Vergelijkende uitkomsten van meropenem en imipenem bij multiresistente longinfecties: een prospectieve cohortstudie

Samenvatting

Het huidige protocol beschrijft dat Meropenem en Imipenem vergelijkbare ziekteverwekkers vertonen; Meropenem vertoont echter snellere symptoomverlichting, verbeterde longfunctie, lagere ontstekingsmarkers en minder bijwerkingen, wat wijst op het potentieel als een veiligere en effectievere eerstelijnstherapie voor MDR-longinfecties.

Samenvatting

Longinfecties door multidrugresistente (MDR) organismen (MDRO) vormen een aanzienlijke wereldwijde volksgezondheidsuitdaging vanwege hun hoge sterftecijfers en complexe beheer. Carbapenem-antibiotica, waaronder Meropenem en Imipenem, zijn hoeksteentherapieën voor MDR Gram-negatieve bacteriële infecties, waarbij hun werkzaamheid en veiligheid de uitkomsten voor patiënten kritisch beïnvloeden. In deze prospectieve cohortstudie vergeleken we de dag 7 pathogene clearancepercentages van Meropenem en Imipenem bij MDR-bacteriële longinfecties en evalueerden we ook vooraf bepaalde secundaire klinische en veiligheidsuitkomsten. Voor het primaire eindpunt werd er geen statistisch significant verschil waargenomen tussen de twee groepen in de verwijdering van ziekteverwekkers op dag 7 (P>0,05). Echter, ondersteunende secundaire analyses toonden aan dat de meropenemgroep kortere waargenomen tijden had tot het verdwijnen van hoest, sputumproductie, longrales en koorts (P<0,05). Daarnaast vertoonden patiënten met meropenem een grotere verbetering van geselecteerde longfunctieparameters, een duidelijkere vermindering van PaCO₂ (P<0,05), lagere post-behandeling PCT- en hs-CRP-niveaus (P<0,05) en minder gerapporteerde bijwerkingen (P<0,05). Deze observationele bevindingen suggereren dat Meropenem klinische voordelen kan bieden bij door MDRO veroorzaakte longinfecties, hoewel de resultaten moeten worden geïnterpreteerd in de context van het niet-gerandomiseerde onderzoeksontwerp.

Inleiding

Door multidrugresistente (MDR) organismen (MDRO) geïnduceerde longinfecties vormen een aanzienlijke wereldwijde volksgezondheidsuitdaging¹. In de afgelopen jaren is de toenemende prevalentie van MDRO's (bijv. carbapenemresistente Enterobacteriaceae, Acinetobacter baumannii) veroorzaakt door factoren zoals overmatig antibioticagebruik, nosocomiale overdracht en bacteriële evolutie². De Wereldgezondheidsorganisatie meldt dat infecties met MDR-stammen geassocieerd zijn met hogere sterftecijfers in vergelijking met vatbare stammen, vooral op intensive care units (ICU's), waar de complexiteit van de behandeling en zorgkosten aanzienlijke klinische lasten vormen³. Carbapenems, waaronder Meropenem en Imipenem, zijn traditioneel eerstelijnsmiddelen voor MDRO-gerelateerde infecties vanwege hun brede werkzaamheid tegen gramnegatieve bacteriën⁴. De opkomst en verspreiding van carbapenemresistentiemechanismen (bijv. KPC- en NDM-1-enzymen) hebben echter hun klinische bruikbaarheid aangetast, en hoe hun klinische toepassing te optimaliseren is het^{onderzoeksonderwerp geworden.}

Huidig onderzoek dat de effectiviteit van Meropenem en Imipenem vergelijkt, onderzoekt voornamelijk klinische responspercentages, bijwerkingen en bacteriële uitroeiingspercentages. Zo suggereert bewijs dat Meropenem een superieure effectiviteit vertoont bij de behandeling van infecties van het centrale zenuwstelsel vanwege de verbeterde penetratie van de bloed-hersenbarrière⁷. Daarentegen vertoont Imipenem iets grotere in vitro-activiteit tegen bepaalde stammen van Pseudomonas aeruginosa, hoewel de klinische bruikbaarheid beperkt wordt door mogelijke nefrotoxiciteit en neurotoxiciteit ⁸. Tegelijkertijd tonen bestaande studies ook aanzienlijke variabiliteit in gerapporteerde opruimingspercentages van pathogeen aan. Deze inconsistentie komt voort uit uiteenlopende definities en beoordelingstijdlijnen voor "clearance" tussen onderzoeken, evenals variaties in pathogene kenmerken (bijv. enzymproducerende versus niet-enzymproducerende stammen), infectieernst en patiëntcomorbiditeiten, die allemaal generaliseerbaarheid bemoeilijken. Bovendien voeren weinig onderzoeken subgroepanalyses uit die zich richten op MDRO's, waardoor er een lacune in bewijs ontstaat voor klinische besluitvorming^(9,10). De klinische vraag die in deze studie werd behandeld, was dus of Meropenem en Imipenem verschillen in vergelijkende microbiologische en klinische uitkomsten bij patiënten met MDRO-geassocieerde longinfectie.

