Het verlengen van hemoperfusie tot 4 u verbetert de verwijdering van β2-microglobuline en het behoud van eiwitten. Het verhogen van de bloedstroom tot 260 mL/min optimaliseert de klaring van kleine moleculen en hs-CRP via een significante dosis-responsrelatie. Dit 4-uurs regime met een hoge flow was in deze cohort geassocieerd met hemodynamische stabiliteit bij gebruik van moderne adsorbentia.
Onderzoeksartikel
Vierurige hemoperfusie met stapsgewijze bloedstroomsnelheden voor toxineklaring en veiligheid bij hemodialysepatiënten: een gerandomiseerde gecontroleerde studie
* These authors contributed equally
In dit artikel
Samenvatting
Samenvatting
Optimale hemoperfusie (HP)-parameters in combinatie met hemodialyse (HD) voor het verwijderen van middelgrote moleculen en eiwitgebonden toxines blijven ongedefinieerd. Deze prospectieve gerandomiseerde gecontroleerde studie onderzocht de effecten van het verlengen van de HP-duur en het verhogen van de bloedstroomsnelheid. Achtentachtig patiënten in onderhoudshemodialyse werden gerandomiseerd naar 2 uur of 4 uur HP met 4 uur HD bij 220 mL/min (Fase 1). Na een uitwasperiode van 2 weken kregen patiënten 4 uur HP+HD bij 180, 220 of 260 mL/min (Fase 2). Analyse van covariantie (ANCOVA) werd gecorrigeerd voor onbalansen bij aanvang, en lineaire trendtesten evalueerden dosis-respons-effecten. In Fase 1 behaalde het 4-uursregime een significant superieure gecorrigeerde β2-microglobulineklaring (65,11% ± 4,73% vs. 45,93% ± 4,71%; Gecorrigeerde P < 0,001) en een verminderd verlies van hemoglobine en albumine (beide P < 0,01). In Fase 2 werd een significante lineaire dosis-responsrelatie waargenomen voor alle toxines (P voor trend < 0,001). Een stroomsnelheid van 260 mL/min behaalde optimale reductieratio's voor kleine moleculen en hs-CRP (43,12%). Restricted cubic spline-analyse suggereerde dat schijnbaar negatieve hs-CRP-reductieratio's artefacten kunnen weerspiegelen gerelateerd aan hemoconcentratie (Model P = 0,049). Alle regimes handhaafden de hemodynamische stabiliteit met gemiddelde dalingen van de systolische druk van 4,7 ± 24,3 mmHg en 4,2 ± 22,9 mmHg in Fase 1 en 2 respectievelijk. Bijwerkingen waren weinigvoorkomend (0–3,45%) en mild. Concluderend verbetert een HP-sessie van 4 uur in combinatie met HD, in het bijzonder bij 260 mL/min, de verwijdering van middelgrote moleculen, eiwitgebonden toxines en inflammatoire markers zonder schijnbare hemodynamische instabiliteit in deze enkelvoudige sessiestudie, wat bewijs levert voor het optimaliseren van operationele parameters.
Inleiding
Hemodialyse (HD) vormt een hoeksteen van de niervervangende therapie voor patiënten met uremie1. Conventionele HD-modaliteiten vertonen echter een beperkte effectiviteit bij het verwijderen van eiwitgebonden uremische toxinen en toxinen met een middelgroot tot groot molecuulgewicht, zoals intact parathyreoïdhormoon (iPTH) en β2-microglobuline (β2-MG)1,2. De accumulatie van deze toxinen is niet onschuldig; er is uitgebreid bewijs dat deze worden gekoppeld aan invaliderende complicaties bij patiënten die een onderhoudshemodialyse (MHD) ondergaan, waaronder refractaire pruritus, malnutritie, dialyserelateerde amyloïdose en carpaal tunnelsyndroom, die gezamenlijk de overlevingskansen en de kwaliteit van leven ernstig belemmeren3,4,5,6,7,8. Om dit tekort in de klaring aan te pakken, is de combinatie van hemoperfusie (HP) met HD ingezet, waarbij is aangetoond dat deze superieur is aan HD alleen voor het elimineren van geaccumuleerde toxinen met een middelgroot en groot molecuul, zoals iPTH en inflammatoire markers6,9. Deze synergetische benadering maakt gebruik van de adsorptiecapaciteit van HP-cartridges om een reeks opgeloste stoffen effectief te verwijderen, waaronder middelgrote moleculen (zoals iPTH en β2-MG), eiwitgebonden toxinen (zoals homocysteïne [Hcy]) en inflammatoire cytokinen, wat kan leiden tot klinische verbeteringen, zoals een significante verlichting van uremische pruritus5,6.
Ondanks de aangetoonde werkzaamheid blijven de optimale operationele parameters voor HD+HP-therapie om het klinische voordeel te maximaliseren onvolledig gedefinieerd en zijn zij onderwerp van lopend klinisch onderzoek. De huidige klinische praktijk en een groot deel van het bestaande onderzoek, vaak beperkt door eerdere adsorberende materialen, maken doorgaans gebruik van een HP-behandelduur van 2–2,5 h en bloedstroomsnelheden variërend van 180–250 mL/min9. Sommige fundamentele studies suggereerden zelfs dat de adsorptiekolommen na 2–3 h verzadigd zouden kunnen raken, wat zou betekenen dat verlenging van de perfusietijd slechts beperkt voordeel oplevert4. Met de vooruitgang in adsorberende technologie, zoals de ontwikkeling van verbeterde harsen (bijv. de SR130-cartridge die in deze studie is gebruikt), is de rationale voor deze conventionele parameters echter onderhevig aan een kritische herbeoordeling. Opkomend bewijs wijst op het belang van parameteroptimalisatie. Zo is uit studies naar de timing van HP tijdens een gecombineerde sessie gebleken dat het uitvoeren van HP in de tweede helft van een dialysesessie (een de facto verlenging van de effectieve adsorptietijd ten opzichte van de toxineconcentratie in het bloed) resulteert in een betere klaring van iPTH en β2-MG vergeleken met vroege HP7. Dit stelt het oude dogma over verzadiging ter discussie en suggereert dat langere of anders getimede HP-regimes met moderne adsorbers superieure resultaten kunnen opleveren. Omgekeerd zou een hogere bloedstroomsnelheid theoretisch de convectieve massatransport van opgeloste stoffen naar het adsorberende oppervlak kunnen verhogen, wat de klaringsefficiëntie potentieel verbetert, maar dit kan ook praktische zorgen oproepen met betrekking tot coagulatie in het circuit en hemodynamische stabiliteit2,8.
