Dit protocol evalueert de effecten van de combinatie ARB-CCB bij hoogrisicopatiënten met hypertensie, en vergelijkt dit met monotherapie om verbeteringen in bloeddrukcontrole, vasculaire en hartfunctie en cardiovasculaire uitkomsten te beoordelen.
Een abonnement op JoVE is vereist om deze inhoud te bekijken. Log in of start vandaag met uw gratis proefperiode.
Onderzoeksartikel
Dit protocol evalueert de effecten van de combinatie ARB-CCB bij hoogrisicopatiënten met hypertensie, en vergelijkt dit met monotherapie om verbeteringen in bloeddrukcontrole, vasculaire en hartfunctie en cardiovasculaire uitkomsten te beoordelen.
Deze observationele gematchte cohortstudie evalueerde het gecombineerde gebruik van angiotensine receptorblokkers (ARB's) en calciumkanaalblokkers (CCB's) bij hoogrisico hypertensieve patiënten om behandelstrategieën te optimaliseren. In totaal werden 330 hoogrisicopatiënten met hypertensie, behandeld tussen 2018 en 2024, geïdentificeerd uit de database van de cardiovasculaire afdeling. Er werd een propensity score matching toegepast om de basislijnkenmerken in balans te brengen, wat resulteerde in drie gematchte groepen (n = 110 elk): ARB monotherapie (valsartan 80 mg eenmaal daags), CCB monotherapie (amlodipine 5 mg eenmaal daags) en combinatietherapie (valsartan/amlodipine 80/5 mg eenmaal daags). Gegevens werden verzameld via het beoordelen van medische dossiers, ambulante bloeddrukmeting, vasculaire en hart-echo, elektrocardiografie, polsgolfsnelheidsmeting en SF-36 vragenlijsten. De primaire uitkomsten waren cardiovasculaire en cerebrovasculaire gebeurtenissen en bloeddrukcontrole; Secundaire uitkomsten waren onder andere vasculaire functie, hartprestaties, arteriële elasticiteit en kwaliteit van leven. Alle procedures volgden gestandaardiseerde protocollen en bijwerkingen werden systematisch geregistreerd. De bevindingen suggereren dat de combinatietherapie geassocieerd was met voordelen in bloeddrukcontrole en vasculaire uitkomsten, hoewel verdere prospectieve studies nodig zijn om deze observaties te bevestigen.
Hypertensie verwijst naar een toestand waarin het bloed tijdens de circulatie voortdurend een hogere dan normale druk uitoefent op de bloedvatwanden. In 2023 heeft de European Society of Hypertension haar richtlijnen voor het beheer van arteriële hypertensie voor 2023 uitgebracht, waarin hypertensie wordt gedefinieerd als een bloeddrukmeting van ≥140/90 mmHg1 op kantoor. De European Society of Hypertension Guidelines for Arterial Hypertension definiëren hypertensie op een manier die in overeenstemming is met internationale normen van organisaties zoals de Wereldgezondheidsorganisatie en de European Society of Cardiology, gebaseerd op bestaand bewijs 2,3,4. De studie van de Wereldgezondheidsorganisatie uit 1990–2019 bij 30- tot 79-jarigen toonde aan dat het aantal hypertensieve patiënten in deze leeftijdscategorie verdubbelde:5. Een analyse uit 2020 van de Global Burden of Disease Study toonde aan dat hoge systolische bloeddruk (SBP) wereldwijd de belangrijkste veranderbare risicofactor voor sterfte was bij beide geslachten, goed voor 5,25 miljoen sterfgevallen bij vrouwen en 5,60 miljoen bij mannen6. Ondanks aanzienlijke vooruitgang in het begrip en onderzoek naar hypertensie in de afgelopen jaren, evenals voortdurende innovaties in bijbehorende diagnostische en therapeutische technologieën, blijft hypertensie een belangrijke factor die bijdraagt aan sterfgevallen gerelateerd aan hart- en vaatziekten7. Hypertensie heeft diverse negatieve effecten op het lichaam en veroorzaakt schade aan vitale organen zoals het hart, de hersenen, de nieren en het netvlies. Een juiste behandeling van hypertensie is cruciaal om de patiëntuitkomsten te verbeteren en de maatschappelijke medische last te verlichten.
