken, gebruikt dit protocol een conisch MN-model als illustratief geval, terwijl het volledig compatibel blijft met alternatieve vormen (bijv. piramidevormig of hybride), maten, toonhoogtes en naaldentellingen. Het resultaat is een algemene productieworkflow die CAD, desktop vat-fotopolymerisatie 3D-printen van de master, omgekeerd gieten en single-fill gieten omvat, die laboratoria kunnen aanpassen om snel en consistent polymere MN-patches te produceren.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Protocol
OPMERKING: Een overzicht van de volledige CAD-naar-fabricageworkflow is te zien in Figuur 1.
1. CAD-ontwerp
- Gebruik CAD-software om de MN-master te ontwerpen. Definieer de MN-eenheidscel (bijv. conisch of piramidevormig) en stel afmetingen in om gedefinieerde doelen te bereiken (bijv. hoogte 1.000 μm; basis 500 μm).
- Patroneer de array (bijv. 6 x 6). Kies de toonhoogte om de gewenste tussen-naaldafstand te bereiken (bijvoorbeeld 1,1–1,2 mm afstand om ≥0,5 mm tussen de naalden te houden).
- Maak een parametrische patchbasis (bijvoorbeeld 10 x 10 mm) en stel de basisdikte in (bijvoorbeeld 0,25 mm).
- Voeg een rond of ovaal reservoir onder de basis toe (~3 mm diepte) om overtollige oplossing vast te houden en een uniforme single-cast vulling te bevorderen.
- Voeg randfillets (bijv. 1,0-1,5 mm) toe aan de omtrek van het reservoir om de stroming tijdens het gieten te verbeteren (Figuur 2).
- Exportontwerp als. STL.
OPMERKING: Zorg ervoor dat de mastergeometrie overeenkomt met de beoogde uiteindelijke patchgeometrie.
2. Snijden en printen
- Importeer de. STL in de slicersoftware. Stel de laagdikte in op (bijv. 25-50 μm), oriëntatie en steunen op de niet-functionele/achterzijde.
- Bekijk de gesneden lagen om te bevestigen dat er doorlopende muren zijn, geen onondersteunde overstekken op de voorkant van Minnesota en voldoende ondersteuning.
- Stuur naar de 3D-printer, laad resin en print af. Gebruik de kleinst betrouwbare laagdikte; Dunnere lagen verbeteren het detail, maar verlengen de printtijd.
OPMERKING: Gebruik de kleinste betrouwbare laagdikte die door de printer en het harssysteem wordt ondersteund om het trap-stap effect te minimaliseren.
3. Wassen en na uitharding
- Spoel de print af met een geschikt wasmiddel (bijv. isopropylalcohol) met een zachte roering; Laat het afvoeren en aan de lucht drogen. Gebruik een kleine zachte borstel om restjes hars uit de ruimtes tussen de naalden te verwijderen.
- UV-na-uitharding in een uithardingsapparaat volgens de richtlijnen van de harsfabrikant; Vermijd oververhitting of overmatige uitharding.
- Inspecteer onder een lichtmicroscoop (bijvoorbeeld 4x); Ga alleen door als de kenmerken compleet en schoon zijn over de hele array.
4. Omgekeerde mal
- Meng de PDMS-basis en het uithardingsmiddel volgens de instructies van de fabrikant.
- Plaats de 3D-geprinte master MN-zijde omhoog in een gietschaal (zet de basis vast met een kleine hoeveelheid lijm of dubbelzijdige tape); Giet elastomeer tot het met ≥3–5 mm bedekt.
- Degas indien nodig; Hard uit op kamertemperatuur gedurende 24 uur of milde warmte zoals gespecificeerd tot elastomeer.
- Haal voorzichtig de elastomeermal van de master; trim randen; Bewaar stofvrij.
OPMERKING: Sommige fotopolymeriseerbare harsen remmen de uitharding van platina-gekatalyseerde siliconen. Verbeter de uitharding door de volledig na-uitgeharde master 's nachts op ~40-50 °C te houden (stofvrij) voordat het elastomeer wordt gegoten. Zorg ervoor dat het oppervlak schoon, droog en vrij van ongeharde hars is.
5. Bereiding van polymeeroplossing
- Weeg het polymeer op de gewenste concentratie (bijv. 5%). Voeg oplosmiddel (bijv. gedeïoniseerd water) toe met roeren; Verhit indien nodig tot het volledig is opgelost.
- Koel tot kamertemperatuur; Ontgassen (vacuumzuigen of rusten) om de binnengevoerde lucht te verwijderen.
OPMERKING: Andere polymeersystemen (bijv. PVA, PVP, HA) kunnen worden gebruikt; Pas vaste stoffen, viscositeit en droogomstandigheden dienovereenkomstig aan.