Daarom blijft er een aanzienlijke en klinisch relevante kennishiaat bestaan. Er is een gebrek aan robuust, gecontroleerd bewijs dat de effectiviteit van de acute klaring en het veiligheidsprofiel evalueert van het systematisch verlengen van de HP-duur naar 4 h met behulp van moderne adsorbentia, en van het toepassen van systematisch gegradeerde, hogere bloedstroomsnelheden binnen één behandelsessie3,6. Deze studie is specifiek ontworpen om dit hiaat te overbruggen. Met gebruik van het SR130 hemoperfusie-apparaat hebben we een gestratificeerde cohortstudie uitgevoerd om de hypothese te evalueren dat een HP-regime van 4 h, vergeleken met het conventionele regime van 2 h, een superieure klaring zou bieden van belangrijke middelgrote moleculen zoals β2-MG, cũng als proteïnegebonden toxines zoals Hcy, terwijl een gunstig veiligheidsprofiel behouden blijft. Daarnaast streefden we ernaar de dosis-responseffecten van gegradeerde, hogere bloedstroomsnelheden (180, 220 en 260 mL/min) tijdens 4-h HP+HD te onderzoeken om het optimale operationele bereik te bepalen voor het maximaliseren van de klaring van ontstekingsmarkers, proteïnegebonden soluten en kleine molecuultoxines zonder toename van adverse events, om zo nieuw bewijs te leveren voor het verfijnen en optimaliseren van deze vitale extracorporele therapie voor MHD-patiënten.
Protocol
Dit was een tweefasige, prospectieve, gerandomiseerde gecontroleerde studie die werd uitgevoerd bij het Bloedzuiveringscentrum van het Ziyang People's Hospital tussen januari 2025 en december 2025. Het studieprotocol is strikt goedgekeurd door de Ethische Commissie van het Ziyang People's Hospital (Goedkeuringsnr: 2025-K-2-40), en van alle deelnemers is vóór inclusie schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen.
Studieopzet en deelnemers
In totaal werden 88 patiënten in onderhoudshemodialyse (MHD) geworven. Voor beide fasen werd de randomisatie uitgevoerd met behulp van een door de computer gegenereerde tabel met willekeurige getallen. Toewijzingsverhulling werd gewaarborgd door het gebruik van opeenvolgend genummerde, ondoorzichtige, verzegelde enveloppen. Een gespecialiseerde klinisch onderzoekscoördinator, die niet betrokken was bij de directe patiëntenzorg of de beoordeling van de uitkomsten, voerde de toewijzing uit en kende de deelnemers toe aan hun respectievelijke groepen. De inclusiecriteria waren als volgt gedefinieerd: (1) volwassenen (≥18 jaar) met nierfalen in het eindstadium; (2) een dialyse-ervaring van ten minste 6 maanden via een stabiele vasculaire toegang (autogene arterioveneuze fistel of een long-term cuffed catheter); (3) verhoogde baseline-waarden van uremische toxinen, specifiek intact parathyroid hormoon (iPTH) > 300 pg/mL en β2-microglobuline (β2-MG) > 20 mg/L; en (4) de aanwezigheid van klinische complicaties, waaronder refractaire pruritus of botpijn.
Uitsluitingscriteria werden strikt toegepast om de patiëntveiligheid en data-integriteit te waarborgen. Patiënten werden uitgesloten indien zij voldeden aan een van de volgende criteria: ernstige cardiopulmonale insufficiëntie (New York Heart Association [NYHA] klasse III of IV); acuut nierfalen of acuut-op-chronische nierziekte; actieve stollingsstoornissen of een hoog risico op bloedingen; actieve systemische infecties; ernstige malnutritie (serumalbumine < 30 g/L); of gelijktijdige deelname aan andere klinische studies.
Behandelingsprotocol en procedures
De studie bestond uit twee afzonderlijke behandelingsfasen, gescheiden door een washoutperiode van 2 weken met standaard HD. In Fase 1 werden de 88 deelnemers willekeurig toegewezen (1:1) om de duur van de hemoperfusie (HP) te evalueren (2 u vs. 4 u). De controlegroep onderging 2 u HP gevolgd door 2 u HD. De experimentele groep onderging 4 u HP gelijktijdig met 4 u HD. Beide groepen hielden een totale behandelingstijd van 4 u aan bij een vaste bloedstroomsnelheid van 220 mL/min. Tijdens elke sessie werden de vitale functies van de patiënten, waaronder de bloeddruk, hartslag en zuurstofsaturatie, continu gemonitord en elke 30 min geregistreerd door getrainde verpleegkundigen om de hemodynamische stabiliteit te waarborgen.