Leefstijlinterventies vormen de basis voor het beheer van hypertensie, waaronder zoutarme diëten, stoppen met roken, alcoholrestrictie, regelmatige lichaamsbewegingen gewichtsbeheersing. Het uitsluitend vertrouwen op leefstijlinterventies zorgt er echter vaak niet voor dat de beste bloeddrukcontrole wordt bereikt, waardoor farmacologische therapie een cruciaal onderdeel is van de behandeling van hypertensie. In de klinische praktijk worden calciumkanaalblokkers (CCB's) en angiotensine receptorblokkers (ARB's) vaak gebruikt als bloeddrukverlagende medicijnen10. Andere veelgebruikte antihypertensiva zijn diuretica en bètablokkers; deze worden echter vaak geassocieerd met metabole bijwerkingen of worden gewenst bij patiënten met specifieke comorbiditeiten, zoals diabetes of chronische nierziekte, waarbij ARB's en CCB's een gunstiger veiligheidsprofiel bieden. Toch schiet traditionele monotherapie bij mensen met hoogrisicohypertensie, zoals degenen met meerdere chronische aandoeningen of orgaanschade, vaak niet in het bereiken van optimale bloeddrukverlaging en kan het niet volledig verbeteren van de vasculaire en hartfuncties11. Bovendien is er, met diepgaand onderzoek naar de pathofysiologische mechanismen van hypertensie, een groeiende erkenning dat de behandeling van hypertensie niet beperkt moet blijven tot alleen het verlagen van bloeddrukwaarden, maar zich ook moet richten op het verbeteren van multidimensionale indicatoren zoals de vasculaire endotheelfunctie, hartfunctie, arteriële elasticiteit en kwaliteit van leven12. Hedendaagse richtlijnen, waaronder de ESH-richtlijnen van 2023, bevelen initiële combinatietherapie aan voor de meeste patiënten met hypertensie, met name bij enkelpillencombinaties, om snelle en duurzame bloeddrukcontrole te bereiken. In risicogroepen – zoals diabetes, chronische nierziekte of schade aan het doelorgaan – wordt combinatietherapie nog belangrijker vanwege de grotere uitdagingen om optimale resultaten te bereiken. Hoewel combinatietherapie nu breed wordt aanbevolen door richtlijnen en uitgebreid klinisch bewijs wordt ondersteund, blijft het optimale regime voor specifieke hoogrisico-subgroepen een gebied van lopend onderzoek.
ARB's blokkeren angiotensine II-receptoren om bloedvaten te ontspannen en de bloeddruk te verlagen(13). Het beschermt ook organen door myocardhypertrofie, proteïnurie en nierfunctieachteruitgangte verminderen. Valsartan is een veelgebruikte ARB die niet alleen een duidelijk antihypertensief effect heeft, maar ook veelzijdige bescherming biedt aan het cardiovasculairesysteem. Studies hebben aangetoond dat valsartan de myocardremodelatie kan verbeteren, ventrikelhypertrofie kan verminderen en cardiomyocytapoptose en -necrose kan verminderen, waardoor het optreden van cardiomyopathie16 effectief wordt voorkomen. Valsartan wordt veel gebruikt voor de behandeling van milde tot matige essentiële hypertensie, hartfalen, diabetes en nierinsufficiëntie17. In combinatie met andere antihypertensiva kan valsartan het antihypertensieve effect verder versterken. CCB's zijn medicijnen die de bloeddruk verlagen door de calciumionentoegang tot gladde spiercellen van bloedvatente blokkeren. Ze worden onderverdeeld in dihydropyridine en niet-dihydropyridine types op basis van hun mechanisme en farmacokinetiek. Onder hen worden dihydropyridine CCB's, zoals amlodipine, gekenmerkt door een snelle werking en significante antihypertensieve effecten, zonder nadelige effecten op de glucose- en lipidestofwisseling, waardoor ze veel worden gebruikt in de klinische praktijk19. Amlodipine werkt voornamelijk door