Leeftijdsgestratificeerde evaluatie van Saccharomyces boulardii in een pediatrische gerandomiseerde gecontroleerde studie en een observatieonderzoek bij volwassenen van infectieuze enteritis

Samenvatting

Dit protocol evalueert de leeftijdsspecifieke klinische werkzaamheid en veiligheid van Saccharomyces boulardii als aanvullende therapie voor infectieuze enteritis, met behulp van een gerandomiseerde gecontroleerde studie bij pediatrische patiënten en een observatiestudie uit de praktijk bij volwassenen.

Samenvatting

Infectieuze enteritis blijft een aanzienlijke wereldwijde gezondheidslast, vooral bij kinderen jonger dan vijf jaar. Saccharomyces boulardii (S. boulardii), een probiotische gist, is uitgebreid bestudeerd vanwege zijn rol bij het verminderen van diarree; echter, directe vergelijkingen van de effecten tussen leeftijdsgroepen blijven beperkt. Deze studie heeft als doel de werkzaamheid en veiligheid van S. boulardii te evalueren en te vergelijken bij pediatrische en volwassen patiënten met infectieuze enteritis. Een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie werd uitgevoerd bij 186 kinderen met acute diarree, terwijl een retrospectieve observationele studie 270 volwassen patiënten omvatte. Alle deelnemers kregen standaard rehydratatietherapie; de interventiegroepen kregen bovendien S. boulardii. De primaire uitkomst was de duur van diarree. Secundaire uitkomsten waren onder andere de frequentie van ontlasting, de duur van het ziekenhuisverblijf, het recidiefpercentage en bijwerkingen. Bij pediatrische patiënten verminderde S. boulardii significant de duur van diarree (2,1 vs. 3,9 dagen bij rotavirus-positieve gevallen), ziekenhuisopname (3,2 vs. 4,8 dagen) en de ontlastingsfrequentie (4,2 vs. 6,7 ontlasting/dag) vergeleken met placebo (alle p < 0,05). Bij volwassen patiënten was S. boulardii geassocieerd met een kortere diarreeduur (2,7 versus 5,4 dagen), een verminderd ziekenhuisverblijf (3,6 versus 5,2 dagen), hogere symptomresolutiepercentages (77,8% versus 15,8%) en een lager recidief (8,1% versus 21,7%; alle p < 0,01). De bijwerkingen waren mild en vergelijkbaar tussen de groepen. S. boulardii lijkt een veilige en effectieve aanvullende therapie voor infectieuze enteritis, met leeftijdsgebonden verschillen in klinische uitkomsten. S. boulardii lijkt een veilige en effectieve aanvullende therapie te zijn voor infectieuze enteritis bij zowel pediatrische als volwassen populaties. Binnen elke cohort werden verbeteringen waargenomen in klinische uitkomsten, waaronder de duur van diarree, ziekenhuisopname en recidief. De waargenomen verschillen tussen pediatrische en volwassen cohorten zijn beschrijvend en weerspiegelen afzonderlijke analyses uitgevoerd onder verschillende studieontwerpen; Daarom werden er geen directe statistische vergelijkingen tussen leeftijdsgroepen uitgevoerd.

Inleiding

Infectieuze enteritis is een ontstekingsaandoening van de dunne darm, veroorzaakt door bacteriele, virale of parasitaire ziekteverwekkers, en vormt een grote wereldwijde gezondheidslast die zowel kinderen als volwassenen treft. Overdracht vindt vaak plaats via besmet voedsel of water en via persoon-tot-persoon verspreiding, waardoor de ziekte zeer besmettelijk^is. Kinderen jonger dan 5 jaar zijn onevenredig getroffen, waarbij infectieuze enteritis aanzienlijk bijdraagt aan morbiditeit en sterfte in lage- en middeninkomenslanden ^3,4. Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie zijn diarreeziekten verantwoordelijk voor ongeveer 525.000 sterfgevallen per jaar jaarlijks onder kinderen jonger dan 5 jaar, vooral in lage- en middeninkomenslanden. Rotavirus en norovirus zijn wereldwijd de meest voorkomende virale oorzaken van infectieuze enteritis⁵. Ernstige of langdurige gevallen kunnen zich uiten met complicaties zoals ontsteking, bloedige ontlasting en immunosuppressie⁶.