Daarom onderzocht deze studie specifiek patiënten met door MDRO veroorzaakte bacteriële longinfecties en vergeleek Meropenem direct met Imipenem. Het primaire doel was het vergelijken van de opruiming van ziekteverwekkers op dag 7 tussen de twee behandelgroepen, terwijl secundaire analyses het herstel van symptomen, de longfunctie, ontstekingsmarkers en bijwerkingen evalueerden. Omdat behandelingsresponsen kunnen variëren afhankelijk van de verdeling van het pathogeen en de klinische context, waren deze aanvullende analyses bedoeld om ondersteunende klinische informatie te bieden voor carbapeneemselectie.

Protocol

Deze studie werd goedgekeurd door de Ethische Commissie van het Nantong Third People's Hospital (Goedkeuringsnummer 2025NG023). Schriftelijke geïnformeerde toestemming werd van alle deelnemers verkregen voorafgaand aan inschrijving. Alle procedures werden uitgevoerd in overeenstemming met de principes van de Verklaring van Helsinki en de ethische richtlijnen van de institution. De reagentia en de gebruikte apparatuur worden vermeld in de Materiaaltabel.

1. Onderzoeksonderwerpen

De potentiële deelnemers aan het onderzoek waren door MDRO geïnduceerde longinfectiepatiënten die tussen maart 2024 en januari 2025 in het ziekenhuis werden opgenomen. De vereiste steekproefgrootte werd berekend met G*Power-software, gevolgd door de selectie van deelnemers op basis van inclusie- en exclusiecriteria (zie Figuur 1 voor het gedetailleerde selectieproces). Uiteindelijk werden 112 in aanmerking komende deelnemers ingeschreven, waarvan 59 werden toegewezen aan de Meropenem-groep voor Meropenem-behandeling en 53 aan de Imipenem-groep voor Imipenem-therapie. De toewijzing van behandelingen werd door de clinici bepaald en weerspiegelde de routinematige voorschrijfbeslissingen die door de behandelend artsen werden genomen op het moment van de start van carbapenem. Alle deelnemers gaven schriftelijke geïnformeerde toestemming en waren niet op de hoogte van hun groepstoewijzing. Behandelend artsen en het onderzoekspersoneel dat verantwoordelijk was voor het verzamelen van uitkomsten waren niet geblindeerd omdat de toewijzing van de behandeling het toegediende carbapenemregime bepaalde. Om beoordelingsbias te verminderen, werden uitkomstdefinities vooraf gespecificeerd en werden laboratorium- en microbiologische resultaten verkregen uit routinematige ziekenhuisdossiers.

1. Inclusie- en uitsluitingscriteria
   Inclusiecriteria: Bevestigde diagnose van door MDRO veroorzaakte infecties op basis van een basale respiratoire monsterkweek vóór carbapenemstart¹¹; Start met carbapenem-monotherapie binnen 48 uur na opname, zonder eerdere blootstelling aan vergelijkbare antibiotica; Afronding van ≥7 dagen therapie en microbiologische beoordeling op dag 7 na behandeling.
   Uitsluitingscriteria: Primaire infecties veroorzaakt door Gram-positieve bacteriën of schimmels; Levensverwachting <72 uur; Zwangerschap of lactatie; Defecte klinische dossiers.
   Antimicrobiële gevoeligheidstesten werden uitgevoerd op de basisisolaten als onderdeel van routinematige klinische microbiologie met behulp van geautomatiseerde gevoeligheidstests, en de resultaten, waaronder meropenem- en imipenem-MIC-waarden, werden geïnterpreteerd volgens CLSI-criteria.