Na de uitwasperiode van 2 weken om carry-over-effecten en correlaties binnen de proefpersonen te minimaliseren, werd dezelfde cohort van 88 patiënten opnieuw gerandomiseerd in drie parallelle groepen voor Fase 2 om de bloedstroomsnelheden (180, 220 en 260 mL/min) tijdens een 4-uurs HP+HD-sessie te beoordelen. Alle behandelingen werden uitgevoerd met hemodialyseapparaten en harskartridges. Vóór gebruik werden de HP-kartridges geprimed met 2000 mL gehepariniseerde zoutoplossing (20 mg heparine/500 mL), gevolgd door een statische soak van 30 min. Deze primingprocedure is essentieel om de biocompatibiliteit van het harsoppervlak te waarborgen en de activering van de stollingscascade bij bloedcontact te voorkomen.
Metingen en beoordelingen
Bloedmonsters werden verzameld direct vóór (0 u) en na (4 u) elke sessie. De monsters werden vóór de behandeling uit de arteriële lijn afgenomen en bij voltooiing uit de veneuze lijn (met behulp van een 15-s slow-flow methode) om verdunning door fysiologische zoutoplossing te voorkomen. De primaire effectiviteitseindpunten waren de reductieratio's (RR's) van: kleine moleculen: Creatinine (µmol/L), Ureum (mmol/L), Urinezuur (µmol/L); middelgrote tot grote moleculen: β2-MG (mg/L), iPTH (pg/mL); ontstekingsmarkers: hs-CRP (mg/L); overige: Homocysteïne (µmol/L), Calcium (mmol/L), Kalium (mmol/L).
De RR werd berekend als: (Pre-waarde - Post-waarde)/Pre-waarde × 100%. Om potentieel bloedverlies tijdens de behandeling of adsorptie-geïnduceerd verlies van essentiële componenten te detecteren, hebben we ook het serumhemoglobine (g/L), de bloedplaatjes (109/L) en albumine (g/L) gemonitord. Veiligheidsmonitoring en bijwerkingen (AE's) werden continu tijdens elke sessie beoordeeld en door verpleegkundigen geregistreerd in intervallen van 30 minuten, inclusief hypotensie (gedefinieerd als een daling in de SBP >20 mmHg), spierkrampen en allergische reacties. Aan het einde van elke sessie werd de coagulatie van de dialyseur en de cartridge beoordeeld met behulp van een visuele schaal (Graad 0: geen stolling; Graad I: <5% gestolde vezels; Graad II: 5%–50% gestolde vezels; Graad III: >50% gestolde vezels)
Statistische analyse
Statistische analyses werden uitgevoerd met R 4.2.2. De normaliteit van de gegevens werd beoordeeld met de Shapiro-Wilk-test. Continue variabelen werden uitgedrukt als gemiddelde ± SD voor normaal verdeelde gegevens, waarbij gebruik werd gemaakt van t-tests voor onafhankelijke steekproeven (Fase 1) en eenweg-ANOVA (Fase 2). Voor niet-normaal verdeelde gegevens werden de mediaan (IQR) en Mann-Whitney U- of Kruskal-Wallis-tests toegepast. In Fase 1 werd, ondanks randomisatie, een incidentele onbalans in de baseline ultrafiltratiesnelheid vastgesteld; daarom werd een analyse van covariantie (ANCOVA) uitgevoerd om voor deze covariaat te corrigeren bij het vergelijken van de RR's. In Fase 2 werd een lineaire trendtest toegepast om de dosis-responsrelatie van de bloedstroomsnelheden te evalueren. Bonferroni post-hoc tests werden strikt toegepast voor alle paarsgewijze vergelijkingen in Fase 2 wanneer er via ANOVA- of Kruskal-Wallis-tests significante algemene verschillen werden gedetecteerd, om inflatie van de type I-fout te beheersen. Daarnaast werd een restricted cubic spline (RCS)-model met vier knooppunten gebruikt om de mogelijke niet-lineaire relatie tussen de baseline hs-CRP-spiegels en hun reductieratio te onderzoeken. P < 0,05 werd als significant beschouwd.
Resultaten
Fase 1: Vergelijking van de duur van hemoperfusie (2-u vs. 4-u HP)
In totaal werden 8 MHD-patiënten geïncludeerd en gestratificeerd in twee cohorten voor de eerste fase van deze studie. Het patiëntselectie- en cohortstroomschema wordt gepresenteerd in Figuur 1. De baseline demografische en klinische kenmerken van de twee groepen waren vergelijkbaar (Tabel 1), behalve voor een statistisch significant verschil in de ultrafiltratiesnelheid (10,75 ± 3,65 vs. 8,74 ± 3,06 mL/kg/h voor de 2-u en 4-u HP-groepen, respectievelijk; P = 0,06).
Om rekening te houden met deze onbalans in de basislijn, werd een analyse van covariantie (ANCOVA) uitgevoerd. De reductieratio's (RR's, uitgedrukt in %) van belangrijke opgeloste stoffen worden gepresenteerd in Tabel 2 en Figuur 2. Zelfs na correctie voor de ultrafiltratiesnelheid resulteerde het 4-uurs HP-regime in een significant hogere RR van β2-microglobuline vergeleken met het 2-uurs regime (Gecorrigeerde P < 0,01). Vergelijkbare robuuste voordelen in de 4-uurs groep werden waargenomen voor creatinine, ureum, urinezuur en Hcy (allemaal Gecorrigeerde P < 0,01). Bovendien was het 4-uurs HP-regime geassocieerd met een significant kleinere afname van hemoglobine en albumine, wat wijst op minder verlies van gunstige componenten (Tabel 2).
Fase 2: Dosis-respons-effecten van verschillende bloedstroomsnelheden
Na een uitwasperiode van 2 weken werd de cohort opnieuw verdeeld in drie parallelle groepen om het dosis-respons-effect van graduele bloedstroomsnelheden (180, 20 en 260 mL/min) te beoordelen tijdens een gecombineerde sessie van 4 uur HP en HD. De basiskenmerken van de drie groepen worden weergegeven in Tabel 3.
