Deze meta-analyse van 17 studies (1.708 patiënten met hepatocellulair carcinoom) vond gepoolde waarden voor sensitiviteit, specificiteit en de area under the curve van respectievelijk 0,87, 0,79 en 0,90 voor de radiomische voorspelling van een hoge Ki-67 expressie; aanzienlijke heterogeniteit wijst op de noodzaak van gestandaardiseerd onderzoek.
Onderzoeksartikel
Een meta-analyse van op radiomics gebaseerde modellen voor de preoperatieve beoordeling van de Ki-67-status bij hepatocellulair carcinoom
* These authors contributed equally
In dit artikel
Samenvatting
Samenvatting
Deze studie was erop gericht de diagnostische waarde van radiomische kenmerken bij het voorspellen van Ki-67-expressieniveaus bij hepatocellulair carcinoom (HCC) te evalueren via een meta-analyse. Elektronische databases, waaronder PubMed, Web of Science, de Cochrane Library en Embase, werden systematisch doorzocht op relevante klinische studies gepubliceerd tot en met 20 augustus 2025. Studies die radiomische kenmerken gebruikten om Ki-67-expressieniveaus bij patiënten met HCC te voorspellen, werden geïncludeerd. Sensitiviteit, specificiteit en samenvattende receiver operating characteristic-curves werden geëvalueerd, en de area under the curve (AUC) werd berekend. In totaal werden 17 studies met 1.708 patiënten met HCC geïncludeerd. De gepoolde sensitiviteit was 0,87 (95% betrouwbaarheidsinterval [BI], 0,81–0,91), de gepoolde specificiteit was 0,79 (95% BI, 0,71–0,85), en de totale AUC was 0,90 (95% BI, 0,87–0,93). De gepoolde AUC-waarden voor Ki-67-afkapwaarden van 10% en >10% waren respectievelijk 0,89 (95% BI, 0,86–0,92) en 0,90 (95% BI, 0,87–0,92). De AUC-waarden voor radiomische kenmerken afgeleid van magnetic resonance imaging en echografie waren respectievelijk 0,88 (95% BI, 0,85–0,91) en 0,92 (95% BI, 0,89–0,94). De AUC voor voorspellingsmodellen gebaseerd op logistische regressie was 0,89 (95% BI, 0,86–0,92). Radiomische kenmerken vertoonden een veelbelovende gepoolde diagnostische prestatie voor het voorspellen van een hoge Ki-67-expressie bij HCC. Er was echter aanzienlijke heterogeniteit aanwezig tussen de geïncludeerde studies. Verder gestandaardiseerd onderzoek is nodig om deze bevindingen te valideren.
Inleiding
Gedurende het afgelopen decennium zijn de incidentie en prevalentie van leverkanker stapsgewijs toegenomen, waardoor het een aanzienlijke en groeiende ziektelast wereldwijd vormt. Specifiek is hepatocellulair carcinoom (HCC) verantwoordelijk voor 90% van alle diagnoses van primaire leverkanker en vertegenwoordigt het de vierde meest voorkomende doodsoorzaak door kanker wereldwijd, met 840.000 nieuwe gevallen gerapporteerd in 20181,2. Ondanks recente vorderingen in chirurgische technieken, lokale interventies en systemische therapieën blijft de langetermijnprognose van patiënten met HCC suboptimaal, met 5-jaars overlevingspercentages die variëren tussen 13% en 36%3,4,5. Dit is grotendeels toe te schrijven aan het sluipende begin, de moeilijkheden bij vroege diagnostiek en de hoge biologische heterogeniteit van de tumor. Deze uitdagingen onderstrepen een kritieke beperking van huidige diagnostische strategieën: traditionele histopathologische beoordelingen zijn invasief en kunnen geen real-time, uitgebreide evaluatie van de dynamische tumorbiologie bieden. Daarom is de ontwikkeling van nieuwe, niet-invasieve instrumenten die het intrinsieke maligne potentieel van tumoren nauwkeurig kunnen kwantificeren, van groot belang voor het bevorderen van gepersonaliseerde geneeskunde bij HCC.
Onder verschillende prognostische moleculaire biomarkers is Ki-67 een goed erkende indicator voor cellulaire proliferatie en is deze nauw verbonden met de prognose bij meerdere maligniteiten. Ki-67 weerspiegelt de proliferatieve activiteit en komt in grote mate voor in tumorcellen; een hoge expressie ervan is sterk gecorreleerd met verhoogde invasiviteit en slechte differentiatie, waardoor het dient als voorspeller voor de agressiviteit van de tumor6. Bij HCC hebben meerdere studies bevestigd dat een hoge Ki-67-expressie significant geassocieerd is met een grotere tumoromvang, vasculaire invasie, een hogere Edmondson–Steiner-graad en een gevorderd stadium van tumor-lymfekliermetastase. Bovendien dient het als een onafhankelijke voorspeller voor postoperatieve recidieven en een slechtere algehele overleving7,8,9,10. Aangezien Ki-67-expressieniveaus de proliferatieve status van tumorcellen weerspiegelen — waarbij verhoogde niveaus wijzen op een grotere invasiviteit en een snellere ziekteprogressie — heeft deze biomarker aanzienlijke waarde bij prognostische stratificatie, het nemen van behandelbeslissingen en therapeutische monitoring bij HCC. De huidige klinische beoordeling van Ki-67 is echter afhankelijk van invasieve weefselbemonstering. Deze aanpak brengt niet alleen procedurele risico's en ongemak voor de patiënt met zich mee, maar belangrijker nog, gezien de aanzienlijke ruimtelijke en temporele heterogeniteit van HCC, kan een enkele biopsie mogelijk onvoldoende de algehele proliferatieve status van de tumor representeren, wat kan leiden tot klinische misinterpretatie11. Er is daarom een dringende klinische behoefte aan een niet-invasieve, reproduceerbare methode die de ruimtelijke heterogeniteit van de Ki-67-expressie volledig in kaart kan brengen.