6. Het invullen van de mal
- Geef een polymere oplossing om de array en het reservoir te bedekken. Kies een van de volgende om de oplossing in holtes te drijven.
- Vacuümroute: Plaats de mal in een desiccator of vacuümoven (geen verwarming). Vacuüm 2–5 minuten aanbrengen. Ventileer langzaam om de oplossing in de holtes te trekken. Herhaal indien nodig.
- Centrifugeroute: Plaats de mal in een schuddelende bak (horizontale of 90°) rotor. Centrifugeer op 1.500–3.000 x g gedurende 5–10 minuten om volledige vulling van de holtes te bevorderen. Als er onvolledige vulling wordt waargenomen, pas dan de tijd of g-kracht binnen dit bereik aan.
OPMERKING: Voor kleine patches ontwerp je de mal zo dat 50 mL conische buizen passen (geplaatst op een lichtgewicht uitgeharde siliconen steunpilaar) of gebruik je een plaatachtige drager zodat de mal waterpas blijft en niet kan verschuiven tijdens acceleratie.
7. Drogen, loslaten en basis kwaliteitscontrole
- Droog de gevulde mal onder omgevingsomstandigheden (of gecontroleerde RH/temperatuur) totdat de polymere oplossing volledig is gestold.
- Start de release door de elastomere mal voorzichtig te buigen en haal daarna de MN-patch los. Snoei om overtollig polymeer aan de randen te verwijderen.
- Inspecteer onder een digitale microscoop op naaldopbrengst (% intact). Meet hoogte en basis op meerdere posities over de array en rapporteer gemiddelde ± SD (en procentuele afwijking van CAD, indien van toepassing).
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Resultaten
De workflow levert een parametrisch CAD-ontwerp op voor een MN-array, een 3D-geprinte master die in PDMS wordt gerepliceerd om een flexibele omgekeerde mal te vormen, en gedeprofileerde polymere MN-patches die worden geproduceerd door één enkele vulling (Figuur 1). Omdat alle geometrische variabelen parametrisch zijn gedefinieerd, kan hetzelfde protocol flexibel worden aangepast om MN-afmetingen (hoogte, basis), naaldvorm (bijv. piramidaal, conisch, hybride)...
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Discussie
Dit protocol stelt een CAD-naar-vat-fotopolymerisatie-naar-PDMS-workflow vast voor het fabriceren van polymere MN-patches als een algemeen platform dat niet gebonden is aan een specifiek geneesmiddel of weefselmodel. Binnen deze workflow spelen verschillende processtappen een onevenredige rol bij het bepalen van de dimensionale nauwkeurigheid, de kwaliteit van de malwerk en de integriteit van de uiteindelijke patch. De belangrijkste stappen zijn het produceren van een dimensionaal betrou...
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Openbaarmakingen
De auteurs hebben niets te onthullen.
Dankbetuigingen
De auteurs willen het Ongoing Research Funding Program (ORF-2026-1435), King Saud University, Riyad, Saoedi-Arabië bedanken.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Materialen
| Naam | Bedrijf | Catalogusnummer | Opmerkingen |
|---|---|---|---|
| Analytical balance (±0,1 mg) | Mettler Toledo | Voor nauwkeurig wegen van polymeren. | |
| Clear photopolymer resin | Formlabs | Hars die wordt gebruikt om de micronaald master af te drukken; kies de werkelijke hars die je hebt gebruikt. | |
| Desktop stereolithography (SLA) 3D printer Form 4 | Formlabs | Wordt gebruikt om de micronaald master af te drukken; specificeer het exacte model dat je hebt gebruikt. | |
| Isopropyl alcohol (IPA), ≥99% | Merck Sigma Aldrich | Wordt gebruikt voor het wassen van SLA-afdrukken. Ontvlambaar; gebruik in een afzuigkast. | |
| Magnetic stirrer / hot plate | IKA | Voor het bereiden van polymeeroplossingen. | |
| Microscopy/image analysis software | ImageJ | Wordt gebruikt om de naaldhoogte, basisbreedte en opbrengst van micrografieën te meten. | |
| Optical microscope or stereomicroscope | Leica | Voor het inspecteren van naaldhoogte, basisbreedte en tipkwaliteit. | |
| Parametric CAD software | Autodesk Fusion 360 | Wordt gebruikt voor het ontwerp van de micronaald master en het lay-out van de parametrische array. | |
| PDMS elastomer kit (base + curing agent), Sylgard 184 | Dow | Wordt gebruikt om de flexibele omgekeerde mal te fabriceren. | |
| Polyvinyl alcohol (PVA) | Merck Sigma Aldrich | Voorbeeldpolymeer voor het oplossen van MN-patches (10% w/v in protocol). | |
| SLA slicer software PreForm | Formlabs | Wordt gebruikt om de STL-bestanden te oriënteren, ondersteunen en snijden voor afdrukken. | |
| Sodium carboxymethyl cellulose (NaCMC), pharmaceutical/analytic grade | Merck Sigma Aldrich | Voorbeeldpolymeer voor het oplossen van MN-patches (10% w/v in protocol). | |
| UV curing chamber for SLA prints Form Cure | Formlabs | Voor het na-uitharden van de afgedrukte master volgens de harsinstructies. | |
| Vacuum oven | Hanyang | Wordt gebruikt voor vacuüm-geassisteerde vulling. | |
| Wash station or wash container for SLA parts | custom container | Wordt gebruikt met IPA om onuitgeharde hars uit de master te verwijderen. |
Referenties
- Fitaihi, R., Abukhamees, S., Orlu, M., Craig, D. Q. M. Transscleral Delivery of Dexamethasone-Loaded Microparticles Using a Dissolving Microneedle Array. , Pharmaceutics. (2023).
