Een abonnement op JoVE is vereist om deze inhoud te bekijken. Log in of start vandaag met uw gratis proefperiode.
Onderzoeksartikel
* These authors contributed equally
Deze meta-analyse van 17 studies (1.708 patiënten met hepatocellulair carcinoom) vond gepoolde waarden voor sensitiviteit, specificiteit en de area under the curve van respectievelijk 0,87, 0,79 en 0,90 voor de radiomische voorspelling van een hoge Ki-67 expressie; aanzienlijke heterogeniteit wijst op de noodzaak van gestandaardiseerd onderzoek.
Deze studie was erop gericht de diagnostische waarde van radiomische kenmerken bij het voorspellen van Ki-67-expressieniveaus bij hepatocellulair carcinoom (HCC) te evalueren via een meta-analyse. Elektronische databases, waaronder PubMed, Web of Science, de Cochrane Library en Embase, werden systematisch doorzocht op relevante klinische studies gepubliceerd tot en met 20 augustus 2025. Studies die radiomische kenmerken gebruikten om Ki-67-expressieniveaus bij patiënten met HCC te voorspellen, werden geïncludeerd. Sensitiviteit, specificiteit en samenvattende receiver operating characteristic-curves werden geëvalueerd, en de area under the curve (AUC) werd berekend. In totaal werden 17 studies met 1.708 patiënten met HCC geïncludeerd. De gepoolde sensitiviteit was 0,87 (95% betrouwbaarheidsinterval [BI], 0,81–0,91), de gepoolde specificiteit was 0,79 (95% BI, 0,71–0,85), en de totale AUC was 0,90 (95% BI, 0,87–0,93). De gepoolde AUC-waarden voor Ki-67-afkapwaarden van 10% en >10% waren respectievelijk 0,89 (95% BI, 0,86–0,92) en 0,90 (95% BI, 0,87–0,92). De AUC-waarden voor radiomische kenmerken afgeleid van magnetic resonance imaging en echografie waren respectievelijk 0,88 (95% BI, 0,85–0,91) en 0,92 (95% BI, 0,89–0,94). De AUC voor voorspellingsmodellen gebaseerd op logistische regressie was 0,89 (95% BI, 0,86–0,92). Radiomische kenmerken vertoonden een veelbelovende gepoolde diagnostische prestatie voor het voorspellen van een hoge Ki-67-expressie bij HCC. Er was echter aanzienlijke heterogeniteit aanwezig tussen de geïncludeerde studies. Verder gestandaardiseerd onderzoek is nodig om deze bevindingen te valideren.
Gedurende het afgelopen decennium zijn de incidentie en prevalentie van leverkanker stapsgewijs toegenomen, waardoor het een aanzienlijke en groeiende ziektelast wereldwijd vormt. Specifiek is hepatocellulair carcinoom (HCC) verantwoordelijk voor 90% van alle diagnoses van primaire leverkanker en vertegenwoordigt het de vierde meest voorkomende doodsoorzaak door kanker wereldwijd, met 840.000 nieuwe gevallen gerapporteerd in 20181,2. Ondanks recente vorderingen in chirurgische technieken, lokale interventies en systemische therapieën blijft de langetermijnprognose van patiënten met HCC suboptimaal, met 5-jaars overlevingspercentages die variëren tussen 13% en 36%3,4,5. Dit is grotendeels toe te schrijven aan het sluipende begin, de moeilijkheden bij vroege diagnostiek en de hoge biologische heterogeniteit van de tumor. Deze uitdagingen onderstrepen een kritieke beperking van huidige diagnostische strategieën: traditionele histopathologische beoordelingen zijn invasief en kunnen geen real-time, uitgebreide evaluatie van de dynamische tumorbiologie bieden. Daarom is de ontwikkeling van nieuwe, niet-invasieve instrumenten die het intrinsieke maligne potentieel van tumoren nauwkeurig kunnen kwantificeren, van groot belang voor het bevorderen van gepersonaliseerde geneeskunde bij HCC.