De opkomst van radiomics biedt een potentiële benadering om deze beperking aan te pakken. Radiomics omvat de high-throughput extractie van talrijke kwantitatieve kenmerken uit standaard medische beelden, zoals computertomografie (CT), magnetic resonance imaging (MRI) of positronemissietomografie (PET), en de constructie van predictieve modellen met behulp van machine learning- of deep learning-algoritmen om de onderliggende tumobiologie te decoderen12. In HCC-onderzoek is radiomics succesvol toegepast bij tumorgradatie, het voorspellen van microvasculaire invasie, de beoordeling van genexpressie en het monitoren van de behandelrespons. Hoewel verschillende studies hebben geprobeerd radiomische modellen te ontwikkelen voor het voorspellen van Ki-67-expressie13,14, blijft er aanzienlijke variabiliteit bestaan tussen studies wat betreft steekproefgrootte, beeldvormingsmodaliteiten, methoden voor kenmerkextractie en modelprestaties. Daarom is een systematische meta-analyse vereist om deze heterogene bevindingen kwantitatief te synthetiseren, robuuste gepoolde diagnostische schattingen vast te stellen en belangrijke bronnen van klinische en methodologische variatie te identificeren, om zo een evidence-based basis te bieden voor toekomstige standaardisatie en klinische translatie. In de praktijk wordt de klinische translatie van radiomics bemoeilijkt door problemen met de reproduceerbaarheid van kenmerken en modaliteitspecifieke beperkingen, zoals de afhankelijkheid van MRI van scanparameters en de afhankelijkheid van echografie van de operator. Bijgevolg moet het klinische nut van deze modellen kritisch worden beoordeeld op basis van hun methodologische standaardisatie en de status van de externe validatie. De klinische toepasbaarheid en robuustheid van deze modellen zijn nog niet systematisch geëvalueerd. Daarom beoordeelt deze studie uitgebreid de diagnostische prestaties van radiomische modellen bij het voorspellen van de Ki-67-expressiestatus bij HCC, waardoor een evidence-based basis wordt geboden voor toekomstige standaardisatie en klinische translatie.
Protocol
Zoekstrategie en informatiebron
In overeenstemming met de Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) 2020-verklaring15, is er een systematische zoekopdracht uitgevoerd in PubMed, Web of Science, Cochrane Library en Embase vanaf de start van de databases tot 20 augustus 2025, zonder taalbeperkingen (zie Aanvullend bestand 1). De zoekstrategie is opgebouwd door trefwoorden en onderwerpkoppen (zoals Medical Subject Headings [MeSH] in PubMed en Emtree in Embase) te groeperen in drie logische blokken met behulp van de Booleaanse operatoren 'AND' en 'OR'. Deze blokken zijn als volgt toegepast op de velden titel, abstract of onderwerp in elke database: (1) radiomics, modellen en beeldvorming: 'radiomics', 'texture analysis', 'image features', 'magnetic resonance imaging' (of 'MRI'), 'tomography, X-ray computed' (of 'CT'), 'ultrasonography' (of 'ultrasound'), 'deep learning', 'machine learning' en 'logistic'; (2) ziekte: 'hepatocellular carcinoma', 'liver cancer', 'HCC' en 'hepatoma'; en (3) antigeen: 'Ki-67 Antigen', 'Ki-67', 'Ki67' en 'proliferation index'. De exacte zoeksyntaxis is aangepast aan de specifieke regels van elke database (bijv. door gebruik te maken van [Title/Abstract]- en [MeSH]-tags in PubMed, en ':ti,ab'- of '/exp'-tags in Embase). Er is ook een handmatige zoekopdracht uitgevoerd in de bibliografieën van de gevonden studies, samen met relevante reviewartikelen, om eventuele aanvullende geschikte publicaties te identificeren. Het studieprotocol is retrospectief geregistreerd in de INPLASY-database onder registratienummer INPLASY202670061.
Geschiktheidscriteria
Om een klinisch relevante selectie van studies te waarborgen, werd de geschiktheid van de gevonden studies bepaald aan de hand van het PICOS-kader (Populatie, Interventie, Vergelijking, Uitkomst en Studiedesign).
De inclusiecriteria waren als volgt: (1) studiepopulatie bestaande uit patiënten gediagnosticeerd met HCC op basis van histopathologisch onderzoek van geresecteerd/biopsie-weefsel, of volgens vastgestelde klinische en beeldvormende richtlijnen; (2) gebruik van radiomics, deep learning of textuurkenmerken afgeleid van medische beeldvormingsmodaliteiten (inclusief CT, MRI of echografie) om tumor Ki-67 expressieniveaus te voorspellen; (3) histopathologische evaluatie van Ki-67 expressieniveaus op tumorsamples, met een duidelijk gedefinieerde afkapwaarde om patiënten in groepen met een hoge expressie en een lage expressie in te delen; (4) beschikbaarheid van diagnostische resultaten in de vorm van een 2 × 2 contingentietabel die berekening van de testprestaties mogelijk maakt; en (5) originele, peer-reviewed klinische studies.
Studies werden uitgesloten indien zij (1) conferentie-abstracts, casusrapporten, systematische reviews of ander niet-origineel onderzoek waren; (2) onvoldoende uitkomstgegevens bevatten voor kwantitatieve analyse; (3) dubbele publicaties waren; en (4) niet in volledige tekst beschikbaar waren.
Protocol voor studieselectie en data-extractie
Om de literatuurscreening uit te voeren, werden alle uit de elektronische databases opgehaalde citaties samengevoegd, waarna dubbele records systematisch werden geïdentificeerd en verwijderd. Vervolgens hebben twee onderzoekers onafhankelijk de resterende literatuur gescreend op basis van de vooraf gedefinieerde in- en uitsluitingscriteria. In eerste instantie werden de titels en abstracts beoordeeld, waarna potentieel geschikte studies een volledige tekstbeoordeling ondergingen. Eventuele onenigheid tussen de twee beoordelaars werd opgelost door middel van discussie of door een derde onderzoeker te raadplegen om tot consensus te komen.
Na voltooiing van het screeningsproces hebben dezelfde twee onderzoekers onafhankelijk gegevens geëxtraheerd met behulp van een gestandaardiseerd, vooraf gedefinieerd extractieformulier. De geëxtraheerde informatie omvatte basiskenmerken van de studie, demografische gegevens van de studiepopulatie en gegevens over de diagnostische prestaties, specifiek het aantal waar-positieven, fout-positieven, waar-negatieven en fout-negatieven. Voor studies met ontbrekende gegevens of onopgeloste ambiguïteiten hebben we contact opgenomen met de corresponderende auteurs via e-mail om de originele gegevens op te vragen, en zijn studies uitgesloten als de benodigde gegevens onbeschikbaar bleven.
Kwaliteitsbeoordeling en evaluatie van het risico op bias
De kwaliteit van de geïncludeerde diagnostische studies werd geëvalueerd met behulp van de Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies 2 (QUADAS-2) tool, ontwikkeld door Whiting et al. aan de University of York16. Dit instrument beoordeelt vier domeinen: patiëntselectie, index-test, referentiestandaard en flow en timing. Elk domein werd beoordeeld op het risico op bias als "hoog", "laag" of "onduidelijk". Twee onderzoekers voerden de kwaliteitsbeoordeling onafhankelijk van elkaar uit. Eventuele onenigheden werden opgelost via discussie of door een derde onderzoeker te raadplegen om tot consensus te komen.