selectief L-type calciumkanalen aan te pakken, waardoor de calciumioneninstroom wordt verminderd, waardoor perifere slagaders worden verwijd, de perifere vasculaire weerstand afnemen en een antihypertensief effectwordt bereikt 20. ARB's en CCB's hebben complementaire mechanismen voor het verlagen van de bloeddruk: ARB's remmen het renin-angiotensine-aldosteronsysteem, terwijl CCB's vasodilatatie bevorderen via een blokkade van calciumkanaal. Hun combinatie kan het antihypertensieve effect versterken via complementaire mechanismen en mogelijk extra bescherming bieden aan het hart en de bloedvaten. Hoogrisicopatiënten met hypertensie, door hun comorbide aandoeningen of schade aan het doelorgon, ondervinden grotere uitdagingen bij het reguleren van de bloeddruk en een hoger risico op hart- en vaatziekten. Recentelijk zijn vaste dose-combinaties met drie of meer componenten (polypillen) opgedoken als strategie om de therapietrouw te verbeteren; de ARB + CCB duale combinatie blijft echter een fundamentele en goed verdragen benadering met bewezen synergetische effecten, bijzonder geschikt voor het starten van combinatietherapie bij hoogrisicopopulaties. Bovendien is aangetoond dat de combinatie van ARB's en CCB's het dosisafhankelijke enkeloedeem dat vaak geassocieerd wordt met dihydropyridine CCB's vermindert, wat mogelijk de verdraagzaamheid en hechting verbetert.
Ondanks aanbevelingen voor combinatietherapie blijven de effectiviteit en veiligheid ervan in risicogroepen onderbelicht, en het identificeren van het optimale regime voor deze groep is een onvervulde klinische behoefte. Deze studie heeft als doel de werkzaamheid en klinische waarde van ARB (valsartan) en CCB (amlodipine) combinatietherapie bij hoogrisico hypertensieve patiënten te evalueren, met de nadruk op de effecten op bloeddrukcontrole, vasculaire/hartfunctie, CVD-gebeurtenispercentages en kwaliteit van leven—en levert uiteindelijk bewijs om behandelregimes voor deze kwetsbare groep te optimaliseren.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Deze studie werd uitgevoerd in overeenstemming met de principes van de Verklaring van Helsinki en goedgekeurd door de Ethische Commissie van het Taixing Volksziekenhuis dat verbonden is aan de Universiteit van Yangzhou. Alle gebruikte gegevens werden gedeïdenificeerd en geraadpleegd vanuit een beveiligde, versleutelde database. De studie was retrospectief van aard en omvatte geen aanvullende interventies of direct contact met patiënten; Daarom werd informed consent door de ethische commissie opgegeven. Het gedetailleerde stroomdiagram van de studie is weergegeven in Figuur 1.
Patiëntselectie en groepering
Screening van in aanmerking komende patiënten
Elektronische medische dossiers zijn tussen januari 2018 en januari 2024 verzameld uit de elektronische medische dossierdatabase (EMR) van de Cardiovaculaire Afdeling van het Taixing Volksziekenhuis, aangesloten bij de Yangzhou Universiteit. Patiënten met een behandelduur van minder dan 12 maanden (minimale follow-upperiode voor uitkomstbeoordeling) werden uitgesloten.
De volgende inclusiecriteria werden toegepast: leeftijd ≥ 18 jaar; diagnose van essentiële hypertensie; systolische bloeddruk (SBP) ≥ 140 mmHg en/of diastolische bloeddruk (DBP) ≥ 90 mmHg; aanwezigheid van ten minste één hoogrisicofactor, waaronder diabetes, chronische nierziekte of bewijs van schade aan het doelorgaan (bijv. linkerventrikelhypertrofie, carotis-atherosclerose, proteïneurie); en beschikbaarheid van volledige klinische dossiers, waaronder bloeddrukmetingen, medicatiegeschiedenis en bijwerkingenrapporten.