Probiotica zoals Saccharomyces boulardii oefenen therapeutische effecten uit via mechanismen zoals het remmen van de adhesie van pathogeen, het moduleren van immuunresponsen van de gastheer en het verminderen van darmontsteking. Deze effecten dragen bij aan een verbeterde verdediging van de gastheer en sneller klinisch herstel ^5,6. In de loop der tijd is het bewustzijn van probiotica als therapeutische methode en het aantal gerandomiseerde klinische onderzoeken aanzienlijk toegenomen^{met 7}. Hoewel infectieuze enteritis zowel kinderen als volwassenen treft, verschillen de ziektepresentatie en uitkomsten aanzienlijk, waarbij virale etiologieën overheersen bij kinderen en bacteriële of gemengde infecties vaker voorkomen bij volwassenen ^7,8,9. Deze verschillen geven aan dat therapeutische reacties per leeftijd kunnen variëren en vergelijkende evaluatie vereisen.

Rotavirus blijft de belangrijkste oorzaak van ernstige acute gastro-enteritis bij zuigelingen en jonge kinderen wereldwijd. Klinische verschijnselen variëren van milde, zelfbeperkende diarree tot ernstige uitdroging^die ziekenhuisopname vereist. De overdracht vindt voornamelijk plaats via de fecal-orale route, direct of via besmet voedsel^{en water.} Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie zijn diarreeziekten verantwoordelijk voor ongeveer 525.000 sterfgevallen per jaar onder kinderen jonger dan 5 jaar, vooral in lage- en middeninkomenslanden ^3,9,10. Rotavirussen werden voor het eerst beschreven in 1973 in het duodenumslijmvlies van zes zuigelingen met acute gastro-enteritis en worden nu beschouwd als de meest voorkomende oorzakelijk van ziekte¹¹. Infectie met rotavirus komt voor bij zowel kinderen als volwassenen en veroorzaakt meestal milde symptomen¹². Gegevens uit India zijn goed voor ongeveer 20% van de gevallen¹³. Rotavirusinfectie komt het meest voor bij zuigelingen, met een ziekenhuisopnamepercentage van ongeveer 40^%. Volgens de huidige statistieken is India verantwoordelijk voor 23% van de diarreesterfgevallen¹⁵. In India treft rotavirusinfectie ongeveer 11,37 miljoen kinderen van <5 jaar^{en 16} jaar. Overdracht vindt plaats via de fecal-orale route, zowel direct als indirect, via besmet voedsel en water¹⁷. De klinische presentatie varieert van subklinische infectie tot ernstige ziekte¹⁸. De incubatietijd is ongeveer 24–72 uur, en de ziekte verdwijnt doorgaans binnen 3–7 dagen^{en 19} uur.

Norovirus is de meest voorkomende oorzaak van acute gastro-enteritisuitbraken in alle leeftijdsgroepen en komt vooral voor bij volwassen bevolkingen^{van 20} jaar. Gekenmerkt door acuut braken en waterige diarree, is norovirusinfectie zeer besmettelijk en vereist een zeer lage infectieuze dosis. Overdracht vindt plaats via fecal-orale routes, besmette oppervlakken, voedsel, water en geaerosoliseerde deeltjes tijdens het braken²¹. Na rotavirus wordt het beschouwd als de op één na meest voorkomende ziekteoorzaak wereldwijd. Norovirusinfectie werd voor het eerst vastgesteld in 1968. Dit virus is zeer besmettelijk en wordt via fecal-orale routes overgedragen via besmet voedsel en water, vergelijkbaar met rotavirusinfectie bij jonge kinderen en baby's^{van 23} jaar. De incidentie van norovirussen is het hoogst bij jonge kinderen in lage-inkomenslanden²⁴. Het wordt vaak aangetroffen in ontlastingsmonsters en is een belangrijke oorzaak van sporadische uitbraken²⁵. Tabel 1 en Tabel 2 vatten de epidemiologische en klinische verschillen samen tussen rotavirus- en norovirusinfecties. Uitbraken kunnen zich snel verspreiden in klinische omgevingen zoals klinieken en verzorgingstehuizen vanwege de hoge infectie en de lage infectieuze dosis²⁶. Volgens literatuuroverzichten en recente gegevens komen wereldwijd ongeveer 185.000 gevallen van gastro-enteritis voor, waarvan 18% te wijten is aan norovirus²⁷. De gegevens uit India blijven beperkt, vooral in de noordoostelijke regio's. De prevalentie van norovirusinfectie in India varieert van 1,4% tot 44%, waarbij een recente studie uit Kolkata ongeveer 6% rapporteert bij kinderen jonger dan 5 jaar^{en 28} jaar.