Statistische analyse
Statistische analyses werden uitgevoerd met Stata versie 16.0 en Review Manager (RevMan) versie 5.3. RevMan werd gebruikt om de methodologische kwaliteit te evalueren, het risico op bias te beoordelen en de bijbehorende visuele samenvattingen te genereren. De diagnostische accuratesse werd geanalyseerd in Stata 16.0 met de hiërarchische midas-module. De gepoolde sensitiviteit en specificiteit, samen met hun 95% betrouwbaarheidsintervallen (CIs), werden geschat met behulp van een bivariate random-effects model. De algehele diagnostische prestatie werd samengevat door een hiërarchische summary receiver operating characteristic (HSROC)-curve te construeren en de bijbehorende area under the curve (AUC) te berekenen. Heterogeniteit tussen studies werd onderzocht met de Q-test van Cochran en de I2-statistiek, waarbij I2-waarden onder de 50% of P-waarden van de Q-test groter dan 0,10 werden beschouwd als indicatief voor aanvaardbare homogeniteit. Om potentiële bronnen van heterogeniteit te onderzoeken, werden vooraf gespecificeerde subgroepanalyses uitgevoerd op basis van Ki-67-afkapwaarden, beeldvormingsmodaliteit en voorspellingsmodel. De aanwezigheid van een drempeleffect werd geëvalueerd door de Spearman-correlatie te bepalen tussen de logit-getransformeerde sensitiviteit en de logit van (1 − specificiteit). Potentiële publicatiebias werd beoordeeld met de asymmetrietest voor funnel plots van Deeks. Tenzij anders vermeld, waren alle statistische tests tweezijdig en werd statistische significantie gedefinieerd als P < 0,05.
Resultaten
Kenmerken van de geïncludeerde studies
Via een systematische elektronische databasezoekopdracht werden aanvankelijk 3.923 studies geïdentificeerd voor screening. Na het uitsluiten van 2.032 dubbele records en 1.719 irrelevante studies werden 172 artikelen onderworpen aan een volledige tekstbeoordeling. Op basis van de vooraf gedefinieerde inclusie- en exclusiecriteria werden uiteindelijk 17 studies13,14,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31 opgenomen in de meta-analyse (Figuur 1).
De basiskenmerken van de geïncludeerde studies zijn samengevat in Tabel 1. Deze 17 studies omvatten in totaal 1.708 patiënten met HCC, van wie 962 een hoge Ki-67-expressie hadden en 746 een lage expressie. Over de studies heen werden verschillende afkapwaarden voor de Ki-67-expressie toegepast: 8 studies gebruikten 10%, terwijl de overige 9 drempelwaarden >10% gebruikten, variërend van 14% tot 50%; MRI was de meest gebruikte bron voor radiomische kenmerken (n = 9), gevolgd door echografie (n = 5) en CT (n = 3). Tien studies gebruikten uitsluitend radiomische kenmerken voor de Ki-67-voorspelling, terwijl de andere 7 radiomische en klinische kenmerken combineerden om voorspellende modellen te construeren. Wat betreft de modelleringstechnieken werd in 14 studies logistische regressie toegepast, en in 3 studies werden machine learning-modellen gebruikt, waaronder support vector machine (SVM, n = 2) en Xception (n = 1). Daarnaast hadden 5 studies een prospectief ontwerp en 12 een retrospectief ontwerp.
Diagnostische waarde van radiomische kenmerken voor het voorspellen van Ki-67-expressie
In totaal werden 17 studies opgenomen die de diagnostische nauwkeurigheid van radiomische kenmerken bij het voorspellen van Ki-67-expressieniveaus in HCC evalueerden. De meta-analyse met willekeurige effecten toonde een gepoelde sensitiviteit van 0,87 (95% BI: 0,81–0,91) en een gepoelde specificiteit van 0,79 (95% BI: 0,71–0,85) voor het voorspellen van een hoge Ki-67-expressie. Er werd significante heterogeniteit waargenomen tussen de studies (sensitiviteit: I2 = 80,81%; specificiteit: I2 = 86,86%), zoals weergegeven in Figuur 2. De Spearman-correlatiecoëfficiënt was −0,062 (P = 0,814), wat wijst op geen statistisch significant drempeleffect. De SROC-analyse leverde een AUC van 0,90 op (95% BI: 0,87–0,93), wat duidt op een hoge gepoelde diagnostische prestatie (Figuur 3).
Ki-67 afkapwaarden en diagnostische prestaties
In de subgroep met een Ki-67 afkapwaarde van 10% vertoonde het op radiomics gebaseerde diagnostische model sterke prestaties, met een gepoold sensitiviteit van 0,87 (95% BI: 0,78–0,93), een specificiteit van 0,76 (95% BI: 0,60–0,87) en een AUC van 0,89 (95% BI: 0,86–0,92), wat duidt op een hoge diagnostische nauwkeurigheid bij deze drempelwaarde (Figuur 4 en Aanvullende Figuur S1). In de subgroep met Ki-67 afkapwaarden >10% vertoonde het model een gepoold sensitiviteit van 0,87 (95% BI: 0,79–0,92), een specificiteit van 0,80 (95% BI: 0,71–0,86) en een AUC van 0,90 (95% BI: 0,87–0,92) (Figuur 5 en Aanvullende Figuur S2).
Beeldvormingsmodaliteiten en diagnostische waarde
In de subgroep die gebruikmaakte van op MRI gebaseerde radiomische kenmerken, was de gepoolde sensitiviteit 0,86 (95% BI: 0,77–0,92), de specificiteit 0,77 (95% BI: 0,65–0,85) en de AUC 0,88 (95% BI: 0,85–0,91), zoals weergegeven in Figuur 6 en Aanvullende Figuur S3. De subgroep gebaseerd op echografische radiomics vertoonde een sensitiviteit van 0,88 (95% BI: 0,74–0,95), een specificiteit van 0,81 (95% BI: 0,61–0,92) en een AUC van 0,92 (95% BI: 0,89–0,94) (Figuur 7 en Aanvullende Figuur S4). Daarnaast maakten drie studies gebruik van op CT gebaseerde radiomische kenmerken20,25,30; vanwege de beperkte steekproefomvang is er echter geen meta-analyse uitgevoerd voor deze subgroep. Deze studies rapporteerden sensitiviteiten variërend van 0,778 tot 0,963, specificiteiten van 0,75 tot 0,877 en AUC-waarden tussen 0,836 en 0,903 (Tabel 2).