Patiënten werden uitgesloten op basis van de volgende criteria: secundaire hypertensie (bijv. het syndroom van Cushing, primaire aldosteronisme, feochromocytoom); contra-indicaties voor angiotensine receptorblokkers of calciumkanaalblokkers; zwangerschap of lactatie; gelijktijdig gebruik van medicijnen die de bloeddruk significant beïnvloeden of interageren met ARB's of CCB's; behandelduur van minder dan 12 maanden; of een levensverwachting van minder dan 12 maanden (bijvoorbeeld gevorderde maligniteit).
Gelijkmakingsscore
Aantrekkingsscores werden berekend op basis van belangrijke basislijnvariabelen, waaronder leeftijd, geslacht, BMI, bloeddruk, lipidenprofiel, nierfunctie en comorbiditeiten. Logistische regressie werd gebruikt om propensity scores te genereren. Patiënten werden gematcht in een 1:1:1-verhouding zonder vervanging met behulp van dichtstbijzijnde buur-matching met een remklauwbreedte van 0,2 van de standaarddeviatie van de propensityscore.
De balans tussen groepen werd beoordeeld met behulp van gestandaardiseerde gemiddelde verschillen (SMD's) vóór en na matching. Een SMD < 0,1 werd als indicatief voor voldoende balans beschouwd. Daarnaast werden de basislijnkenmerken vergeleken met eenrichtings-ANOVA voor continue variabelen en chi-kwadraattesten voor categorische variabelen. Pre-matching onevenwichtigheden werden waargenomen voor verschillende covariaten (leeftijd, SBP en prevalentie van diabetes), die allemaal goed in balans waren na matching (SMD < 0,1 voor alle covariaten; Tabel 1). De gematchte cohorten toonden geen statistisch significante verschillen in basislijnkenmerken (P > 0,05 voor alle vergelijkingen), wat een adequate balans tussen de drie groepen bevestigde.
Groepstoewijzing
Gematchte patiënten werden toegewezen aan een van drie groepen (n = 110 elk): ARB monotherapiegroep (valsartan 80 mg eenmaal daags), CCB monotherapiegroep (levamlodipine besylaat 5 mg eenmaal daags) en combinatietherapie groep (valsartan/amlodipine 80/5 mg eenmaal daags).
Gegevensverzameling en meetprocedures
Bloeddrukmeting
Ambulante bloeddrukmeting werd uitgevoerd met een gevalideerd oscillometrisch apparaat. De manchet werd op de niet-dominante arm op hartniveau geplaatst, en de manchetmaat werd geselecteerd op basis van de armomtrek (klein, standaard of grote volwassen manchet) volgens de specificaties van het apparaat. Het apparaat was geprogrammeerd om overdag (06:00–22:00) metingen elke 30 minuten te registreren en elke 60 minuten 's nachts (22:00–06:00). Patiënten hielden een logboek bij van activiteiten en medicatietijden. Gegevens werden na 24 uur gedownload met behulp van de software van de fabrikant, en gemiddelde SBP en DBP werden berekend. Opnames met <70% geldige metingen of geen nachtelijke metingen werden uitgesloten.
Beoordeling van de vasculaire endotheelfunctie
De carotid intima-media dikte (CIMT) werd gemeten met een kleur-Doppler-ultrageluidssysteem uitgerust met een 7,5–12 MHz lineaire arraytransducer. Patiënten werden op rugligging geplaatst met de nek iets uitgestrekt en contralateraal gedraaid. Er werd een echogel aangebracht en de arterie halsslagader werd 1 cm proximaal van de bifurcatie gescand. Beelden werden in longitudinaal beeld vastgelegd en CIMT werd gemeten met ingebouwde elektronische schuifkladen aan de verre wand. Drie metingen werden voor elke zijde gemiddeld gemaakt, en de intra-waarnemer variatiecoëfficiënt bleef op <5%.