2. Behandelmethoden

1. Meropenemgroep
   Patiënten kregen intraveneuze meropenem van 0,5 g of 1,0 g elke 8 uur (met een initiële lading van 1 g), waarbij de dosering werd gekozen op basis van de beoordeling van de nierfunctie, de ernst van de infectie door de behandelend arts en de routinematige voorschrijfpraktijk van de behandelend arts. Elke infusie duurde minstens 30 minuten. De behandelduur werd aanvankelijk vastgesteld op 7–14 dagen, aangepast op basis van de klinische respons, en ging 3–5 dagen door na het verdwijnen van de koorts en normalisatie van de ontstekingsmarker. Combinatietherapie met anti-Pseudomonas aeruginosa-middelen (bijv. ciprofloxacine) of anti-MRSA-middelen (bijv. vancomycine) was toegestaan, maar Meropenem bleef het primaire therapeutische middel.
2. Imipenem-groep
   Patiënten kregen Imipenem intraveneus toegediend van 0,5 g per dosis (met een initiële lading van 1 g) elke 8 uur, infuus over ≥30 minuten. De behandelduur en de gecombineerde medicatieprotocollen waren hetzelfde als hierboven. Het gebruik van gelijktijdige antibiotica werd voor elke patiënt geregistreerd en gecategoriseerd als aanvullende anti-pseudomonale therapie, aanvullende anti-MRSA-therapie of andere gelijktijdige antibacteriële therapie voor vergelijking tussen groepen.
   Regimes met bèta-lactamase-remmers werden niet opgenomen in het studieprotocol omdat het doel van deze studie was om Meropenem en Imipenem zelf te vergelijken als de belangrijkste carbapenemregimes die tijdens de studieperiode routinematig werden gebruikt. Patiënten die vooraf behandeling nodig hadden met nieuwe bèta-lactam/bèta-lactamase-remmercombinaties vielen buiten het vooraf gedefinieerde behandelkader van deze analyse.

3. Eindpunten

1. Primaire uitkomstmaten
   Het primaire eindpunt was de verwijderingssnelheid van de pathogeen, gedefinieerd als twee opeenvolgende negatieve bacteriële culturen van respiratoire monsters (verzameld met 24 uur erop) op de zevende dag na de start van de behandeling.
2. Secundaire uitkomsten
   (1) De studie registreerde de tijd van het starten van de behandeling tot het verdwijnen van hoest, sputumproductie, longbalen en koorts. (2) De longfunctie werd beoordeeld met spirometrie om FVC en FEV1 te meten, waarbij de FEV1/FVC-verhouding werd berekend. Spirometrie werd uitgevoerd wanneer patiënten klinisch stabiel genoeg waren om samen te werken, één keer vóór de start van de behandeling en opnieuw na afronding van de behandeling. De tests volgden routinematige gestandaardiseerde longfunctieprocedures in het ziekenhuis of ATS/ERS-gebaseerde procedures, indien van toepassing. Als een meting onvolledig was of niet aan de acceptatiecriteria voldeed, werd de test herhaald wanneer mogelijk; anders werd de overeenkomstige waarde als ontbrekend beschouwd voor paaranalyse. Er werd ook een arteriële bloedgasanalyse uitgevoerd om PaO₂- en PaCO₂-niveaus voor en na de behandeling vast te stellen. (3) Nuchtere veneuze bloedmonsters werden vóór en na de behandeling genomen en in twee delen verdeeld. Een deel werd gebruikt voor metingen van lever- en nierfunctieparameters (ALT, AST, BUN, Scr) met behulp van een geautomatiseerde biochemische analyzer. De andere werd onderworpen aan ELISA-beoordelingen van ontstekingsmarkers (SAA, IL-6, IL-17A, PCT, hs-CRP) met behulp van gestandaardiseerde kits, volgens de protocollen van de fabrikant. Deze biomarkeranalyses waren vooraf gespecificeerde secundaire uitkomsten. SAA en hs-CRP werden opgenomen als markers voor systemische ontstekingsrespons, PCT als marker gerelateerd aan bacteriële infectielast, en IL-6 en IL-17A om cytokine-gemedieerde inflammatoire activatie te weerspiegelen. (4) Bijwerkingen tijdens de behandeling werden gemonitord door middel van dagelijkse klinische beoordeling, symptoomonderzoek en routinematige laboratoriumcontrole.