S.No	Kenmerk	Rotavirus	Norovirus
1.	Gemiddelde leeftijd van infectie	34,74 maanden	29,65 maanden
2.	Symptoomernst	Ernstiger met een hogere hydratatie	Minder ernstig, meer overgeven
3.	Koortsprevalentie	Hoger (44,3%)	Lager (45%)
4.	Duur van symptomen	Langer	Korter
5.	Co-infecties	Vaak met bacteriële ziekteverwekkers	Minder gebruikelijk, geen significante impact

Tabel 1: Vergelijking van rotavirus en norovirus bij kinderen. Een vergelijkend overzicht van de klinische en epidemiologische kenmerken van rotavirus- en norovirusinfecties bij kinderen wordt gegeven. Variabelen zijn onder andere gemiddelde leeftijd, ernst van symptomen, koortsprevalentie, ziekteduur en frequentie van co-infecties.

S.No	Kenmerk	Rotavirus	Norovirus
1.	Virologie	Dubbelstrengs RNA-virus	Enkelstrengs RNA-virus
2.	Algemeen bij volwassenen	Minder gebruikelijk, meestal mild of asymptomatisch	Zeer gebruikelijk, de belangrijkste oorzaak van gastro-enteritis bij volwassenen
3.	Transmissie	Fecal-orale route, via voedsel/water, oppervlakken	Fecal-orale route, zeer besmettelijk via lucht, voedsel en water
4.	Infectieuze dosis	Gematigd	Extreem laag (10-100 virale deeltjes kunnen infectie veroorzaken)
5.	Incubatietijd	1-3 dagen	12-48 uur
6.	Duur van ziekte	3-8 dagen	1-3 dagen
7.	Veelvoorkomende symptomen	Waterige diarree, braken, koorts, buikpijn	Acuut braken, waterige diarree, misselijkheid, krampen
8.	Ernst bij volwassenen	Mild tot matig, ernstiger bij immuungecompromitteerde	Vaak beperkend voor zichzelf maar kan bij volwassenen uitbraken veroorzaken.
9.	Vaccinatie	Verkrijgbaar (oraal, levend-attenuated) maar niet gebruikt bij volwassenen	Momenteel is er geen vaccin beschikbaar

Tabel 2: Vergelijking van norovirus en rotavirus bij volwassenen. Virologische kenmerken, transmissiepatronen, klinische manifestaties en de ernst van rotavirus- en norovirusinfecties in volwassen populaties worden uiteengezet.

Saccharomyces boulardii wordt klinisch gebruikt sinds het midden van de 20e eeuw en wordt ondersteund door meerdere gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken en meta-analyses die de effectiviteit bij acute gastro-enteritis^aantonen. Gerapporteerde voordelen zijn onder meer een verminderde duur van diarree, een verminderde frequentie van ontlasting, kortere ziekenhuisopnames en een gunstig veiligheidsprofiel bij zowel kinderen als^{volwassenen van 30} jaar. Het is een op gist gebaseerde probioticum en is breed verkrijgbaar als voedingssupplement³¹. Grote prospectieve placebogecontroleerde klinische onderzoeken hebben de werkingsmechanismen verder verduidelijkt en de ontwikkeling van nieuwe therapeutische toepassingen ondersteund³².