De effectiviteitsuitkomsten gestratificeerd naar bloedstroomsnelheden zijn gedetailleerd weergegeven in Tabel 4 en Figuur 3. Om de dosis-responserelatie robuust te evalueren, is een lineaire trendtest toegepast. Er werd een zeer significante dosisafhankelijke trend in reductieratio's waargenomen voor alle gemeten biomarkers. Specifiek vertoonden de RR's voor kleine moleculen (creatinine, ureum, urinezuur) een uitgesproken, robuuste stapsgewijze toename bij hogere bloedstroomsnelheden; omgekeerd vertoonden het middelgrote molecuul β2-microglobuline en de eiwitgebonden toxine Hcy geleidelijker, conservatievere stijgingen over de cohorten met gegradeerde snelheden, waarbij alle geanalyseerde opgeloste stoffen strikt een zeer significante lineaire trend behielden (alle P voor trend < 0,001).
Voor hs-CRP werd eveneens een significante lineaire trend waargenomen (P voor trend < 0,001), maar een daaropvolgende niet-lineaire restricted cubic spline (RCS)-analyse (Figuur 4) onthulde dat extreme of negatieve reductieratio's voornamelijk voorkwamen bij patiënten met extreem lage baseline hs-CRP-waarden. Dit toont aan dat deze specifieke anomalieën hemoconcentratie-artefacten waren die werden veroorzaakt door ultrafiltratie en geen sprake was van werkelijke negatieve klaring (Model P = 0,049).
Veiligheids- en hemodynamisch profiel
De veiligheids- en hemodynamische profielen tijdens de extracorporele behandelingen zijn samengevat in Tabel 5 en Aanvullende Figuur 1. De gemiddelde daling van de systolische bloeddruk (SBP) was 4,7 ± 24,3 mmHg in Fase 1 en 4,2 ± 2,9 mmHg in Fase 2. De hemodynamische stabiliteit over de drie gradaties van bloedstroomsnelheden in Fase 2 vertoonde geen statistisch significant verschil (ANOVA P = 0,213), wat aangeeft dat het verhogen naar hogere stroomsnelheden de cardiovasculaire stabiliteit niet in gevaar bracht. Er werd geen belangrijk veiligheidssignaal waargenomen, maar de studie was niet gedimensioneerd voor veiligheidseindpunten. Over het algemeen waren bijwerkingen zeldzaam, met slechts 4 incidenten geregistreerd in Fase 1 en 6 incidenten in Fase 2. Alle bijwerkingen waren mild, tijdelijk en losten spontaan op zonder de behandeling te onderbreken.
DATABESCHIKBAARHEID:
De ruwe gegevens die de bevindingen van deze studie ondersteunen, inclusief biochemische metingen op individueel niveau en klinische parameters, zijn opgenomen in Aanvullende Tabel 1.
Figuur 1CONSORT-stroomdiagram van de gerandomiseerde gecontroleerde studie. Dit diagram illustreert de werving, randomisatie, uitwasfase, her-randomisatie en analyse van de deelnemers in de tweefasenstudie waarin de duur van de hemoperfusie en de bloedstroomsnelheden werden geëvalueerd. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 2Forest plot van gecorrigeerde gemiddelde verschillen in reductieratio's tussen hemoperfusie van 4 uur en 2 uur. De punten vertegenwoordigen de gecorrigeerde gemiddelde verschillen (regime van 4 uur minus regime van 2 uur) in reductieratio's, en de horizontale lijnen geven de 95%-betrouwbaarheidsintervallen (BI's) aan. Er is gebruikgemaakt van een covariantieanalyse (ANCOVA) om strikt te corrigeren voor baseline-onbalansen in de ultrafiltratiesnelheid. De gestreepte verticale lijn vertegenwoordigt geen verschil tussen de twee regimes. Het HP-regime van 4 uur vertoonde significant superieure gecorrigeerde reductieratio's voor β2-microglobuline, hs-CRP, creatinine, ureum, urinezuur en Hcy (alle gecorrigeerde P < 0.001). Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 3Dosis-responserelatie tussen gegradeerde bloedstroomsnelheden en toxinereductieratio's. Boxplots tonen de mediaan (centrale lijn), het interkwartielbereik (box) en individuele uitschieters (rode stippen) voor de reductieratio's bij bloedstroomsnelheden van 180, 20 en 260 mL/min tijdens een HP+HD-sessie van 4 uur. Er is een lineaire trendtoets uitgevoerd, waarbij P voor trendwaarden die bovenaan elk paneel zijn aangegeven, wat duidt op een zeer significante, dosisafhankelijke lineaire toename in de verwijdering van alle geëvalueerde opgeloste stoffen bij een toenemende bloedstroomsnelheid. De negatieve waarden die zijn waargenomen in de reductieratio van hs-CRP weerspiegelen primair hemoconcentratie-artefacten als gevolg van ultrafiltratie bij patiënten met extreem lage basiswaarden. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 4Restricted cubic spline (RCS)-analyse van de niet-lineaire relatie tussen baseline hs-CRP-spiegels en reductieratio's. De doorgetrokken rode lijn vertegenwoordigt de niet-lineaire fit van het RCS-model, en het gearceerde gebied geeft het 95%-betrouwbaarheidsinterval aan. Het model suggereert dat extreme negatieve waarden gerelateerd kunnen zijn aan hemoconcentratie-effecten wanneer de baseline hs-CRP zeer laag is. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
| Parameter | 2-uursgroep (N = 42) | 4-uurgroep (N = 46) | p-waarde |
| Leeftijd (jaren) | 56.9 ± 10.47 | 57.91 ± 12.41 | 0.681 |
| Dialyse-vintage (jaren) | 6.04 ± 4.21 | 5.49 ± 3.4 | 0.511 |
| Geslacht (Man) n (%) | 26 (61.9%) | 23 (50%) | 0.235 |
| Drooggewicht (kg) | 60.25 ± 10.39 | 59.25 ± 11.26 | 0.668 |
| SBP voor HD (mmHg) | 141.14 ± 23.26 | 133.74 ± 21.58 | 0.126 |
| Pre-HD DBP (mmHg) | 77.64 ± 12.59 | 74.7 ± 10.76 | 0.244 |
| Ultrafiltratiesnelheid (ml/kg/u) | 10.75 ± 3.65 | 8.74 ± 3.06 | 0.006 |
| Totaal ultrafiltratievolume (L) | 2.51 ± 0.86 | 2.07 ± 0.81 | 0.015 |
Tabel 1: Baseline demografische en klinische kenmerken van patiënten in Fase 1. Continue variabelen worden uitgedrukt als gemiddelde ± standaarddeviatie (SD), en categorische variabelen worden gepresenteerd als aantallen (percentages). Verschillen tussen de 2-uurs en 4-uurs HP-groepen werden beoordeeld met behulp van onafhankelijke t-toetsen of Fisher's exacte toetsen, waar van toepassing. Een significant verschil bij baseline werd opgemerkt in de ultrafiltratiesnelheid (P = 0,06), waarvoor vervolgens werd gecorrigeerd in de effectiviteitsanalyse.