Voorspellende modellen en diagnostische prestaties
In de subgroep waarin logistische regressiemodellen werden gebruikt, was de gepoelde sensitiviteit 0.86 (95% BI: 0.79–0.90), de specificiteit 0.78 (95% BI: 0.68–0.85) en de AUC 0.89 (95% BI: 0.86–0.92) (Figuur 8 en Aanvullende Figuur S5). Deze schattingen waren vergelijkbaar met de algemene resultaten. Bovendien maakten drie studies gebruik van machine learning-modellen: twee maakten gebruik van SVM14,28, waarbij respectievelijk AUC-waarden van 0.94 en 0.986, sensitiviteiten van 0.95 en 0.973 en specificiteiten van 0.91 en 0.8397 werden gerapporteerd. Eén studie maakte gebruik van het Xception-model24, met een AUC van 0.8, een sensitiviteit van 0.76 en een specificiteit van 0.78 (Tabel 2).
Risico op bias
De QUADAS-2 beoordeling wees uit dat de meeste domeinen werden beoordeeld als een laag risico op bias, met enkele hoge of onduidelijke scores voor patiëntselectie en flow en timing (Supplemental Figure S6 en Supplemental Figure S7). De asymmetrietest van de funnelplot van Deeks toonde geen bewijs van statistisch significante publicatiebias (P = 0,42) (Supplemental Figure S8).
Over het algemeen wezen de gepoolde schattingen op een hoge diagnostische prestatie voor de radiomische voorspelling van Ki-67-expressie, maar de aanzienlijke heterogeniteit tussen de studies beperkt de generaliseerbaarheid.
Beschikbaarheid van gegevens
De op studieniveau geëxtraheerde gegevens van de 17 geïncludeerde studies die in deze meta-analyse zijn gebruikt, worden verstrekt in Aanvullend Bestand 2.
Figuur 1: Stroomdiagram van de studieselectie. Het stroomdiagram toont het proces van literatuuronderzoek, screening, beoordeling van geschiktheid en studie-inclusie in overeenstemming met PRISMA 2020. Afkorting: PRISMA = Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 2: Sensitiviteit en specificiteit van radiomics voor het voorspellen van Ki-67 expressie bij hepatocellulair carcinoom. Gepaarde forest plots tonen de studie-specifieke en gepoolde schattingen van de sensitiviteit en specificiteit. Vierkantjes vertegenwoordigen de schattingen per individuele studie, horizontale lijnen vertegenwoordigen de 95% CI's en ruiten vertegenwoordigen de gepoolde schattingen. Afkorting: CI = betrouwbaarheidsinterval. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 3: Algehele diagnostische prestatie van radiomics voor het voorspellen van Ki-67-expressie bij hepatocellulair carcinoom. De SROC-curve toont het samenvattende werkpunt (sensitiviteit, 0.87; specificiteit, 0.79), de 95% betrouwbaarheidscontour en de 95% predictiecontour; de AUC was 0.90. Afkortingen: AUC = area under the curve; SROC = summary receiver operating characteristic. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 4: Diagnostische prestaties van de subgroep met een Ki-67 afkapwaarde van 10%. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
De SROC-curve toont de diagnostische prestaties van studies die een Ki-67-afkapwaarde van 10% gebruikten; de AUC was 0,89. Afkortingen: AUC = oppervlakte onder de curve; SROC = samenvattende receiver operating characteristic.
Figuur 5: Diagnostische prestaties van de subgroep met Ki-67-afkapwaarden > 10%. De SROC-curve toont de diagnostische prestaties van studies die Ki-67-afkapwaarden > 10% gebruikten; de AUC was 0,90. Afkortingen: AUC = area under the curve; SROC = summary receiver operating characteristic. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 6: Diagnostische prestaties van op MRI gebaseerde radiomische modellen. De SROC-curve toont de gepoolde diagnostische prestaties van uit MRI afgeleide radiomische kenmerken; de AUC was 0,88. Afkortingen: AUC = area under the curve; MRI = magnetic resonance imaging; SROC = summary receiver operating characteristic. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 7: Diagnostische prestaties van op echografie gebaseerde radiomische modellen. De SROC-curve toont de gepoolde diagnostische prestaties van op echografie gebaseerde radiomische kenmerken; de AUC was 0,92. Afkortingen: AUC = area under the curve; SROC = summary receiver operating characteristic. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 8: Diagnostische prestaties van logistische regressiemodellen. De SROC-curve toont de gepoolde diagnostische prestaties van radiomische modellen die zijn opgesteld met behulp van logistische regressie; de AUC was 0,89. Afkortingen: AUC = area under the curve; SROC = summary receiver operating characteristic. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
| Studie | Studieopzet | Steekproefomvang | Leeftijd | Man (%) | Beeldvormingsmodaliteit | Kenmerkenset | Voorspellingsmodel | Segmentatie | Validatie | Ki-67-afkapwaarde | hoog Ki-67-gehalte | laag Ki-67-gehalte |
| Hu, 2017 | Retrospectief | 57 | 54.23 ± 11.13 | 78.95 | MRI | Radiomics | Logistisch regressiemodel | Handleiding | Geen validatie | 10% | 41 | 16 |
| Yao, 2018 | Retrospectief | 44 | 55.5 ± 10.4 | 42.37 | Ultrasone beeldvorming | Radiomics | SVM | Handleiding | Interne validatie | 25% | 23 | 21 |
| Chen, 2020 | Retrospectief | 180 | 51.22 ± 10.38 | 82.8 | MRI | Radiomics | Logistisch regressiemodel | Handleiding | Geen validatie | 50% | 34 | 146 |
| Ye, 2019 | Prospectief | 89 | 50.72 ± 11.40 | 76.4 | MRI | Radiomics en klinische factoren | Logistisch regressiemodel | Handleiding | Interne validatie | 15% | 49 | 40 |
| Ye, 2020 | Prospectief | 103 | 50.90 ± 11.93 | 77.67 | MRI | Radiomics | Logistisch regressiemodel | Handleiding | Geen validatie | 10% | 73 | 30 |
| Wu, 2020 | Retrospectief | 74 | 58.61 | 81.08 | CT | Radiomics | Logistische regressiemodel | Handleiding | Geen validatie | 10% | 54 | 20 |