- Aldawood FK, F. K., Andar, A., Desai, S. A Comprehensive Review of Microneedles: Types, Materials, Processes, Characterizations and Applications. Polymers (Basel). , (2021).
- Kim, Y. C., Park, J. H., Prausnitz, M. R. Microneedles for drug and vaccine delivery. Adv Drug Deliv Rev. , (2012).
- Leone, M., Mönkäre, J., Bouwstra, J. A., Kersten, G. Dissolving Microneedle Patches for Dermal Vaccination. Pharm Res. , (2017).
- Fitaihi, R., Abukhamees, S., Chung, S. H., Craig, D. Q. M. Optimization of stereolithography 3D printing of microneedle micro-molds for ocular drug delivery. Int J Pharm. , (2024).
- Xia, Y., Whitesides, G. M. Soft Lithography. Angewandte Chemie International Edition. , (1998).
- Indermun, S., et al. Current advances in the fabrication of microneedles for transdermal delivery. J Controlled Release. , (2014).
- Xu, X., et al. Vat photopolymerization 3D printing for advanced drug delivery and medical device applications. J Controlled Release. , (2021).
- Deshmane, S., Kendre, P., Mahajan, H., Jain, S. Stereolithography 3D printing technology in pharmaceuticals: a review. Drug Dev Ind Pharm. , (2021).
- Pan, J., et al. A Multifunctional Hydrogel Microneedle Patch for Treatment of Atopic Dermatitis. ACS Appl Mater Interfaces. , (2025).
- Fitaihi, R., et al. Safety and Efficacy of Dissolvable Microneedles Embedded with Dexamethasone-Loaded Nanoparticles for Treating Ocular Inflammation. Int J Pharm. , (2025).
- ElShebiny, T., et al. Effect of printing technology, layer height, and orientation on assessment of 3D-printed models. J World Fed Orthod. , (2024).
- Dempsey, D., McDonald, S., Masato, D., Barry, C. Characterization of Stereolithography Printed Soft Tooling for Micro Injection Molding. Micromachines (Basel). , (2020).
- Choo, S., Jin, S., Jung, J. Fabricating High-Resolution and High-Dimensional Microneedle Mold through the Resolution Improvement of Stereolithography 3D Printing. Pharmaceutics. , (2022).
- Jeong, J., Park, J., Lee, S. 3D printing fabrication process for fine control of microneedle shape. Micro Nano Sys Lett. , (2023).
- Li, Y., et al. Dissolving Microneedle Arrays with Optimized Needle Geometry for Transcutaneous Immunization. Eur J Pharma Sci. , (2020).
- Gittard, S. D., et al. The Effects of Geometry on Skin Penetration and Failure of Polymer Microneedles. J Adhes Sci Technol. , (2013).
- Venzac, B., et al. PDMS Curing Inhibition on 3D-Printed Molds: Why? Also, How to Avoid It. Anal Chem. , (2021).
- Guide to Post-Processing and Finishing SLA Resin 3D Prints. , Formlabs. https://formlabs.com/global/blog/post-processing-and-finishing-sla-prints (2026).
- Smith, E., et al. Vac-and-fill: A micromoulding technique for fabricating microneedle arrays with vacuum-activated, hands-free mould-filling. Int J Pharm. , (2024).
- Balmert, S. C., et al. Dissolving undercut microneedle arrays for multicomponent cutaneous vaccination. J Controlled Release. , (2020).
- Babapour, F., Faraji, R. Z., Ganji, F. Mechanics of dissolving microneedles insertion into the skin: Finite element and experimental analyses. J Appl Polym Sci. , (2024).
- Amano, N., et al. Fabrication and mechanical/biological evaluations of dissolving bird-bill microneedle arrays. Drug Deliv Transl Res. , (2025).
- Chen, H., et al. A novel scalable fabrication process for the production of dissolving microneedle arrays. Drug Deliv Transl Res. , (2019).
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Herprints en machtigingen