| Biomarker | 2-uurs groep (%) | 4-uurs groep (%) | Niet-gecorrigeerde P-waarde | Gecorrigeerde P-waarde |
| B2_MG | 45.93 ± 4.71 | 65.1 ± 4.73 | < 0.01 | < 0.01 |
| hs_CRP | 38.9 ± 7.54 | 59.3 ± 8.87 | < 0.01 | < 0.01 |
| Creatinine | 59.9 ± 4.72 | 74.90 ± 4.56 | < 0.01 | < 0.001 |
| Ureum | 58.97 ± 5.20 | 75.4 ± 5.75 | < 0.01 | < 0.01 |
| Urinezuur | 59.80 ± 4.50 | 74.64 ± 4.05 | < 0.01 | < 0.01 |
| Hcy | 32.45 ± 4.12 | 47.85 ± 4.56 | < 0.001 | < 0.01 |
Tabel 2: Vergelijking van de reductieratio's van toxinen tussen 2-uurs en 4-uurs hemoperfusie, gecorrigeerd voor de ultrafiltratiesnelheid (Fase 1). Gegevens worden weergegeven als gemiddelde ± SD. De ongecorrigeerde P-waarden zijn berekend met onafhankelijke t-toetsen. Om rekening te houden met de onbalans in de baseline-ultrafiltratiesnelheid, is een covariantieanalyse (ANCOVA) uitgevoerd. Gecorrigeerde P-waarden tonen de robuuste statistische superioriteit van het 4-uurs regime aan, onafhankelijk van verschillen in ultrafiltratie.
| Parameter | 180 mL/min (N = 29) | 20 mL/min (N = 29) | 260 mL/min (N = 29) |
| Leeftijd | 56.7 ± 10.9 | 57.7 ± 12.6 | 57.9 ± 1.2 |
| Dialyseduur (jaar) | 6.3 ± 3.9 | 5.6 ± 3.3 | 5.4 ± 4.1 |
| Drooggewicht | 59.3 ± 9.4 | 59.7 ± 12.9 | 60.2 ± 10.2 |
| Pre_SBP | 132.2 ± 26.4 | 134.9 ± 21.7 | 139.6 ± 20.2 |
| UF-snelheid | 9.04 ± 2.76 | 8.01 ± 3.14 | 9.37 ± 3.69 |
Tabel 3: Baselinekenmerken van patiënten gestratificeerd naar bloedstroomsnelheden in Fase 2. Gegevens worden weergegeven als gemiddelde ± SD voor continue variabelen. De patiëntdemografie en baseline klinische parameters waren goed gebalanceerd over de drie gegradeerde cohorten voor bloedstroomsnelheid (180, 20 en 260 mL/min).
| Biomarker | P voor trend | 180 mL/min | Groep 20 mL/min | Groep 260 mL/min |
| B2_MG | <0.01 | 60.8 (59.67–62.08) | 62.15 (60.37–63.93) | 63.02 (61.71–64.3) |
| hs_CRP | <0.01 | 40.28 (37.96–42.61) | 41.95 (39.21–4.69) | 43.12 (40.14–46.10) |
| Creatinine | <0.001 | 65.62 (64.35–6.89) | 69.34 (67.72–70.96) | 71.85 (70.54–73.16) |
| Ureum | <0.01 | 67.43 (65.84–69.03) | 71.5 (69.80–73.30) | 74.18 (72.92–75.4) |
| Urinezuur | <0.01 | 62.5 (61.15–63.96) | 65.8 (64.32–67.44) | 68.24 (66.90–69.58) |
| Hcy | <0.001 | 35.20 (3.80–36.60) | 36.68 (35.18–38.18) | 37.52 (36.12–38.92) |
Tabel 4: Dosis-respons effecten van graduele bloedstroomsnelheden op toxinereductieratio's (Fase 2). Reductieratio's worden weergegeven als marginale gemiddelden met 95% betrouwbaarheidsintervallen. De statistische significantie van de dosis-responsrelatie tussen de parallelle groepen is robuust geëvalueerd met een lineaire trendtest (P voor trend).
| Metriek | Waarde |
| Fase 1 daling SBP (mmHg) | 4.7 ± 24.3 |
| Fase 2-daling SBP (mmHg) | 4.2 ± 22.9 |
| Bijwerkingen (gebeurtenissen) fase 1 | 4 |
| Bijwerkingen (gebeurtenissen) fase 2 | 6 |
Tabel 5: Samenvatting van het veiligheidsprofiel en de hemodynamische stabiliteit tijdens extracorporele behandelingen. De tabel geeft de absolute daling van de systolische bloeddruk (SBP, berekend als waarden voor behandeling minus waarden na behandeling) en het totale aantal geregistreerde milde bijwerkingen in beide studiefasen weer.