De effectiviteit van S. boulardii bij het verminderen van de duur en ernst van diarree is goed vastgesteld. Deze studies zijn echter doorgaans beperkt tot zowel pediatrische als volwassen populaties, waarbij weinig direct de uitkomsten vergelijken tussen de leeftijdsgroepen^28–32 jaar. Gezien de verschillen in etiologische agentia, immuunresponsen en klinische uitkomsten tussen kinderen en volwassenen, is het evalueren van leeftijdsspecifieke therapeutische responsen cruciaal. In vergelijking met bacteriële probiotica zoals Lactobacillus spp. biedt S. boulardii voordelen, waaronder resistentie tegen antibiotica en een grotere stabiliteit in het maag-darmkanaal. Dus, hoewel S. boulardii wordt erkend als een effectieve aanvullende therapie, blijft de leeftijdsafhankelijkheid van de therapeutische voordelen onduidelijk.

S. boulardii wordt sinds 1950 in Europa gebruikt en is geëvalueerd in meerdere klinische proeven³³. Verschillende klinische richtlijnen ondersteunen de veiligheid en effectiviteit van probiotica bij de behandeling van acute gastro-enteritis. S. boulardii is een van de meest gebruikte probiotica in de klinische praktijk en wordt aanbevolen door diverse klinische experts³⁴. Het wordt veel gebruikt voor de preventie en behandeling van diarree, waaronder rotavirus- en norovirusinfecties bij^{kinderen van 35 jaar}. Klinische studies hebben aangetoond dat het de duur van diarree bij acute enteritis en rotavirusinfectie verkort, met een gunstig veiligheidsprofiel en minimale bijwerkingen²³. Een meta-analyse met 1.282 patiënten per cohort toonde aan dat pediatrische patiënten sneller symptomen opsloten, terwijl volwassen patiënten lagere recidiefpercentages vertoonden. Daarnaast hebben studies uit West-Afrika klinische verbetering gerapporteerd bij kinderen met acute diarree na behandeling met S. boulardii, inclusief normalisatie van de ontlastingsfrequentie op de tweede dag^{van therapie 32}. De stam heeft ook effectiviteit aangetoond bij rotavirusinfectie door de frequentie van ontlasting te verminderen en de ziekteduur bij zuigelingen te verkorten in vergelijking met controles 20,21,22,23,24. Andere studies hebben een verminderde incidentie van rotavirusinfectie bij opgenomen neonaten gerapporteerd, wat het preventieve potentieel^{van 30} benadrukt. S. boulardii wordt beschouwd als een veilige behandelingsoptie bij kinderen30. Voorgestelde werkingsmechanismen zijn onder andere remming van bacteriële toxines, ontstekingsremmende effecten en stimulatie van het darmslijmvlies 26,29,35.

De dual-design benadering werd toegepast om methodologische nauwkeurigheid en toepasbaarheid in de praktijk in balans te brengen. Een gerandomiseerde gecontroleerde studie was haalbaar bij pediatrische patiënten, terwijl ethische en praktische beperkingen een retrospectief observationeel ontwerp bij volwassenen noodzakelijk maakten. Cross-cohort vergelijkingen zijn daarom verkennend en beschrijvend.

Om de beperkte beschikbaarheid van studies die leeftijdsspecifieke reacties op S. boulardii direct vergelijken aan te pakken, werd een dual-design benadering gehanteerd. Een gerandomiseerde gecontroleerde studie werd uitgevoerd bij pediatrische patiënten, terwijl een retrospectief observationeel ontwerp bij volwassenen werd gebruikt vanwege ethische en praktische beperkingen. Belangrijk is dat de twee cohorten onafhankelijk werden geanalyseerd. Alle waargenomen verschillen tussen pediatrische en volwassen uitkomsten worden beschrijvend gepresenteerd en zijn niet bedoeld voor directe statistische vergelijking of inferentie.