Onder verschillende prognostische moleculaire biomarkers is Ki-67 een goed erkende indicator voor cellulaire proliferatie en is deze nauw verbonden met de prognose bij meerdere maligniteiten. Ki-67 weerspiegelt de proliferatieve activiteit en komt in grote mate voor in tumorcellen; een hoge expressie ervan is sterk gecorreleerd met verhoogde invasiviteit en slechte differentiatie, waardoor het dient als voorspeller voor de agressiviteit van de tumor6. Bij HCC hebben meerdere studies bevestigd dat een hoge Ki-67-expressie significant geassocieerd is met een grotere tumoromvang, vasculaire invasie, een hogere Edmondson–Steiner-graad en een gevorderd stadium van tumor-lymfekliermetastase. Bovendien dient het als een onafhankelijke voorspeller voor postoperatieve recidieven en een slechtere algehele overleving7,8,9,10. Aangezien Ki-67-expressieniveaus de proliferatieve status van tumorcellen weerspiegelen — waarbij verhoogde niveaus wijzen op een grotere invasiviteit en een snellere ziekteprogressie — heeft deze biomarker aanzienlijke waarde bij prognostische stratificatie, het nemen van behandelbeslissingen en therapeutische monitoring bij HCC. De huidige klinische beoordeling van Ki-67 is echter afhankelijk van invasieve weefselbemonstering. Deze aanpak brengt niet alleen procedurele risico's en ongemak voor de patiënt met zich mee, maar belangrijker nog, gezien de aanzienlijke ruimtelijke en temporele heterogeniteit van HCC, kan een enkele biopsie mogelijk onvoldoende de algehele proliferatieve status van de tumor representeren, wat kan leiden tot klinische misinterpretatie11. Er is daarom een dringende klinische behoefte aan een niet-invasieve, reproduceerbare methode die de ruimtelijke heterogeniteit van de Ki-67-expressie volledig in kaart kan brengen.
De opkomst van radiomics biedt een potentiële benadering om deze beperking aan te pakken. Radiomics omvat de high-throughput extractie van talrijke kwantitatieve kenmerken uit standaard medische beelden, zoals computertomografie (CT), magnetic resonance imaging (MRI) of positronemissietomografie (PET), en de constructie van predictieve modellen met behulp van machine learning- of deep learning-algoritmen om de onderliggende tumobiologie te decoderen12. In HCC-onderzoek is radiomics succesvol toegepast bij tumorgradatie, het voorspellen van microvasculaire invasie, de beoordeling van genexpressie en het monitoren van de behandelrespons. Hoewel verschillende studies hebben geprobeerd radiomische modellen te ontwikkelen voor het voorspellen van Ki-67-expressie13,14, blijft er aanzienlijke variabiliteit bestaan tussen studies wat betreft steekproefgrootte, beeldvormingsmodaliteiten, methoden voor kenmerkextractie en modelprestaties. Daarom is een systematische meta-analyse vereist om deze heterogene bevindingen kwantitatief te synthetiseren, robuuste gepoolde diagnostische schattingen vast te stellen en belangrijke bronnen van klinische en methodologische variatie te identificeren, om zo een evidence-based basis te bieden voor toekomstige standaardisatie en klinische translatie. In de praktijk wordt de klinische translatie van radiomics bemoeilijkt door problemen met de reproduceerbaarheid van kenmerken en modaliteitspecifieke beperkingen, zoals de afhankelijkheid van MRI van scanparameters en de afhankelijkheid van echografie van de operator. Bijgevolg moet het klinische nut van deze modellen kritisch worden beoordeeld op basis van hun methodologische standaardisatie en de status van de externe validatie. De klinische toepasbaarheid en robuustheid van deze modellen zijn nog niet systematisch geëvalueerd. Daarom beoordeelt deze studie uitgebreid de diagnostische prestaties van radiomische modellen bij het voorspellen van de Ki-67-expressiestatus bij HCC, waardoor een evidence-based basis wordt geboden voor toekomstige standaardisatie en klinische translatie.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Zoekstrategie en informatiebron