Flow-mediated dilatatie (FMD) van de arteria brachial werd gemeten met hetzelfde echografiesysteem. Een bloeddrukmanchet op de onderarm werd 5 minuten boven de SBP opgeblazen, waarna de manchet werd losgemaakt en de diameter van de arteria brachiial werd geregistreerd op 60 seconden na het loslaten. FMD werd berekend als de procentuele toename ten opzichte van de basisdiameter. Alle scans werden uitgevoerd door één getrainde echoscopist en beoordeeld door een cardioloog die blind was voor de groepsopdracht.
Evaluatie van de hartfunctie
De hartfunctie werd beoordeeld met een hartfunctie-analyzer en transthoracale echocardiografie met een 2,5–5,0 MHz phased-array transducer. De ejectietijd van de linkerventrikel (LVET) en de pre-ejectieperiode (PEP) werden gemeten met gelijktijdige elektrocardiografie en fonocardiografie. De isovolumetrische contractietijd (ICT) werd afgeleid uit pulsgolf Doppleropnamen. De uitwerpfractie (EF) werd berekend met behulp van Simpsons dubbeldekkermethode vanuit apicale vier- en tweekamerweergaven. Alle metingen werden uitgevoerd door een getrainde echoscopist en beoordeeld door een cardioloog, en drie opeenvolgende hartcycli werden gemiddeld voor elke parameter.
Meting van arteriële elasticiteit
De pulsgolfsnelheid van de brachiale enkel (baPWV) werd gemeten met een geautomatiseerd arteriosclerose-detectieapparaat. Boeien werden gelijktijdig aan beide armen en enkels geplaatst, en het apparaat registreerde automatisch pulsgolven met behulp van oscillometrische sensoren. baPWV werd door de apparaatsoftware berekend als de afstand tussen de brachiale en enkellocaties gedeeld door de transittijd van de pulsgolf. Metingen werden uitgevoerd in een temperatuurgecontroleerde ruimte (22–24 °C) na een rust van 10 minuten, en waarden werden alleen geaccepteerd wanneer de variatiecoëfficiënt tussen linker- en rechtermetingen <10% was.
Kwaliteitsbeoordeling
De Short Form-36 Health Survey (SF-36) werd aan elke patiënt afgenomen bij de basislijn en na 12 maanden. De enquêtes werden zelfstandig of met minimale hulp van het onderzoekspersoneel uitgevoerd. Elk domein werd beoordeeld volgens het SF-36-manual, met totale scores variërend van 0 tot 100. Onvolledige enquêtes (>10% ontbrekende items) werden uitgesloten.
Registratie van bijwerkingen
De samengestelde uitkomst van cardiovasculaire en cerebrovasculaire gebeurtenissen omvatte niet-fatale myocardinfarct, niet-fatale beroerte, ziekenhuisopname vanwege instabiele angina, coronaire revascularisatie en cardiovasculaire sterfte. Gebeurtenissen werden vastgesteld uit ziekenhuisontslagsamenvattingen, elektrocardiogrammen, hartbiomarkerresultaten en beeldvormingsrapporten. Alle mogelijke gebeurtenissen werden beoordeeld door twee onafhankelijke cardiologen die blind waren voor groepstoewijzing, en elk meningsverschil werd door consensus met een derde cardioloog opgelost. Gebeurtenissen werden gecodeerd met behulp van de terminologie van het Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA), versie 24.0. De ernst werd geclassificeerd als mild, matig of ernstig op basis van gedocumenteerde klinische impact en de benodigde interventie.