Protocol

Alle procedures waarbij menselijke deelnemers betrokken waren, werden uitgevoerd volgens institutionele en nationale ethische normen. De pediatrische gerandomiseerde gecontroleerde studie werd goedgekeurd door de Ethische Commissie van Harbin Fourth Hospital, Harbin, China (goedkeuringsnr.: KY2026-06). Schriftelijke geïnformeerde toestemming werd verkregen van de ouders of wettelijke voogden van alle deelnemers aan de pediatrische artsen vóór inschrijving. De retrospectieve observatiecohortstudie voor volwassenen werd goedgekeurd door de Ethische Commissie van Harbin Fourth Hospital, Harbin, China (Goedkeuringsnr.: KY2026-06), waarbij geïnformeerde toestemming werd opgeheven vanwege het retrospectieve karakter van de studie.

1. Studieontwerp en cohortidentificatie

1. Identificatie van de studiepopulatie
   1. Raadpleeg ziekenhuismedische dossiers op van pediatrische en volwassen patiënten die tussen januari 2020 en januari 2022 zijn gediagnosticeerd met acute infectieuze enteritis. In totaal werden 186 pediatrische patiënten geïdentificeerd; 10 werden uitgesloten vanwege onvolledige gegevens, wat resulteerde in 176 deelnemers voor analyse.
   2. Bevestig infectieuze enteritis met klinische beoordeling en ontlastingsonderzoek. Verzamel verse ontlastingsmonsters in steriele ontlastingsbakken binnen 24 uur na opname. Voer rotavirustesten uit met een snelle ontlastingsantigeenimmunochromatografische assay volgens de instructies van de fabrikant.
2. Definiëring van studiewapens
   1. Analyseer kinder- en volwassencohorten onafhankelijk vanwege verschillen in studieontwerp (gerandomiseerde gecontroleerde studie versus retrospectieve observationele studie). Voer geen statistische tests uit om uitkomsten tussen leeftijdsgroepen te vergelijken. Interpreteer eventuele cross-cohort vergelijkingen alleen beschrijvend.
   2. Wijs pediatrische patiënten toe aan de interventiegroep (S. boulardii) of de placebogroep met behulp van een gerandomiseerd toewijzingsschema.
   3. Wijs volwassen patiënten toe aan de interventiegroep als zij S. boulardii kregen als onderdeel van de routinematige klinische zorg.
   4. Identificeer een historische volwassen controlegroep die 1:1 overeenkomt op leeftijd, geslacht en diagnose, en die geen S. boulardii heeft ontvangen.
      OPMERKING: Pediatrische en volwassen datasets worden afzonderlijk geanalyseerd en worden niet samengevoegd voor statistische vergelijking.

2. Toelatingscriteria voor deelnemers

1. Inclusiecriteria
   1. Pediatrische cohort: Vraag schriftelijke geïnformeerde toestemming in van ouders of wettelijke voogden vóór inschrijving. Inclusief kinderen van 6–48 maanden die zijn opgenomen met acute infectieuze diarree, bevestigd door klinische voorgeschiedenis en ontlastingsonderzoek. Bevestig het begin van diarree binnen 72 uur voor opname in het ziekenhuis. Controleer of deelnemers orale rehydratatietherapie kunnen verdragen en medisch stabiel zijn.
   2. Volwassen cohort: Inclusief patiënten ≥18 jaar die zich presenteren met ≥3 ongevormde ontlasting in de voorgaande 24 uur en symptoomduur ≤5 dagen. Bevestig de infectieuze oorzaak, exclusief Clostridioides difficile. Vraag een afstand van informed consent aan vanwege het retrospectieve karakter van het onderzoek.
2. Exclusiecriteria
   1. Uitsluiting van pediatrische patiënten met ernstige ondervoeding (gewicht-naar-lengte Z-score < −3), bruto bloed in de ontlasting, exclusieve borstvoeding of recent antibioticagebruik binnen 14 dagen.
   2. Sluit deelnemers met chronische gastro-intestinale aandoeningen, immunodeficiëntie of ernstige systemische aandoeningen uit.
   3. Sluit volwassen patiënten uit met eerdere darmoperaties, immunosuppressieve therapie, recent probioticagebruik binnen twee weken, of onvermogen om toestemming te geven.
      OPMERKING: De gegevensverzameling kan worden gepauzeerd na cohortidentificatie en hervat vóór statistische analyse.