In overeenstemming met de Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) 2020-verklaring15, is er een systematische zoekopdracht uitgevoerd in PubMed, Web of Science, Cochrane Library en Embase vanaf de start van de databases tot 20 augustus 2025, zonder taalbeperkingen (zie Aanvullend bestand 1). De zoekstrategie is opgebouwd door trefwoorden en onderwerpkoppen (zoals Medical Subject Headings [MeSH] in PubMed en Emtree in Embase) te groeperen in drie logische blokken met behulp van de Booleaanse operatoren 'AND' en 'OR'. Deze blokken zijn als volgt toegepast op de velden titel, abstract of onderwerp in elke database: (1) radiomics, modellen en beeldvorming: 'radiomics', 'texture analysis', 'image features', 'magnetic resonance imaging' (of 'MRI'), 'tomography, X-ray computed' (of 'CT'), 'ultrasonography' (of 'ultrasound'), 'deep learning', 'machine learning' en 'logistic'; (2) ziekte: 'hepatocellular carcinoma', 'liver cancer', 'HCC' en 'hepatoma'; en (3) antigeen: 'Ki-67 Antigen', 'Ki-67', 'Ki67' en 'proliferation index'. De exacte zoeksyntaxis is aangepast aan de specifieke regels van elke database (bijv. door gebruik te maken van [Title/Abstract]- en [MeSH]-tags in PubMed, en ':ti,ab'- of '/exp'-tags in Embase). Er is ook een handmatige zoekopdracht uitgevoerd in de bibliografieën van de gevonden studies, samen met relevante reviewartikelen, om eventuele aanvullende geschikte publicaties te identificeren. Het studieprotocol is retrospectief geregistreerd in de INPLASY-database onder registratienummer INPLASY202670061.
Geschiktheidscriteria
Om een klinisch relevante selectie van studies te waarborgen, werd de geschiktheid van de gevonden studies bepaald aan de hand van het PICOS-kader (Populatie, Interventie, Vergelijking, Uitkomst en Studiedesign).
De inclusiecriteria waren als volgt: (1) studiepopulatie bestaande uit patiënten gediagnosticeerd met HCC op basis van histopathologisch onderzoek van geresecteerd/biopsie-weefsel, of volgens vastgestelde klinische en beeldvormende richtlijnen; (2) gebruik van radiomics, deep learning of textuurkenmerken afgeleid van medische beeldvormingsmodaliteiten (inclusief CT, MRI of echografie) om tumor Ki-67 expressieniveaus te voorspellen; (3) histopathologische evaluatie van Ki-67 expressieniveaus op tumorsamples, met een duidelijk gedefinieerde afkapwaarde om patiënten in groepen met een hoge expressie en een lage expressie in te delen; (4) beschikbaarheid van diagnostische resultaten in de vorm van een 2 × 2 contingentietabel die berekening van de testprestaties mogelijk maakt; en (5) originele, peer-reviewed klinische studies.
Studies werden uitgesloten indien zij (1) conferentie-abstracts, casusrapporten, systematische reviews of ander niet-origineel onderzoek waren; (2) onvoldoende uitkomstgegevens bevatten voor kwantitatieve analyse; (3) dubbele publicaties waren; en (4) niet in volledige tekst beschikbaar waren.
Protocol voor studieselectie en data-extractie
Om de literatuurscreening uit te voeren, werden alle uit de elektronische databases opgehaalde citaties samengevoegd, waarna dubbele records systematisch werden geïdentificeerd en verwijderd. Vervolgens hebben twee onderzoekers onafhankelijk de resterende literatuur gescreend op basis van de vooraf gedefinieerde in- en uitsluitingscriteria. In eerste instantie werden de titels en abstracts beoordeeld, waarna potentieel geschikte studies een volledige tekstbeoordeling ondergingen. Eventuele onenigheid tussen de twee beoordelaars werd opgelost door middel van discussie of door een derde onderzoeker te raadplegen om tot consensus te komen.
Na voltooiing van het screeningsproces hebben dezelfde twee onderzoekers onafhankelijk gegevens geëxtraheerd met behulp van een gestandaardiseerd, vooraf gedefinieerd extractieformulier. De geëxtraheerde informatie omvatte basiskenmerken van de studie, demografische gegevens van de studiepopulatie en gegevens over de diagnostische prestaties, specifiek het aantal waar-positieven, fout-positieven, waar-negatieven en fout-negatieven. Voor studies met ontbrekende gegevens of onopgeloste ambiguïteiten hebben we contact opgenomen met de corresponderende auteurs via e-mail om de originele gegevens op te vragen, en zijn studies uitgesloten als de benodigde gegevens onbeschikbaar bleven.