| Shi, 2020 | Prospectief | 52 | 55.7 ± 12.8 | 75. | MRI | Radiomics | Logistisch regressiemodel | Handleiding | Geen validatie | 10% | 35 | 17 |
| Fan, 2021 | Retrospectief | 103 | 61.0 (50.3–68.0) | 76.7 | MRI | Radiomics en klinische factoren | Logistische regressiemodel | Handleiding | Interne validatie | 14% | 80 | 23 |
| Jing, 2021 | Retrospectief | 81 | 53.52 | 76.54 | MRI | Radiomics | Logistisch regressiemodel | Handleiding | Geen validatie | 10% | 67 | 14 |
| Hu, 2022 | Retrospectief | 87 | 59.38 ± 11.13 | 88.51 | MRI | Radiomics | Xception | Handleiding | Interne validatie | 20% | 40 | 47 |
| Wu, 2022 | Retrospectief | 120 | 58.12 | 90. | CT | Radiomics en klinische factoren | Logistische regressiemodel | Handleiding | Interne validatie | 20% | 63 | 57 |
| Dong, 2022 | Prospectief | 60 | 59.35 ± 10.07 | 77.2 | Echografie | Radiomics | Logistische regressiemodel | Handleiding | Interne validatie | 10% | 37 | 23 |
| Liu, 2022 | Retrospectief | 73 | >55 jaar: 71% | 87.7 | MRI | Radiomics en klinische factoren | Logistisch regressiemodel | Handleiding | Interne validatie | 25% | 35 | 38 |
| Zhang, 2023 | Retrospectief | 168 | 57.0 (49.0–64.0) | 81.5 | Ultrasone beeldvorming | Radiomics en klinische factoren | SVM | Handleiding | Interne validatie | 10% | 131 | 37 |
| Huang, 2022 | Prospectief | 120 | 55.2 ± 11.2 | 92.5 | Ultrasound | Radiomics | Logistisch regressiemodel | Handleiding | Geen validatie | 10% | 36 | 84 |
| Zhao, 2023 | Retrospectief | 120 | 56.55 ± 9.53 | 87.5 | CT | Radiomics en klinische factoren | Logistisch regressiemodel | Handleiding | Interne validatie | 14% | 71 | 49 |
| Zhang, 2024 | Retrospectief | 177 | 55.2 ± 11.4 | 86.4 | Echografie | Radiomics en klinische factoren | Logistische regressiemodel | Handleiding | Interne validatie | 20% | 93 | 84 |
Tabel 1: Basiskenmerken van de geïncludeerde studies. Kenmerken van de 17 studies, waaronder studieopzet, steekproefgrootte, beeldvormingsmodaliteit, kenmerkenset, predictiemodel, segmentatie, validatie, Ki-67 afkapwaarde en aantallen per expressiegroep. Afkortingen: CT = computertomografie; MRI = magnetic resonance imaging; SVM = support vector machine.
| Subgroep | Referentie | Sensitiviteit | Specificiteit | AUC |
| CT | 20 | 0.963 | 0.75 | 0.836 |
| CT | 25 | 0.778 | 0.877 | 0.884 (95% CI, 0.813–0.936) |
| CT | 30 | 0.86 | 0.79 | 0.903 (95% CI, 0.849–0.956) |
| Machine-learningmodel | 14 | 0.95 | 0.91 | 0.94 |
| Machine-learningmodel | 24 | 0.76 | 0.78 | 0.8 |
| Machine-learningmodel | 28 | 0.973 | 0.8397 | 0.986 (95% CI, 0.955–0.998) |
Tabel 2: Diagnostische prestaties van CT-gebaseerde radiomische en geavanceerde machine-learningmodellen. Sensitiviteit, specificiteit en AUC-waarden gerapporteerd door de individuele CT-gebaseerde en geavanceerde machine-learningstudies. Afkortingen: AUC = area under the curve; CI = betrouwbaarheidsinterval; CT = computertomografie.
Aanvullende figuur S1: Sensitiviteit en specificiteit in de subgroep met een Ki-67-afkapwaarde van 10%. Gepaarde forest plots tonen studiespecifieke en gepoolde schattingen met 95% BI's. Afkorting: BI = betrouwbaarheidsinterval. Klik hier om dit bestand te downloaden.
Aanvullende Figuur S2: Sensitiviteit en specificiteit in de subgroep met Ki-67-afkapwaarden > 10%. Gepaarde forest plots tonen studie-specifieke en gepoolde schattingen met 95% BI's. Afkorting: BI = betrouwbaarheidsinterval. Klik hier om dit bestand te downloaden.
Aanvullende figuur S3: Sensitiviteit en specificiteit van MRI-gebaseerde radiomische modellen. Gepaarde forest plots tonen studiespecifieke en gepoolde schattingen met 95% BI's. Afkortingen: BI = betrouwbaarheidsinterval; MRI = magnetic resonance imaging. Klik hier om dit bestand te downloaden.
Aanvullende figuur S4: Sensitiviteit en specificiteit van radiomische modellen op basis van echografie. Gepaarde forest plots tonen studiespecifieke en gepoolde schattingen met 95% BI's. Afkorting: BI = betrouwbaarheidsinterval. Klik hier om dit bestand te downloaden.
Aanvullende figuur S5: Sensitiviteit en specificiteit van logistische regressiemodellen. Gepaarde forest plots tonen studie-specifieke en gepoolde schattingen met 95% BI's. Afkorting: BI = betrouwbaarheidsinterval. Klik hier om dit bestand te downloaden.
Aanvullende Figuur S6: Grafiek van de methodologische kwaliteit. De grafiek toont de proporties studies die zijn beoordeeld als having een laag, onduidelijk of hoog risico op bias en zorgen met betrekking tot de toepasbaarheid in elk QUADAS-2 domein. Afkorting: QUADAS-2 = Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies 2. Klik hier om dit bestand te downloaden.
Aanvullende figuur S7: Samenvatting van de methodologische kwaliteit. De samenvatting op studieniveau toont lage, onduidelijke of hoge scores voor het risico op bias en zorgen over de toepasbaarheid in elk QUADAS-2 domein. Afkorting: QUADAS-2 = Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies 2. Klik hier om dit bestand te downloaden.
Aanvullende figuur S8: Beoordeling van publicatiebias. De asymmetrietest van Deeks' funnel plot toont de relatie tussen de inverse vierkantswortel van ESS en DOR; P = 0.42. Afkortingen: DOR = diagnostic odds ratio; ESS = effective sample size. Klik hier om dit bestand te downloaden.
Aanvullend bestand 1: PRISMA 2020-checklist. De ingevulde checklist documenteert de naleving van de rapportage voor de systematische review en diagnostische meta-analyse. Klik hier om dit bestand te downloaden.
Aanvullend bestand 2: Geëxtraheerde gegevens gebruikt voor de diagnostische meta-analyse. Het werkboek bevat de geëxtraheerde gegevens op studieniveau, waaronder patiëntkenmerken, modeldetails en diagnostische prestatiewaarden die zijn gebruikt voor de gepoolde analyses. Klik hier om dit bestand te downloaden.