3. Bepaling van steekproefgrootte

1. Berekening van de pediatrische steekproefgrootte
   1. Stel alpha in op 0,05 en vermogen op 80%. Bereken de steekproefgrootte om een gemiddeld verschil van 1,5 dag in diarreeduur te detecteren met een standaarddeviatie van 2,0 dagen.
   2. Verhoog de steekproefgrootte met 10% om rekening te houden met mogelijke uitval, wat resulteert in 90 deelnemers per groep.
2. Bepalen van de steekproefgrootte van volwassenen
   1. Schat minimaal 250 deelnemers per groep om een verschil van 15% in symptoomoplossing te detecteren.
   2. Neem 270 volwassenen op in zowel interventie- als historische controlegroepen om voldoende statistische kracht te waarborgen.

4. Interventie- en controleprocedures

1. Dien Saccharomyces boulardii toe in een dosis van 250 mg, tweemaal daags (twee keer twee keer twee keer) gedurende 5 dagen met orale zakjesformuleringen. Los de inhoud van het zakje op in water of melk op kamertemperatuur vóór toediening. Dien het preparaat oraal toe na het voeden om de tolerantie te verbeteren. Bied standaard orale rehydratatietherapie (ORT) gelijktijdig aan volgens WHO-richtlijnen^{23, 24, 25}.
   1. Gebruik commercieel verkrijgbare formuleringen met Saccharomyces boulardii of gelijkwaardige stammen die zijn goedgekeurd voor klinisch gebruik.
   2. Los de inhoud van de zakjes op in water of melk op kamertemperatuur vlak voor orale toediening.
2. Pediatrische controlegroep
   1. Geef placebozakjes met inert maltodextrine (250 mg per zakje) oraal twee keer daags (twee keer twee keer twee keer twee keer voor twee dagen), passend bij het doseringsschema van de interventiegroep. Los het placebo op in water of melk vóór toediening en dien het toe na het voeden. Zorg ervoor dat placebozakjes identiek zijn qua uiterlijk, smaak, gewicht en verpakking aan de Saccharomyces boulardii-zakjes om de blindheid te behouden.
   2. Bied standaard orale rehydratatietherapie aan.
   3. Bied orale rehydratatie met WHO-lage osmolariteit orale rehydratatiezouten. Voor patiënten die intraveneuze hydratatie nodig hebben, dient u 0,9% natriumchlorideoplossing of Ringer's lactaatoplossing toe, afhankelijk van de ernst van de uitdroging en de beoordeling van de arts. Interventiegroep volwassenen
3. Interventiegroep volwassenen
   1. Identificeer volwassen patiënten die S. boulardii kregen als onderdeel van routinematige klinische zorg. Documenteer gelijktijdige behandelingen, waaronder orale of intraveneuze rehydratatie en antibioticatherapie.
4. Volwassen controlegroep
   1. Identificeer gematchte volwassen patiënten die standaard ondersteunende zorg hebben ontvangen zonder S. boulardii. Voer matching uit op basis van leeftijd, geslacht en diagnose. Erken dat mogelijke verstorende factoren, waaronder antibioticagebruik, comorbiditeiten en de ernst van de ziekte, mogelijk niet volledig onder controle zijn gebracht.
   2. Noteer behandelgegevens uit elektronische medische dossiers.
5. Beoordeling en omgang met verstorende variabelen in de volwassen cohort
   1. Haal gegevens over mogelijke verstorende variabelen uit elektronische medische dossiers, waaronder antibioticagebruik (type en duur), de ernst van de ziekte (frequentie van diarree, uitdroging en noodzaak van intraveneuze vloeistof), comorbiditeiten (bijv. diabetes en chronische gastro-intestinale aandoeningen) en duur van symptomen vóór opname.
   2. Vergelijk de basislijnkenmerken tussen interventie- en controlegroepen om de balans na matching te beoordelen.
   3. Voer gestratificeerde analyses uit op basis van belangrijke verstorers, waaronder antibioticacotherapie (ja/nee) en de ernst van de ziekte (mild versus matig).
   4. Voer multivariabele logistische regressie-analyse uit om de relatie tussen het gebruik van Saccharomyces boulardii en klinische uitkomsten (bijv. symptoomoplossing en recidief) te evalueren, terwijl geïdentificeerde confounders worden gecorrigeerd.
   5. Rapporteer aangepaste odds ratio's (aOR) met 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI).
   6. Erken dat resterende verwarring kan blijven bestaan door het retrospectieve karakter van de studie.

