Een abonnement op JoVE is vereist om deze inhoud te bekijken. Log in of start vandaag met uw gratis proefperiode.

Onderzoeksartikel

Effect van ingeademde corticosteroïden op klinische werkzaamheid en bloedglucose bij COPD: een retrospectieve cohortstudie

132 weergaven

⸱

DOI:

10.3791/70772

⸱

12 juni 2026

 ,  , 
1Department of General Practice, Bishan Hospital of Chongqing Medical University (Bishan Hospital of Chongqing)

* These authors contributed equally

In dit artikel

Samenvatting

Deze retrospectieve cohortstudie onderzocht of het toevoegen van ingeademde corticosteroïden aan LABA invloed heeft op de bloedsuiker en klinische werkzaamheid bij 150 niet-diabetische COPD-patiënten. Na 12 maanden verbeterde ICS/LABA de longfunctie en CAT-scores significant vergeleken met alleen LABA, zonder de glycemische parameters te veranderen of bijwerkingen te verhogen.

Samenvatting

Geïnhaleerde corticosteroïden (ICS) worden vaak gebruikt bij chronische obstructieve longziekte (COPD), maar hun mogelijke verband met hyperglykemie blijft onduidelijk. Daarom heeft het evalueren van de glycemische veiligheid van ICS bij niet-diabetische COPD-patiënten direct klinisch belang voor het voorkomen van mogelijke metabole complicaties tijdens de langdurige behandeling. Deze retrospectieve cohortstudie had als doel te evalueren of het toevoegen van ICS aan langwerkende β₂-agonist (LABA) therapie invloed heeft op de klinische werkzaamheid en glycemische parameters bij niet-diabetische COPD-patiënten. In totaal werden 150 opgenomen COPD-patiënten (januari 2022–december 2024) opgenomen. Op basis van hun gedocumenteerde behandelregimes werden patiënten verdeeld in een controlegroep (formoterol monotherapie, n = 75) en een observatiegroep (formoterol/budesonide-combinatie, n = 75). Primaire uitkomsten waren FEV₁, FEV₁/FVC, nuchtere plasmaglucose (FPG) en HbA1c. Secundaire uitkomsten waren onder andere de CAT-score, lever-/nierfunctietests, arteriële bloedgassen, botmineraaldichtheid (BMD) en bijwerkingen. De basiskenmerken waren in balans tussen groepen (alle P > 0,05). Na 12 maanden liet de observatiegroep grotere verbeteringen zien in FEV₁ en FEV₁/FVC (beide P < 0,01) en een grotere daling van de CAT-score (P < 0,001) vergeleken met controles. Er werden geen significante verschillen waargenomen in FPG (P = 0,837), HbA1c (P = 0,134), lever/nierparameters, arteriële bloedgassen, BMD of incidentie van bijwerkingen (P = 0,754) tussen de twee groepen. In deze retrospectieve cohort van niet-diabetische COPD-patiënten verbeterde het toevoegen van ICS aan de LBA-therapie de longfunctie en symptomen zonder statistisch significante effecten op bloedglucose of andere veiligheidsparameters. Deze bevindingen suggereren dat de combinatie van ICS/LABA een veilige en effectieve optie kan zijn bij zorgvuldig geselecteerde patiënten, maar verdere prospectieve studies zijn nodig om het ontbreken van een langetermijnrisico op glycemisch gedrag te bevestigen.

Inleiding

Chronische obstructieve longziekte (COPD) is een veelvoorkomende ademhalingsaandoening met een hoge morbiditeit en mortaliteit1. Langdurige blootstelling aan tabaksrook of giftige luchtverontreinigende stoffen veroorzaakt een slecht omkeerbare luchtwegobstructie, wat leidt tot dyspneu en een verminderde levenskwaliteit 2,3,4. Hoewel COPD veel voorkomt, wordt het vaak ondergediagnosticeerd tot in gevorderde stadia.

Geïnhaleerde corticosteroïden (ICS) en langwerkende β₂-agonisten (LABA) worden vaak gebruikt om COPD te behandelen. Inhalatie brengt medicatie direct in de longen, waardoor de lokale effectiviteit wordt gemaximaliseerd en systemische effecten worden geminimaliseerd. ICS vermindert luchtwegontsteking, en budesonide is een veelgebruikte ICS met gunstige lokale selectiviteit 5,6,7. LABA, zoals formoterol, ontspant de gladde bronchiale spier door β₂-adrenerge receptoren te activeren, waardoor de longfunctie verbetert en dyspneu8 wordt verlicht. In de huidige praktijk worden LABA en ICS vaak gecombineerd om de therapeutische effectiviteit te verbeteren.