Discussie
Deze systematische meta-analyse evalueerde de diagnostische prestaties van radiomische kenmerken voor het voorspellen van de Ki-67-expressie bij HCC. De gepoolde sensitiviteit was 0,87, de gepoolde specificiteit was 0,79 en de samenvattende AUC was 0,90. Hoewel de schattingen grotendeels vergelijkbaar waren over de geanalyseerde subgroepen, beperkt aanzienlijke heterogeniteit de generaliseerbaarheid van de gepoolde schattingen. Deze bevindingen suggereren dat radiomics een aanvulling kan zijn op weefselgebaseerde beoordeling, maar de klinische bruikbaarheid vereist verdere validatie.
De kernwaarde voor diagnostiek van niet-invasieve radiomics-gebaseerde voorspelling van Ki-67-expressieniveaus ligt in het vermogen om de inherente beperkingen van weefselbiopten te overwinnen, waardoor visualisatie en kwantificering van de globale biologische kenmerken van de tumor mogelijk worden. Als een belangrijke indicator voor cellulaire proliferatie vertoont Ki-67-expressie vaak een aanzienlijke heterogeniteit binnen HCC-tumoren en over verschillende laesies heen. Een bioptmonster weerspiegelt slechts de lokale status van het bemonsterde gebied, wat een risico op onderschatting met zich meebrengt32. Door middel van high-throughput extractie en analyse van textuur-, morfologische en intensiteitskenmerken uit de gehele tumorregio, kan radiomics deze ruimtelijke heterogeniteit uitgebreider vastleggen en de proliferatieve status van de tumor mogelijk beter representeren33. Bovendien stelde deze studie vast dat radiomics op basis van echografische modaliteiten een hoge gepoolde AUC van 0,92 vertoonde, wat een conservatieve interpretatie rechtvaardigt in plaats van dit direct als superieur aan MRI te beschouwen. Dit onderscheid is belangrijk omdat de betrouwbaarheidsintervallen (CIs) van deze twee modaliteiten elkaar overlappen en het kleinere aantal echografie-cohorten (n = 5) van nature de voorspellingsintervallen op de SROC-plot verbreedt.
In plaats van superioriteit vast te stellen, benadrukken deze bevindingen de unieke, modaliteitspecifieke sterke punten van verschillende beeldvormingsplatformen. De diagnostische prestaties van op echografie gebaseerde radiomics kunnen gerelateerd zijn aan de gevoeligheid van contrastversterkte echografie bij het vastleggen van microvasculaire perfusie en hemodynamiek, functionele informatie die nauw verbonden is met cellulaire proliferatieve activiteit34. Hoewel zowel echografie- als MRI-gebaseerde radiomics een veelbelovend diagnostisch potentieel vertonen, zijn verdere grootschalige, directe vergelijkende studies gerechtvaardigd om hun respectievelijke klinische positionering volledig te definiëren. Hoewel het beperkte aantal CT-gebaseerde studies een meta-analyse in de weg stond, lieten individuele studies ook een gunstige diagnostische trend zien, met gerapporteerde AUC's variërend van 0,836 tot 0,903. Dit suggereert de potentiële klinische waarde van radiomische kenmerken afgeleid van verschillende beeldbronnen. Contrastversterkte CT-radiomics kunnen macro- hemodynamische veranderingen en ruimtelijke dichtheidsvariaties vastleggen die geassocieerd zijn met microvasculaire remodeling en snelle tumorcelproliferatie. Deze kwalitatieve bevindingen suggereren dat op CT gebaseerde textuurkenmerken potentieel nuttig zijn voor niet-invasieve Ki-67-profilering, vooral in klinische settings waar multifase CT dient als de primaire beeldvormingsmodaliteit voor HCC-surveillance en -management.
Het is opmerkelijk dat deze studie verschillende sleutelfactoren heeft geïdentificeerd die de diagnostische prestaties van de modellen kunnen beïnvloeden. Ten eerste kan de variatie in de afkapwaarden voor de Ki-67-expressie een belangrijke bron van heterogeniteit zijn. Hoewel het model een iets hogere specificiteit en AUC vertoonde in de subgroep met een afkapwaarde >10%, verschilden de prestaties tussen de twee subgroepen niet significant, en de klinische relevantie van deze verschillen blijft onzeker. Momenteel ontbreekt een gestandaardiseerde definitie voor een hoge Ki-67-expressie35. Toekomstige studies zijn nodig om uniforme criteria vast te stellen en de impact van verschillende afkapwaarden op de predictieve effectiviteit van radiomische modellen verder te valideren. Ten tweede beïnvloedt de keuze van de beeldvormingsmodaliteit de kenmerkextractie en modelconstructie aanzienlijk. De multiparametrische beeldvormingscapaciteit van MRI en de dynamische contrastkenmerken van echografie leveren complementaire biologische informatie voor de modellen. Ten slotte beïnvloedde ook de keuze van de algoritmen voor predictieve modellering de prestaties. Logistische regressiemodellen zijn momenteel gangbaar vanwege hun interpreteerbaarheid en stabiliteit. Een enkel aantal studies dat gebruikmaakte van machine learning-algoritmen (bijv. SVM's) rapporteerde echter uitzonderlijk hoge AUC-waarden, wat suggereert dat complexere niet-lineaire modellen wellicht beter geschikt zijn om de complexe mappingrelaties tussen hoogdimensionale beeldkenmerken en Ki-67-expressie te analyseren. Desondanks is het aantal van dergelijke studies beperkt en vereisen hun resultaten verdere validatie.
Hoewel de samenvattende AUC van 0,90 wijst op een hoge gecombineerde diagnostische prestatie, rechtvaardigt de aanzienlijke heterogeniteit in sensitiviteit en specificiteit voorzichtigheid, aangezien de schattingen gemiddelden weerspiegelen in plaats van een universeel reproduceerbare klinische maatstaf. Het bivariate random-effects model houdt rekening met de variantie tussen studies, maar heft de klinische en technische verschillen tussen studies niet op. Radiomics-workflows zijn gevoelig voor variaties in beeldvormingsprotocollen, reconstructiealgoritmen en scannerhardware, en verschillen in magnetische veldsterkte, plakdikte en echografiesystemen kunnen hebben bijgedragen aan de waargenomen heterogeniteit. Naleving van het Image Biomarker Standardization Initiative is belangrijk voor het verbeteren van de technische reproduceerbaarheid36. Gestandaardiseerde preprocessing, inclusief isotrope voxel-resampling en intensiteitsnormalisatie, samen met harmonisatie van kenmerken na extractie37, kan de generaliseerbaarheid tussen verschillende centra verbeteren. Toekomstige prospectieve studies zouden prioriteit moeten geven aan deze methodologische harmonisatiestappen.