5. Blinding en randomisatie

1. Pediatrische randomisatie
   1. Genereer de pediatrische randomisatiesequentie met statistische software en blokrandomisatie. Houd de verborgen toewijzing in stand met opeenvolgende genummerde, ondoorzichtige, verzegelde enveloppen die door een onafhankelijke apotheker zijn opgesteld.
2. Verblinding
   1. Blinde onderzoekers, verzorgers en uitkomstbeoordelaars voor groepstoewijzing in de pediatrische studie. Blinde data-analisten voor behandelingstoewijzing tijdens statistische analyse voor beide cohorten.
      OPMERKING: Voer geen blinding uit in de retrospectieve cohort van volwassenen.
      VOORZICHTIG: Behandel biologische monsters met behulp van passende bioveiligheidsprotocollen. Draag persoonlijke beschermingsmiddelen (handschoenen, labjas, mondkapje). Verwijder besmette materialen volgens de richtlijnen van institutioneel biomedisch afval.

6. Uitkomstbeoordeling

1. Primaire uitkomst
   1. Meet de duur van diarree als het aantal dagen van de eerste interventiedosis tot de laatste ongevormde ontlasting, gevolgd door 24 uur zonder diarree.
2. Secundaire uitkomsten bij pediatrische patiënten
   1. Noteer de ontlastingsfrequentie per 24 uur tot de resolutie. Meet de duur van de opname in enkele dagen.
   2. Record van het aantal braken tijdens de behandeling. Beoordeel de klinische genezing vóór dag 5. Documenteer alle bijwerkingen.
3. Secundaire uitkomsten bij volwassen patiënten
   1. Beoordeel de symptomen op dag 7. Record terugval van diarree binnen 14 dagen.
   2. Meet de duur van het ziekenhuisverblijf. Evalueer het effect van gelijktijdige antibioticatherapie. Documenteer bijwerkingen uit elektronische medische dossiers.
4. Diagnostische beoordeling
   1. Verzamel waar mogelijk verse ontlastingsmonsters vóór probiotica of placebo toediening.
   2. Test pediatrische ontlastingsmonsters op rotavirus met een snelle antigeenimmunochromatografische assay. Noteer het resultaat als rotavirus-positief of rotavirus-negatief.
   3. Voor volwassen patiënten kunt u ontlastingsresultaten, klinische diagnose en ziekteverwekkercategorie uit elektronische medische dossiers halen.

7. Statistische analyse

1. Analyse van pediatrische gegevens
   1. Voer statistische analyses uit met behulp van statistische software.
   2. Druk continue variabelen uit als gemiddelde ± standaarddeviatie (SD). Beoordeel de normaliteit van continue variabelen met behulp van de Shapiro–Wilk-test. Analyseer niet-normaal verdeelde gegevens met behulp van de Mann–Whitney U-test.
   3. Vergelijk continue variabelen met behulp van een onafhankelijke t-test van steekproef. Vergelijk categorische variabelen met behulp van de chi-kwadraattest of de exacte test van Fisher waar van toepassing.
2. Analyse van volwassen data
   1. Presenteer categorische variabelen als frequenties en percentages. Bereken odds ratio's (OR) met 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI). Voer vergelijkingen uit met behulp van de chi-kwadraattest.
   2. Voer multivariabele logistische regressieanalyse uit om te corrigeren voor mogelijke confounders, waaronder antibioticagebruik, de ernst van de ziekte en comorbiditeiten.
   3. Rapporteer aangepaste odds ratio's (aOR) met 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI).
   4. Voer subgroepanalyses uit die gestratificeerd zijn op basis van de status van antibioticacotherapie.
   5. Beschouw p < 0,05 als statistisch significant.
3. Significantiedrempel
   1. Definieer statistische significantie als p < 0,05. Ontbrekende gegevens werden verwerkt met behulp van volledige casusanalyse. Rapporteer effectschattingen met 95% betrouwbaarheidsintervallen waar van toepassing.