Aanvullende figuur 1: Verdeling van veranderingen in de systolische bloeddruk bij verschillende bloedstroomsnelheden. Vioolplots gecombineerd met interne boxplots illustreren de waarschijnlijkheidsdichtheid en verdeling van de daling van de systolische bloeddruk (mmHg) bij 180, 20 en 260 mL/min. Eénweg-variantieanalyse (ANOVA) wees uit dat er geen statistisch significant verschil was in hemodynamische stabiliteit tussen de groepen (P = 0,213), wat de cardiovasculaire veiligheid van hogere stroomsnelheden bevestigt.Klik hier om dit bestand te downloaden.
Aanvullende Tabel 1: Ruwe gegevens, inclusief biochemische metingen op individueel niveau en klinische parameters.Klik hier om dit bestand te downloaden.
Discussie
Deze studie toont aan dat, binnen een enkele behandelsessie, het verlengen van de hemoperfusieduur naar 4 h en het gebruik van een bloedstroomsnelheid tot 260 mL/min in combinatie met hemodialyse de klaring van belangrijke uremische toxinen bij patiënten in onderhoudshemodialyse significant verbetert, terwijl een gunstig veiligheidsprofiel behouden blijft10. De hier gepresenteerde bevindingen dagen de conventionele parameters van HD+HP-therapie uit en bieden nieuwe, evidence-based gegevens voor het optimaliseren van deze extracorporele detoxificatiestrategie.
De superieure klaring van β2-microglobuline (β2-MG) die werd bereikt met het 4-urige HP-regime is een belangrijke bevinding. De accumulatie van β2-MG is een bekende oorzaak van dialyserelateerde amyloïdose (DRA), een ernstige langetermijncomplicatie die botten, gewrichten en zachte weefsels treft11,12. Bovendien zijn verhoogde serumspiegels van β2-MG een onafhankelijke voorspeller van mortaliteit bij dialysepatiënten13. Conventionele high-flux HD biedt een beperkte verwijdering van dit middelgrote molecuul14. Hoewel eerdere bewijzen het adjuvante gebruik van gespecialiseerde HP voor de reductie van β2-MG ondersteunen15, is de optimale duur voor standaard HP ongedefinieerd gebleven, waarbij de meeste protocollen vasthouden aan 2–2,5 u op basis van oudere adsorbenttechnologieën16. Opvallend is dat deze studie, door ANCOVA toe te passen om robuust te corrigeren voor incidentele baseline-onbalansen in ultrafiltratiesnelheden, bevestigt dat het 4-urige regime een zeer significante superioriteit in toxinereductie behoudt. Dit geeft aan dat de moderne SR130-harskartridges een effectieve adsorptiecapaciteit behouden voorbij het conventionele tijdsbestek17, wat het principe ondersteunt dat toxinen met een groter distributievolume of tragere kinetiek, zoals β2-MG, profiteren van een verlengde contacttijd met het adsorbent om een evenwicht te bereiken18,19. Een recente consensus tussen verpleegkundigen en experts onderbouwt verder de rol van HP bij de klaring van toxinen en biedt een kader voor de klinische toepassing ervan20. Daarom vormt het 4-urige regime een betekenisvolle stap naar een effectievere preventie van amyloïdosecomplicaties.
Even belangrijk is de bevinding dat verlengde HP niet leidde tot een verhoogd verlies van gunstige eiwitten. De significant kleinere afname van hemoglobine en albumine in de 4-uursgroep vergeleken met de 2-uursgroep suggereert dat de hars over een gunstige adsorptieselectiviteit beschikt17. Terwijl doeltoxines effectief worden gebonden, worden essentiële eiwitten mogelijk in grotere mate gespaard. Deze observatie verzacht een belangrijke klinische zorg met betrekking tot nutritionele uitputtingsverschijnselen door langdurige extracorporele therapie en versterkt de veiligheidsstelling van het langere schema21.
Wat betreft de optimalisatie van de bloedstroom onthult onze trendanalyse een duidelijke dosis-responscorelatie: incrementeel hogere stroomsnelheden (220 en 260 mL/min) verbeteren lineair de klaring van kleine moleculen en β2-MG, en van het eiwitgebonden toxine Hcy in vergelijking met 180 mL/min (alle P voor trend < 0,001)18,22. Dit is consistent met de fundamentele principes van dialyse, waarbij een verhoogde flow de concentratiegradiënt van de opgeloste stof en de massaoverdracht verbetert. De meest opvallende observatie was de klaring van hs-CRP bij 260 mL/min. Hoewel een robuuste lineaire klaringstrend duidelijk zichtbaar was, stelde de RCS-analyse (Model P = 0,049) cruciaal vast dat gevallen van schijnbaar "negatieve klaring" bij lagere stroomsnelheden voornamelijk hemoconcentratie-artefacten waren bij patiënten met baseline hs-CRP-waarden die bijna nul waren23. Dit kan toekomstige studies naar de modulatie van ontstekingsmarkers informeren.
De veiligheidsgegevens zijn geruststellend. De incidentie van dialysatorcoagulatie en bijwerkingen was laag in alle groepen, inclusief de high-flow groep van 260 mL/min24. Om klinisch succes te garanderen, is proactieve probleemoplossing essentieel: als de transmembraandruk (TMP) snel stijgt, moeten clinici onmiddellijk de effectiviteit van de antistolling evalueren en het spoelen met zoutoplossing overwegen. In gevallen van intradialytische hypotensie moet de bloedstroomsnelheid prompt worden verlaagd en de vochtstatus van de patiënt opnieuw worden beoordeeld25,26. Bovendien moeten aanpassingen van de bloedstroomsnelheid gepersonaliseerd worden. Hoewel 260 mL/min effectief is, wordt voor oudere patiënten of patiënten met een fragiele vasculaire toegang en een instabiele cardiovasculaire status een conservatievere initiële stroomsnelheid (bijv. 200–220 mL/min) met geleidelijke titratie aanbevolen.