Kwaliteitsbeoordeling en evaluatie van het risico op bias
De kwaliteit van de geïncludeerde diagnostische studies werd geëvalueerd met behulp van de Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies 2 (QUADAS-2) tool, ontwikkeld door Whiting et al. aan de University of York16. Dit instrument beoordeelt vier domeinen: patiëntselectie, index-test, referentiestandaard en flow en timing. Elk domein werd beoordeeld op het risico op bias als "hoog", "laag" of "onduidelijk". Twee onderzoekers voerden de kwaliteitsbeoordeling onafhankelijk van elkaar uit. Eventuele onenigheden werden opgelost via discussie of door een derde onderzoeker te raadplegen om tot consensus te komen.
Statistische analyse
Statistische analyses werden uitgevoerd met Stata versie 16.0 en Review Manager (RevMan) versie 5.3. RevMan werd gebruikt om de methodologische kwaliteit te evalueren, het risico op bias te beoordelen en de bijbehorende visuele samenvattingen te genereren. De diagnostische accuratesse werd geanalyseerd in Stata 16.0 met de hiërarchische midas-module. De gepoolde sensitiviteit en specificiteit, samen met hun 95% betrouwbaarheidsintervallen (CIs), werden geschat met behulp van een bivariate random-effects model. De algehele diagnostische prestatie werd samengevat door een hiërarchische summary receiver operating characteristic (HSROC)-curve te construeren en de bijbehorende area under the curve (AUC) te berekenen. Heterogeniteit tussen studies werd onderzocht met de Q-test van Cochran en de I2-statistiek, waarbij I2-waarden onder de 50% of P-waarden van de Q-test groter dan 0,10 werden beschouwd als indicatief voor aanvaardbare homogeniteit. Om potentiële bronnen van heterogeniteit te onderzoeken, werden vooraf gespecificeerde subgroepanalyses uitgevoerd op basis van Ki-67-afkapwaarden, beeldvormingsmodaliteit en voorspellingsmodel. De aanwezigheid van een drempeleffect werd geëvalueerd door de Spearman-correlatie te bepalen tussen de logit-getransformeerde sensitiviteit en de logit van (1 − specificiteit). Potentiële publicatiebias werd beoordeeld met de asymmetrietest voor funnel plots van Deeks. Tenzij anders vermeld, waren alle statistische tests tweezijdig en werd statistische significantie gedefinieerd als P < 0,05.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Kenmerken van de geïncludeerde studies
Via een systematische elektronische databasezoekopdracht werden aanvankelijk 3.923 studies geïdentificeerd voor screening. Na het uitsluiten van 2.032 dubbele records en 1.719 irrelevante studies werden 172 artikelen onderworpen aan een volledige tekstbeoordeling. Op basis van de vooraf gedefinieerde inclusie- en exclusiecriteria werden uiteindelijk 17 studies13,14,17
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Deze systematische meta-analyse evalueerde de diagnostische prestaties van radiomische kenmerken voor het voorspellen van de Ki-67-expressie bij HCC. De gepoolde sensitiviteit was 0,87, de gepoolde specificiteit was 0,79 en de samenvattende AUC was 0,90. Hoewel de schattingen grotendeels vergelijkbaar waren over de geanalyseerde subgroepen, beperkt aanzienlijke heterogeniteit de generaliseerbaarheid van de gepoolde schattingen. Deze bevindingen suggereren dat radiomics een aanvulling kan zijn op weefselgebaseerde beoorde...
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
De auteurs hebben geen belangenconflicten te verklaren.
| Naam | Bedrijf | Catalogusnummer | Opmerkingen |
|---|---|---|---|
| Review Manager | Nordic Cochrane Centre | Versie 5.3 | Beoordeling en in kaart brengen van de risico's op bias |
| Stata | StataCorp | Versie 16.0 | Diagnostische meta-analyse met behulp van de midas-module |
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.