Resultaten

Tabel 3 vat de demografische en klinische basiskenmerken van de pediatrische deelnemers samen (n = 176). De gemiddelde leeftijd van kinderen die S. boulardii ontvingen was 23,0 ± 12,3 maanden, vergeleken met 21,2 ± 11,8 maanden in de placebogroep. De geslachtsverdeling was vergelijkbaar tussen groepen (S. boulardii: 47 mannen/43 vrouwen; placebo: 51 mannen/35 vrouwen). Chi-kwadraatanalyse van de geslachtsverdeling toonde geen statistisch significant ver...

Discussie

Belangrijk is dat uitkomsten van pediatrische en volwassen cohorten niet direct vergeleken mogen worden. De pediatrische studie was een gerandomiseerde gecontroleerde studie, terwijl de volwassen cohort een retrospectieve, observerende cohort was. Daarom zijn eventuele verschillen die tussen cohorten worden waargenomen beschrijvend en kunnen ze verschillen weerspiegelen in studieopzet, populatiekenmerken of onderliggende ziekte-etiologie in plaats van echte vergelijkende behandelingseffe...

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel

Naam	Bedrijf	Catalogusnummer	Opmerkingen
Computer met statistische software	IBM; R Foundation for Statistical Computing	SPSS v25.0; R v4.3.1	Gelicentieerde statistische software Doel: Gegevensanalyse
Econorm	Beijing Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd., Beijing	CNCM I-745	Commerciële stammen Doel: NA
Elektronisch medisch dossiersysteem	Ziekenhuisinformatiesysteem	Institutioneel systeem	Veilige digitale patiëntendatabase Doel: Gegevensextractie (volwassen cohort)
Florastor	Biocodex, Frankrijk	(S. boulardii CNCM I-745)	Commerciële stammen Doel: NA
IBM SPSS Statistics versie 25.0	IBM Corp., Armonk, NY, USA	Versie 25.0	Gebaat voor statistische analyse, inclusief chi-square tests, odds ratio berekening en significantietesten
Intraveneuze vloeistof (0,9% natriumchloride)	Baxter Healthcare / Fresenius Kabi	Zoals geleverd door de leverancier	Steriele isotone zoutoplossing Doel: Intraveneuze rehydratie
Orale rehydratiezouten (ORS)	World Health Organization formule	WHO standaard ORS sachet	Laag-osmolaliteit ORS (Na + 75 mmol/L) Intraveneuze rehydratie Doel: Orale rehydratietherapie
Persoonlijk beschermingsmateriaal (PBM)	3M / equivalent	Handschoenen, maskers, laboratoriumjassen	Wegwerp beschermingsmateriaal Doel: Bioveiligheidsnaleving
Placebo sachets (maltodextrine)	Beijing Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd., Beijing, China.	Op maat bereid	250 mg per sachet, identiek in uiterlijk aan actief medicijn Doel: Controle interventie
R software versie 4.3.1	R Foundation for Statistical Computing, Wenen, Oostenrijk	Versie 4.3.1	Gebaat voor statistische analyse, subgroepanalyse en multivariabele regressiemodellering
Randomisatiesoftware	R software / GraphPad Prism	v4.3.1 / v10	Computer gegenereerde blokrandomisatie Doel: Toewijzingssequentie
Rotavirus antigeen snelle testkit	Abbott Diagnostics / SD Biosensor	SD BIOLINE Rota/Adeno	Immunochromatografische assay Doel: Rotavirus detectie
Saccharomyces boulardii CNCM I-745 sachets	[Beijing Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd., Beijing, China.	[Catalogus/productcode invoegen]	250 mg gelyofiliseerd probiotisch gist per sachet Doel: Interventie
Stoelcollectiecontainer (sterieel)	Thermo Fisher Scientific / equivalent	120 mL steriele container	Leckvrij, sterieel Doel: Stoelmonsterverzameling
Stoeltransportcontainer/-zak	BD Biosciences / equivalent	Specimentransportkit	Biogevarenlabel, verzegeld transport Doel: Steekproefverwerking