Om de kloof tussen methodologisch onderzoek en klinisch nut te overbruggen, is het essentieel om de incrementele waarde van radiomische modellen ten opzichte van conventionele klinische en beeldvormende biomarkers te definiëren. Momenteel zijn gevestigde predictoren, zoals serum alpha-fetoproteïneniveaus en macroscopische tumormorfologie, inclusief tumoromvang en marginestatus, standaardonderdelen van de klinische besluitvorming bij HCC38. Deze conventionele markers weerspiegelen echter primair de systemische tumorlast of macrostructurele veranderingen. In tegenstelling hiermee extraheert radiomics hoogdimensionale, subvisuele digitale kenmerken die ruimtelijke heterogeniteit op pixelniveau kwantificeren, wat biologisch gekoppeld is aan cellulaire proliferatie en weefseldichtheid. De primaire waarde van radiomics ligt niet in het vervangen van bestaande klinische diagnostische standaarden, maar in de synergetische integratie ervan. Eerdere bewijzen wezen uit dat predictieve modellen waarin radiomische signatures worden gecombineerd met conventionele klinische risicofactoren consistent beter presteren dan modellen die enkel op klinische gegevens of enkel op radiomics zijn gebaseerd18,22. In klinische workflows zou deze geïntegreerde benadering kunnen dienen als een niet-invasief instrument voor risicostratificatie. Bijvoorbeeld, bij patiënten met ambigue klinische profielen zou een gecombineerd klinisch-radiomisch model de preoperatieve beoordeling van de Ki-67 expressie kunnen verfijnen, waardoor verdere evaluatie en behandelplanning worden geïnformeerd; prospectieve validatie is vereist voordat dergelijke modellen klinische beslissingen sturen.
Klinische translatie wordt bovendien belemmerd door overfitting in hoogdimensionale kenmerkruimtes, beperkte onafhankelijke multicentrische externe validatie en beperkte interpreteerbaarheid van de modellen. De meeste geïncludeerde studies maakten gebruik van logistische regressie, terwijl een klein aantal nonlineaire machine-learning- of deep-learning-benaderingen gebruikte. De hoge AUC-waarden die in deze explorerende cohorten werden gerapporteerd, suggereren dat geavanceerde modellen verdere studie verdienen, maar het beperkte aantal studies stelt geen prestatieplafond of superioriteit ten opzichte van logistische regressie vast. Benaderingen op het gebied van uitlegbare kunstmatige intelligentie kunnen de interpreteerbaarheid van toekomstige modellen verbeteren. Deze meta-analyse combineerde modellen die uitsluitend op radiomics waren gebaseerd met gecombineerde klinisch-radiomics-modellen, wat de huidige literatuur weerspiegelt maar methodologische heterogeniteit introduceerde. Toekomstige studies dienen deze benaderingen afzonderlijk te rapporteren en extern te valideren.
Deze studie kent ook verschillende beperkingen. Ten eerste waren de opgenomen cohorten vrijwel uitsluitend afkomstig van Chinese instellingen, wat kan leiden tot geografische en etiologische biases. Omdat de pathogenese van HCC in Oost-Azië sterk wordt gedomineerd door chronische hepatitis B-virusinfectie, terwijl Westelijke populaties een hogere prevalentie vertonen van hepatitis C-virus, alcoholmisbruik en niet-alcoholische steatohepatitis, moet de klinische generaliseerbaarheid van deze radiomics-gebaseerde modellen naar andere mondiale gezondheidszorgcontexten nog volledig worden geverifieerd. Ten tweede waren de opgenomen studies hoofdzakelijk retrospectisch van opzet en grotendeels uitgevoerd in één centrum; hoewel de QUADAS-2-beoordeling wees op een algemeen laag risico op bias, blijven selectiebias en meetbias mogelijk. De interpretatiecriteria voor Ki-67 waren niet volledig uniform over de studies heen, en de gekozen afkapwaarden varieerden aanzienlijk (van 10% tot 50%). Hoewel de schattingen voor subgroepen vergelijkbaar waren, kan deze variabiliteit nog steeds de vergelijkbaarheid van de resultaten beïnvloeden. Daarnaast waren verschillen in scanparameters, plakdikte en reconstructiealgoritmen tussen verschillende beeldvormingsapparaten niet gestandaardiseerd of gecorrigeerd. Hoewel radiomics-analysepipelines doorgaans stappen voor kenmerkstandaardisatie bevatten, blijven inconsistente scanprotocollen een belangrijke uitdaging die de reproduceerbaarheid van kenmerken en de generaliseerbaarheid van modellen beïnvloedt. Ten slotte beperkte de inclusie van te weinig studies die gebruikmaakten van machine learning-modellen de vergelijkende conclusies over de superioriteit van verschillende algoritmen. Toekomstige grootschalige, prospectieve multicenter-studies zijn noodzakelijk. Op basis van uniforme protocollen voor beeldacquisitie en Ki-67-detectiestandaarden moeten deze studies verder zoeken naar voorspellende modellen die klinische radiomics-labels integreren en gebruikmaken van geavanceerdere deep learning-architecturen om de translatie van radiomics van methodologisch onderzoek naar een klinisch bruikbaar instrument te faciliteren.
Deze meta-analyse synthetiseert het huidige bewijs over radiomics voor het voorspellen van Ki-67-expressie bij HCC. Radiomische modellen vertoonden een hoge gepoolde diagnostische prestatie, maar substantiële heterogeniteit tussen studies, overwegend retrospectieve enkelcentrische ontwerpen en beperkte externe validatie beperken de klinische interpretatie. De bevindingen ondersteunen verdere evaluatie van radiomics als een potentiële aanvulling op de pathologische beoordeling; ze stellen geen klinisch nut vast. Prospectieve, multicentrische studies met gebruik van gestandaardiseerde beeldvorming en Ki-67-beoordeling zijn nodig om de generaliseerbaarheid en klinische toepassing te evalueren.
Openbaarmakingen
De auteurs hebben geen belangenconflicten te verklaren.
Materialen
| Naam | Bedrijf | Catalogusnummer | Opmerkingen |
|---|---|---|---|
| Review Manager | Nordic Cochrane Centre | Versie 5.3 | Beoordeling en in kaart brengen van de risico's op bias |
| Stata | StataCorp | Versie 16.0 | Diagnostische meta-analyse met behulp van de midas-module |
Referenties
- Philips CA, et al. Hepatocellular carcinoma in 2021: an exhaustive update. Cureus. 2021;13(11):e19274.
- Llovet JM, et al. Hepatocellular carcinoma. Nat Rev Dis Primers. 2021;7(1):6.
- Siegel RL, Miller KD, Wagle NS, Jemal A. Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin. 2023;73(1):17-48.