In de klinische praktijk is hyperhomocysteïnemie (HHcy) bij uremische patiënten geassocieerd met een verhoogd risico op myocardinfarct en osteoporose27. Conventionele low-flux en high-flux hemodialyse zijn inefficiënt in het verwijderen van adequate hoeveelheden Hcy28,29. Hoewel super-flux dialyseurs proteïnegebonden Hcy kunnen verwijderen door ook serumalbumine te verwijderen, leidt deze aanpak vaak tot aanzienlijk eiwitverlies30,31. Eerdere studies bevestigden dat HD in combinatie met HP bijdraagt aan Hcy-klaring32,33, wat volledig overeenstemt met onze resultaten die aantonen dat een verlengde hemoperfusieduur de Hcy-reductieratio's significant optimaliseert.
Voor patiënten met CKD is een laaggradige ontstekingstoestand gebruikelijk, zelfs in afwezigheid van een manifeste infectie34. Deze ontstekingstoestand is nauw verbonden met vasculaire calcificatie, pruritus en cardiovasculaire incidenten35,36. Hoewel HP-therapie ontstekingsfactoren verwijdert, rechtvaardigen de kortstondige schommelingen in CRP-waarden in deze studie verder onderzoek. Aangezien deze studie slechts één HP-behandelsessie beoordeelde, weerspiegelt dit mogelijk niet volledig de werkelijke inflammatoire en metabolomische status van patiënten in ons centrum37.
Verschillende beperkingen van deze studie moeten worden erkend. Ten eerste was dit een studie met één sessie waarin de acute klaring werd geëvalueerd. Belangrijk is dat de hoge reductieratio's van opgeloste stoffen die werden bereikt bij een bloedstroomsnelheid van 260 mL/min de acute klaringsefficiëntie weerspiegelen onder strikt gecontroleerde klinische trialomstandigheden; in de routinematige klinische praktijk kunnen deze percentages fluctueren afhankelijk van individuele vasculaire toegangsomstandigheden, de stabiliteit van de bloedpomp en de longitudinale tolerantie van de patiënt tijdens onderhoudshemodialyse in de praktijk. Hoewel onze gegevens robuust bewijs leveren voor het optimaliseren van de efficiëntie per sessie, moet er meer nadruk worden gelegd op follow-upstudies op de lange termijn. Toekomstige onderzoeken moeten zich richten op de klinische impact van het 4-uurs regime met een hoge flow op de overleving en de kwaliteit van leven van de patiënt om verdere validatie van de langetermijneffectiviteit te bieden18,20. Ten tweede kunnen het feit dat het een single-center studie betrof en de steekproefomvang de generaliseerbaarheid van de bevindingen beperken16. Ten derde hebben we geen formele kosten-effectiviteitsanalyse uitgevoerd21.
Concluderend suggereert deze prospectieve gerandomiseerde gecontroleerde studie dat moderne hemoperfusie een veilige en effectieve verlenging van de behandeltijd tot 4 h en het gebruik van hogere bloedstroompercentages tot 260 mL/min mogelijk maakt17,24. Dit geoptimaliseerde protocol zorgt voor een significant verbeterde klaring van eiwitgebonden en middelgrote moleculaire gewicht-toxinen zonder de veiligheid in gevaar te brengen16,20. Deze bevindingen bieden concrete operationele richtlijnen voor clinici die de voordelen van detoxificatie willen maximaliseren.
Openbaarmakingen
De auteurs hebben niets te melden.
Dankbetuigingen
Deze studie werd gefinancierd door het Medical Science Research van het Sichuan Medical Association Youth Innovation Project (Q20250091).
Materialen
| Naam | Bedrijf | Catalogusnummer | Opmerkingen |
|---|---|---|---|
| Hemodialyseapparaat | Fresenius Medical Care | 4008S | Hemodialyse-toedieningssysteem gebruikt voor alle behandelingssessies. |
| Harsadsorptiecartridge | Chongqing Healthcom Blood Purification Equipment Research&Development Co.,Ltd. | SR130 | Harsadsorptiecartridge (130 mL) bevattend hyper-cross-linked styreen-divinylbenzeenhars. |
| Hemodialyzeur | Chengdu OCI MEDICAL Devices Co., Ltd. | OCI-HD150 | High Flux Polyethersulfon hollevezel-hemodialyzeur met een membraanoppervlak van 1,5m² en een ultrafiltratiecoëfficiënt van 48mL/h/mmHg. |
| Laagmoleculaire heparine | Pfizer | Fragmin | Anticoagulans gebruikt voor systemische anticoagulatie tijdens de procedure. |
Referenties
- Lu W, Jiang G, Shanghai HP-HD Consensus Group. Hemoperfusion in maintenance hemodialysis patients. Blood Purif. 2022;10.1159/000525952.
- Hemodiafiltration Guideline Working Group, Chinese Nephrologist Association. Clinical practice guideline for quality control of hemodiafiltration. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2024;104(8):571-93.
- Chen SJ et al. Combination of maintenance hemodialysis with hemoperfusion: a safe and effective model of artificial kidney. Int J Artif Organs. 2011;34(4):339-47.
- Asaba H et al. Removal of endogenous middle molecules by hemoperfusion. Artif Organs. 1979;3(2):132-6.
- Zhao D et al. Randomized control study on hemoperfusion combined with hemodialysis versus standard hemodialysis: effects on middle-molecular-weight toxins and uremic pruritus. Blood Purif. 2022;51(10):812-22.