Statistische analyse
De gegevens werden geanalyseerd. Continue variabelen (bijv. SBP, DBP, CIMT) werden beoordeeld op normaliteit met behulp van de Kolmogorov–Smirnov-test met Lilliefors significantiecorrectie. Normaal verdeelde variabelen werden gerapporteerd als gemiddelde ± SD, en vergelijkingen tussen groepen werden uitgevoerd met eenrichtings-ANOVA, gevolgd door de post hoc Tukey-test voor paargewijze vergelijkingen. Veranderingen binnen de groep ten opzichte van de uitgangslijn werden geanalyseerd met behulp van gepaarde t-tests. Niet-normaal verdeelde variabelen werden gerapporteerd als mediaan (IQR) en vergeleken met de Kruskal–Wallis H-test. Categorische gegevens (bijv. gebeurtenistellingen) werden gepresenteerd als n (%) en vergeleken met chi-kwadraattesten; Fishers exacte test werd gebruikt voor 2 × 2 tabellen met verwachte celtellingen < 5. Een tweezijdige P-waarde < 0,05 werd statistisch significant beschouwd voor alle analyses. Gezien het verkennende karakter van deze retrospectieve studie en de vooraf gedefinieerde primaire en secundaire uitkomsten, zijn er geen aanpassingen gedaan voor meervoudige vergelijkingen, en moeten de bevindingen daarom met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd.
De steekproefgrootte werd bepaald door de beschikbaarheid van in aanmerking komende patiënten na het toepassen van inclusie- en exclusiecriteria en het uitvoeren van propensity score matching. Er werd een post-hoc vermogensanalyse uitgevoerd met behulp van G*Power-software. Op basis van de waargenomen incidentie van cardiovasculaire en cerebrovasculaire gebeurtenissen (combinatiegroep: 1,82%; ARB-groep: 8,18%; CCB-groep: 10,00%) en een tweezijdig alfa-niveau van 0,05, was de bereikte kracht voor de primaire klinische uitkomst 86,4%, wat aangeeft dat de steekproefgrootte (n = 110 per groep) voldoende was om significante verschillen tussen de drie groepen te detecteren.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Tabel 1 toont aan dat er geen statistisch significante verschillen waren in de basiskenmerken tussen de drie groepen met betrekking tot geslacht, leeftijd, body mass index (BMI), lipideprofielindicatoren [triglyceriden (TG), totaalcholesterol (TC), high-density lipoproteïnecholesterol (HDL-C), low-density lipoproteïnecholesterol (LDL-C)], nuchtere bloedglucose (FBG), serumcreatinine (CREA), bloedurea-stikstof (BUN) en urinezuur (UA ) (P > 0,05). Dit geeft aan da...
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
In de klinische praktijk van preventie en behandeling van hart- en vaatziekten is het beheer van hypertensie consequent een kernonderdeel geweest. Bij hoogrisicopatiënten met aandoeningen zoals diabetes, chronische nierziekte of orgaanschade beïnvloedt de bloeddrukcontrole direct de cardiovaat- en cerebrovasculaire risico's en de algehele prognose. Deze studie onderzoekt de gecombineerde effecten van ARB's en CCB's bij hoogrisicopatiënten met hypertensieve patiënten met behulp van een ob...
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
De auteurs hoeven geen belangenconflicten aan te geven.
Geen enkele
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
| Naam | Bedrijf | Catalogusnummer | Opmerkingen |
|---|---|---|---|
| Ambulante Bloeddrukmeter | I.E.M. GmbH, Duitsland | Mobil-O-Graph NG | |
| Geautomatiseerd Atherosclerosedetectieapparaat | Omron Healthcare Co., Ltd., Japan | BP-203RPE III | |
| Hartfunctie-analysator | Nihon Kohden Corporation, Japan | CardioFax ECG-2150 | |
| Kleur Doppler Ultrasone Diagnostisch Systeem | Philips Healthcare, VS | EPIQ 7 | |
| G*Power | Heinrich Heine University Düsseldorf, Duitsland | Versie 3.1.9.7 | |
| Levamlodipine Besylaat Tabletten (5 mg) | Zhejiang Anglikang Pharmaceutical Co., Ltd. | H20083459 | |
| SPSS Statistics | IBM Corp., VS | Versie 25.0 | |
| Valsartan en Amlodipine Tabletten (80/5 mg) | Beijing Novartis Pharma Co., Ltd. | J20150135 | |
| Valsartan Capsules (80 mg) | Beijing Novartis Pharma Co., Ltd. | H20040217 |
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.