4. Statistische methoden

Statistische analyse werd uitgevoerd met SPSS 24.0. Categorische variabelen werden uitgedrukt als frequenties en percentages [n(%)] en geanalyseerd met χ^2-tests . Voor continue variabelen werd de normaliteit beoordeeld met de Shapiro-Wilk-test. Normaal verdeelde gegevens (gepresenteerd als gemiddelde ± standaarddeviatie) werden vergeleken met onafhankelijke of gepaarde t-tests, terwijl niet-normaal verdeelde gegevens [uitgedrukt als mediaan (interkwartielbereik)] werden geanalyseerd met niet-parametrische Mann-Whitney U of Wilcoxon teken-rang tests. P-waarden <0,05 duiden de aanwezigheid van statistisch significante verschillen aan.

Resultaten

Vergelijking van klinische gegevens

De basiskenmerken, waaronder demografische variabelen, belangrijke klinische kenmerken, microbiologisch profiel en basisgegevens van carbapenemgevoeligheid, werden tussen de groepen vergeleken. De analyse toonde geen statistisch significante verschillen (P>0,05), wat wijst op vergelijkbare baselineprofielen (Tabel 1).

Primaire eindpunt: Vergelijkb...

Discussie

MDRO-geïnduceerde longinfecties vormen wereldwijd een aanzienlijke uitdaging in de intensive care-geneeskunde vanwege hun hoge sterftecijfers en complexe behandelvereisten¹². Deze studie is de eerste die prospectief de pathogene clearance effectiviteit van Meropenem en Imipenem bij patiënten met MDRO-longinfecties vergelijkt. De bevindingen toonden geen statistisch significant verschil in uitroeiing van ziekteverwekkers tussen de twee groepen. De meropenemgroep to...