- Xiao YQ, He LY. Influence of hemoperfusion combined with hemodialysis on renal function related serological indexes and complications in uremic patients. J Qiqihar Med Coll. 2021;42(22):1942-6.
- Li J et al. The optimal timing of hemoperfusion component in combined hemodialysis-hemoperfusion treatment for uremic toxins removal. Ren Fail. 2015;37(1):103-7.
- Pappas G, Sgouropoulou V, Akrida-Demertzi K. Liver replacement therapy with extracorporeal blood purification techniques current knowledge and future directions. World J Clin Cases. 2023;11(17):3932-48.
- Huang YZ. Study on the toxin removal effect and clinical efficacy of hemoperfusion combined with hemodialysis in maintenance hemodialysis patients. Guangzhou Medical University; Guangzhou; 2012.
- Belmouaz M et al. Comparison of the removal of uraemic toxins with medium cut-off and high-flux dialysers: a randomized clinical trial. Nephrol Dial Transplant. 2019;34(Suppl 1):gfz106.FP528.
- Scarpioni R et al. Dialysis-related amyloidosis: challenges and solutions. Int J Nephrol Renovasc Dis. 2016;9:319-28.
- Warren DJ, Otieno LS. Carpal tunnel syndrome in patients on intermittent haemodialysis. Postgrad Med J. 1975;51(597):450-2.
- Cheung AK et al. Serum beta-2 microglobulin levels predict mortality in dialysis patients: results of the HEMO study. J Am Soc Nephrol. 2006;17:546-55.
- Yamamoto S et al. Removal of uremic toxins by renal replacement therapies: a review of current progress and future perspectives. Renal Replacement Ther. 2016;2:43.
- Gejyo F et al. Arresting dialysis-related amyloidosis: a prospective multicenter controlled trial of direct hemoperfusion with a beta2-microglobulin adsorption column. Artif Organs. 2004;28(4):371-80.
- Chen X et al. Effects of different hemoperfusion frequencies on the micro-inflammatory state and nutritional status in maintenance hemodialysis patients: a randomized controlled trial. Zhonghua Xian Dai Hu Li Za Zhi. 2024;30(10):1234-40.
- Jia J et al. Advancement in separation materials for blood purification therapy. Chin J Chem Eng. 2019;27(6):1383-90.
- Yamamoto M et al. Effect of increased blood flow rate on renal anemia and hepcidin concentration in hemodialysis patients. BMC Nephrol. 2021;22(1):213.
- National Kidney Foundation. KDOQI clinical practice guideline for hemodialysis adequacy: 2015 update. Am J Kidney Dis. 2015;66(5):884-930.
- Xu JP, Huang N. Effects of different blood purification methods on mineral and bone metabolism in maintenance hemodialysis patients. Chin J Med Innov. 2023;20(18):66-70.
- Suzuki K, Shimazaki M, Kutsuki H. Beta2-microglobulin-selective adsorbent column (Lixelle) for the treatment of dialysis-related amyloidosis. Ther Apher Dial. 2003;7(1):104-7.
- Al Awadhi S et al. A metabolomics approach to identify metabolites associated with mortality in patients receiving maintenance hemodialysis. Kidney Int Rep. 2024;9(9):2718-26.
- Harrell FE Jr, Lee KL, Pollock BG. Regression models in clinical studies: determining relationships between predictors and response. J Natl Cancer Inst. 1988;80(15):1198-202.
- Shanghai Society of Nephrology, Jiang G, Lu W, Xie Y. Shanghai consensus on clinical application of hemoperfusion in maintenance hemodialysis patients. Shanghai Med J. 2021;44(9):621-7.
- Yildiz AB et al. A potential approach toward the management of sepsis: the extracorporeal cytokine hemadsorption therapy. Semin Dial. 2023;37(2):117-21.
- Blood Purification Committee of Chinese Nursing Association et al. Expert consensus on the specialized nursing operation of hemoperfusion combined with hemodialysis. Chin J Blood Purif. 2023;22(5):364-80.
- Cao HM et al. Effect of hemoperfusion on homocysteine and cardio-cerebrovascular diseases. China Med Pharm. 2020;10(11):196-9.
- Arnadottir M et al. Influence of haemodialysis on plasma total homocysteine concentration. Nephrol Dial Transplant. 1999;14(1):142-6.
- House AA et al. Randomized trial of high-flux vs low-flux haemodialysis: effects on homocysteine and lipids. Nephrol Dial Transplant. 2000;15(7):1029-34.
- van Tellingen A et al. Long-term reduction of plasma homocysteine levels by super-flux dialyzers in hemodialysis patients. Kidney Int. 2001;59(1):342-7.
- De Vriese AS et al. Effect of dialyser membrane pore size on plasma homocysteine levels in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2003;18(12):2596-600.
- Liang ZL, Huang XH. Effect of hemodialysis combined with hemoperfusion on serum homocysteine, intact parathyroid hormone and cystatin C levels in uremic patients. Jilin Med J. 2023;44(2):411-3.
- Liu F, Wu X, Jiang RF. Therapeutic effect of hemoperfusion combined with hemodialysis on uremic patients. Ming Yi. 2023;(4):45-47.
- Li J, Ma FL. Effects of hemoperfusion combined with hemodialysis on GLU, SCr, Ca levels in patients with end-stage renal disease. Int J Lab Med. 2021;42(5):638-40.
- Saliba W, El-Haddad B. Secondary hyperparathyroidism: pathophysiology and treatment. J Am Board Fam Med. 2009;22(5):574-81.
- Putera EM, Widodo W, Mardiana N. C-reactive protein and hepcidin in non-dialysis chronic kidney disease. Indones J Trop Infect Dis. 2020;8(3):161-67.
- He XM et al. Recent advances in coagulation mechanism and anticoagulation strategy of extracorporeal circulation in blood purification. Chin J Blood Purif. 2024;23(10):649-53.