- Feng F, Zhao Y. Hepatocellular carcinoma: prevention, diagnosis, and treatment. Med Princ Pract. 2024;33(5):414-23.
- Alawyia B, Constantinou C. Hepatocellular carcinoma: a narrative review on current knowledge and future prospects. Curr Treat Options Oncol. 2023;24(7):711-24.
- Andrés-Sánchez N, Fisher D, Krasinska L. Physiological functions and roles in cancer of the proliferation marker Ki-67. J Cell Sci. 2022;135(11):jcs258932.
- Hsu HC, et al. Expression of p53 gene in 184 unifocal hepatocellular carcinomas: association with tumor growth and invasiveness. Cancer Res. 1993;53(19):4691-4.
- Cao Y, et al. DNA topoisomerase IIα and Ki-67 are prognostic factors in patients with hepatocellular carcinoma. Oncol Lett. 2017;13(6):4109-16.
- Stroescu C, et al. Expression of p53, Bcl-2, VEGF, Ki-67, and PCNA and prognostic significance in hepatocellular carcinoma. J Gastrointestin Liver Dis. 2008;17(4):411-7.
- Jue C, et al. Vasculogenic mimicry in hepatocellular carcinoma contributes to portal vein invasion. Oncotarget. 2016;7(47):77987-97.
- Di Tommaso L, et al. Role of liver biopsy in hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol. 2019;25(40):6041-52.
- Gillies RJ, Kinahan PE, Hricak H. Radiomics: images are more than pictures, they are data. Radiology. 2016;278(2):563-77.
- Hu XX, et al. Whole-tumor MRI histogram analyses of hepatocellular carcinoma: correlations with Ki-67 labeling index. J Magn Reson Imaging. 2017;46(2):383-92.
- Yao Z, et al. Preoperative diagnosis and prediction of hepatocellular carcinoma: radiomics analysis based on multimodal ultrasound images. BMC Cancer. 2018;18(1):1089.
- Page MJ, et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ. 2021;372:n71.
- Whiting PF, et al. QUADAS-2: a revised tool for the quality assessment of diagnostic accuracy studies. Ann Intern Med. 2011;155(8):529-36.
- Chen Y, et al. Diagnostic value of Gd-EOB-DTPA-enhanced MRI for the expression of Ki-67 and microvascular density in hepatocellular carcinoma. J Magn Reson Imaging. 2020;51(6):1755-63.
- Ye Z, et al. Texture analysis on gadoxetic acid-enhanced MRI for predicting Ki-67 status in hepatocellular carcinoma: a prospective study. Chin J Cancer Res. 2019;31(5):806-17.
- Ye Z, et al. Preoperative prediction of hepatocellular carcinoma with highly aggressive characteristics using quantitative parameters derived from hepatobiliary phase MR images. Ann Transl Med. 2020;8(4):85.
- Wu H, et al. Prediction of the Ki-67 marker index in hepatocellular carcinoma based on CT radiomics features. Phys Med Biol. 2020;65(23):235048.
- Shi G, et al. Evaluation of multiple prognostic factors of hepatocellular carcinoma with intravoxel incoherent motion imaging by extracting the histogram metrics. Cancer Manag Res. 2020;12:6019-31.
- Fan Y, et al. Radiomic analysis of Gd-EOB-DTPA-enhanced MRI predicts Ki-67 expression in hepatocellular carcinoma. BMC Med Imaging. 2021;21(1):100.
- Jing M, et al. The benefit of apparent diffusion coefficient in evaluating the invasiveness of hepatocellular carcinoma. Front Oncol. 2021;11:719480.
- Hu X, et al. Added value of viscoelasticity for MRI-based prediction of Ki-67 expression of hepatocellular carcinoma using a deep learning combined radiomics (DLCR) model. Cancers (Basel). 2022;14(11):2575.
- Wu C, et al. Nomogram based on CT radiomics features combined with clinical factors to predict Ki-67 expression in hepatocellular carcinoma. Front Oncol. 2022;12:943942.
- Dong Y, et al. Prediction of histological grades and Ki-67 expression of hepatocellular carcinoma based on Sonazoid contrast-enhanced ultrasound radiomics signatures. Diagnostics (Basel). 2022;12(9):2175.
- Liu Z, et al. Nomogram development and validation to predict Ki-67 expression of hepatocellular carcinoma derived from Gd-EOB-DTPA-enhanced MRI combined with T1 mapping. Front Oncol. 2022;12:954445.
- Zhang L, et al. Noninvasive prediction of Ki-67 expression in hepatocellular carcinoma using machine learning-based ultrasomics: a multicenter study. J Ultrasound Med. 2023;42(5):1113-22.
- Huang Z, Zhou P, Li S, Li K. Prediction of the Ki-67 marker index in hepatocellular carcinoma based on dynamic contrast-enhanced ultrasonography with Sonazoid. Insights Imaging. 2022;13(1):199.
- Zhao YM, et al. Added value of CE-CT radiomics to predict high Ki-67 expression in hepatocellular carcinoma. BMC Med Imaging. 2023;23(1):138.
- Zhang D, et al. Predicting Ki-67 expression in hepatocellular carcinoma: nomogram based on clinical factors and contrast-enhanced ultrasound radiomics signatures. Abdom Radiol (NY). 2024;49(5):1419-31.
- Miller I, et al. Ki-67 is a graded rather than a binary marker of proliferation versus quiescence. Cell Rep. 2018;24(5):1105-12.e5.
- Lambin P, et al. Radiomics: the bridge between medical imaging and personalized medicine. Nat Rev Clin Oncol. 2017;14(12):749-62.
- Shia WC, et al. Effectiveness of evaluating tumor vascularization using 3D power Doppler ultrasound with high-definition flow technology in the prediction of the response to neoadjuvant chemotherapy for T2 breast cancer: a preliminary report. Phys Med Biol. 2015;60(19):7763-78.
- Luo Y, et al. Clinicopathological and prognostic significance of high Ki-67 labeling index in hepatocellular carcinoma patients: a meta-analysis. Int J Clin Exp Med. 2015;8(7):10235-47.
- Aguirre-Meneses H, et al. Radiomics and the Image Biomarker Standardisation Initiative (IBSI): a narrative review using a six-question map and implementation framework for reproducible imaging biomarkers. Cureus. 2025;17(10):e95335.
- Voitenko DA, et al. RiTex: harmonization of radiomic features based on Riemannian geometry. J Imaging. 2026;12(6):264.
- Jearth V, et al. Correlation of clinicopathological profile, prognostic factors, and survival outcomes with baseline alfa-fetoprotein levels in patients with hepatocellular carcinoma: a biomarker that is bruised but not broken. J Clin Exp Hepatol. 2022;12(3):841-52.