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel

Naam	Bedrijf	Catalogusnummer	Opmerkingen
Antimicrobial Susceptibility Test Card	bioMérieux, Frankrijk	Compatibel met VITEK 2 Compact	Compatibel met geautomatiseerde antimicrobiële gevoeligheidstesters, bepaling van de MIC-waarden van stammen voor geneesmiddelen zoals meropenem en imipenem
Arterial Blood Gas Analyzer	Radiometer, Denemarken	ABL800	Gebaten om de partiële druk van zuurstof (PaO2) en de partiële druk van koolstofdioxide (PaCO2) in arterieel bloed van patiënten te detecteren, evaluatie van de longgasuitwisselingsfunctie
Automated Antimicrobial Susceptibility Tester	bioMérieux, Frankrijk	VITEK 2 Compact	Gebaten voor antimicrobiële gevoeligheidstesten van bacteriën geïsoleerd uit respiratoire basisspecimens; MIC-resultaten geïnterpreteerd volgens CLSI-normen
Automated Biochemical Analyzer	Hitachi, Japan	Hitachi 7600	Gebaten om lever- en nierfunctie-indicatoren (ALT, AST, BUN, Scr) in het serum van patiënten te detecteren, het verstrekken van gegevens voor klinische veiligheidsevaluatie
Blood Agar Medium	Hangzhou Microbial Reagent Co., Ltd., China	CM115	Gebaten voor bacterie-isolatie en zuivere cultuur van respiratoire specimens, het leveren van stammen voor MDRO-identificatie en antimicrobiële gevoeligheidstesten
Ciprofloxacin Injection	Bayer Healthcare Co., Ltd., China	0.2g Specificatie	Adjuvant therapeutisch medicijn, gebruikt voor gecombineerde antimicrobiële behandeling van patiënten met Pseudomonas aeruginosa co-infectie
Clot-Activator Blood Collection Tube	Shandong Weigao Group Medical Polymer Products Co., Ltd., China	3.5mL Specificatie	Gebaten voor het verzamelen van nuchter veneus bloed, het scheiden van serum voor lever- en nierfunctietests en detectie van inflammatoire markers
ELISA Detection Kit (hs-CRP)	R&D Systems, VS	DY2915	Kwantitatief detecteert de concentratie van hooggevoelige C-reactieve proteïne in het serum van patiënten, evaluatie van de mate van systemische inflammatoire respons
ELISA Detection Kit (IL-17A)	R&D Systems, VS	DY317	Kwantitatief detecteert de concentratie van interleukine-17A in het serum van patiënten, evaluatie van het niveau van cytokinen gerelateerd aan inflammatoire respons
ELISA Detection Kit (IL-6)	R&D Systems, VS	DY206	Kwantitatief detecteert de concentratie van interleukine-6 in het serum van patiënten, reflecterend op de mate van cytokine-gemedieerde inflammatoire activering
ELISA Detection Kit (PCT)	R&D Systems, VS	DY1758	Kwantitatief detecteert de concentratie van procalcitonine in het serum van patiënten, reflecterend op de belasting van bacteriële infectie
ELISA Detection Kit (SAA)	R&D Systems, VS	DY1827	Kwantitatief detecteert de concentratie van serum amyloïde A in het serum van patiënten, reflecterend op systemische inflammatoire respons van het lichaam
G*Power software	Heinrich Heine University Düsseldorf, Duitsland	https://www.psychologie.hhu.de/arbeitsgruppen/allgemeine-psychologie-und-arbeitspsychologie/gpower	G*Power is een statistische software die wordt gebruikt voor a priori en post hoc poweranalyse en steekproefomvangschatting voor gebruikelijke parametrische en niet-parametrische tests.
High-Speed Refrigerated Centrifuge	Xiangyi Laboratory Instrument Development Co., Ltd., China	TDZ5-WS	Gebaten om nuchter veneuze bloedmonsters te scheiden, het scheiden van serum en bloedcellen te bereiken en monsters te leveren voor daaropvolgende biochemische en ELISA-testen
Imipenem Injection	Merck & Co., Inc., VS	0.5g Specificatie	Controlegroep medicatie; intraveneus toegediend in een dosis van 0,5 g om de 8 uur, met een initiële laad dosis van 1 g en een infusietijd ≥30 minuten
Lithium Heparin Anticoagulant Blood Collection Tube	Shandong Weigao Group Medical Polymer Products Co., Ltd., China	3mL Specificatie	Gebaten voor het verzamelen van arterieel/veneus bloed, voor arteriële bloedgasanalysetest, preventie van bloedstolling
Liver and Kidney Function Test Kit (ALT/AST)	Sinobiological Beikong Biotechnology Co., Ltd., China	Compatibel met Hitachi 7600/20240205	Gebruikt colorimetrie om alanine transaminase en aspartaat transaminase in serum te detecteren, evaluatie van de leverfunctiestatus
Liver and Kidney Function Test Kit (BUN/Scr)	Sinobiological Beikong Biotechnology Co., Ltd., China	Compatibel met Hitachi 7600	Gebruikt de snelheidsmethode om ureumstikstof in het bloed en serum creatinine in serum te detecteren, evaluatie van de nierfunctiestatus
MacConkey Agar Medium	Hangzhou Microbial Reagent Co., Ltd., China	CM106	Gebaten voor isolatie en voorlopige identificatie van Gram-negatieve bacteriën, screening van pathogene bacteriën in respiratoire specimens
Meropenem Injection	Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd., China	0.5g/1.0g Specificatie	Studiegroep medicatie; intraveneus toegediend in een dosis van 0,5 g/1,0 g om de 8 uur, met een initiële laad dosis van 1 g en een infusietijd ≥30 minuten
Microplate Reader	Thermo Fisher Scientific, VS	Multiskan FC	Gebaten met ELISA-kits om absorptiewaarden van inflammatoire markers in serum te detecteren en kwantitatieve analyse van concentraties van indicatoren zoals SAA en IL-6
Pipette	Eppendorf, Duitsland	Research plus	Gebaten voor precieze pipettering in ELISA-experimenten en monsterverwerking, zekerheid van de nauwkeurigheid van experimentele operaties
Pulmonary Function Tester (Spirometer)	Jaeger, Duitsland	MasterScreen PFT	Gebaten om longfunctie-indicatoren zoals forced vital capacity (FVC) en forced expiratory volume in 1 second (FEV1) bij patiënten te detecteren, volgens gestandaardiseerde werkprocedures van ATS/ERS
SPSS Statistical Software	IBM Corporation, VS	24	Gebaten voor statistische analyse van alle gegevens in de studie, inclusief chi-kwadraattest, t-test, niet-parametrische test, etc.
Vancomycin Injection	Eli Lilly and Company, VS	0.5 g Specificatie	Adjuvant therapeutisch medicijn, gebruikt voor gecombineerde antimicrobiële behandeling van patiënten met methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) co-infectie