ICS-therapie is echter in verband gebracht met bijwerkingen zoals longontsteking, fracturen en mogelijk diabetes, hoewel het bewijs tegenstrijdigis. De relatie tussen ICS-gebruik en het risico op hyperglykemie of diabetes bij COPD-patiënten blijft onduidelijk, vooral bij patiënten zonder bestaande diabetes. De meeste eerdere studies omvatten gemengde populaties of sloten diabetische personen niet specifiek uit, waardoor er onzekerheid ontstond over de glycemische veiligheid van ICS bij niet-diabetische COPD-patiënten.

Verschillende kenmerken van deze studie versterken de bijdrage: exclusieve inclusie van niet-diabetische COPD-patiënten om verstoring door bestaande diabetes te voorkomen; een longitudinale follow-up van 12 maanden om de middellange termijn effecten te beoordelen; en een uitgebreide multi-index beoordeling die de longfunctie, glycemische parameters, lever-/nierfunctie, arteriële bloedgassen, botmineralendichtheid en bijwerkingen omvat. Deze retrospectieve cohortstudie was daarom ontworpen om de klinische effectiviteit en veiligheid (met focus op glycemische parameters) van de combinatie LABA/ICS (formoterol/budesonide) te vergelijken met LABA monotherapie (formoterol) bij niet-diabetische COPD-patiënten. Door longfunctie, symptoomscores, bloedglucose, lever- en nierfunctie, botmineralendichtheid en bijwerkingen over 12 maanden te evalueren, wil deze studie voorlopig bewijs leveren over de vraag of het toevoegen van ICS extra voordelen biedt zonder de glycemische of andere systemische risico's in deze specifieke populatie te verhogen.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Protocol

Deze klinische studie werd uitgevoerd in overeenstemming met de ethische principes zoals uiteengezet in de Verklaring van Helsinki12 en kreeg goedkeuring van de ethische commissie van het Bishan Ziekenhuis, Chongqing Medical University, voorafgaand aan de start van het onderzoek (goedkeuringsnummer: KYLL2022005). De ethische commissie liet de verplichting voor schriftelijke geïnformeerde toestemming vallen vanwege het retrospectieve karakter van de studie en het gebruik van geanonimiseerde klinische gegevens. De reagentia en de gebruikte apparatuur worden vermeld in de Materiaaltabel.

1. Studieontwerp en deelnemers

Deze retrospectieve cohortstudie omvatte 150 patiënten die de diagnose COPD kregen in het Bishan Ziekenhuis van de Chongqing Medische Universiteit tussen januari 2022 en december 2024. Gegevens werden geëxtraheerd uit het elektronische medische dossiersysteem van het ziekenhuis. Patiënten werden verdeeld in twee groepen op basis van de behandeling die ze daadwerkelijk kregen: de controlegroep (formoterol monotherapie, n = 75) en de observatiegroep (formoterol gecombineerd met budesonide, n = 75). De studieflow wordt geïllustreerd in Figuur 1. Dataverzameling en analyse werden uitgevoerd door onderzoekers die blind waren voor de klinische behandelingsopdrachten.

Uit de initiële groep van in aanmerking komende patiënten werden 75 patiënten willekeurig geselecteerd uit elke groep om evenwichtige steekproefgroottes te bereiken voor statistische vergelijking. Deze selectie werd uitgevoerd na gegevensextractie, niet prospectief. Alle geselecteerde patiënten hadden volledige follow-up records op alle tijdstippen (10 dagen, 3 maanden, 6 maanden, 12 maanden) zoals vastgelegd in routinematige klinische notities en laboratoriumdatabases; Daarom was er geen verlies aan follow-up binnen de geanalyseerde cohort.

  1. Inclusiecriteria
    Patiënten werden opgenomen als zij aan alle volgende criteria voldeden: (1) leeftijd van 50–80 jaar; (2) bevestigde COPD-diagnose op basis van symptomen, risico-blootstellingsgeschiedenis, lichamelijk onderzoek en post-bronchodilator FEV₁/FVC <70%13; (3) voorgeschreven behandeling met ofwel LABA alleen (formoterol) of een combinatie van LABA/ICS (formoterol/budesonide). (4) De ernst van COPD werd geclassificeerd volgens de Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2023-criteria, gebaseerd op het post-bronchodilator geforceerde uitademingsvolume in één seconde (FEV₁) als percentage van de voorspelde waarde (% voorspeld). Alle ingeschreven patiënten hadden matige tot zeer ernstige COPD (GOLD stadia 2-4).
  2. Exclusiecriteria
    Exclusiecriteria waren: (1) eerdere diagnose van type 1 of type 2 diabetes mellitus; (2) nuchtere plasmaglucose ≥7,0 mmol/L of HbA1c ≥6,5% bij baseline14; (3) andere aandoeningen die de glucosestofwisseling beïnvloeden (het syndroom van Cushing, schildklierstoornis, alvleesklierziekte); (4) gelijktijdige niet-COPD respiratorische of systemische aandoeningen (bronchiale astma, bronchiectase, interstitiele longziekte, longkanker, myocardinfarct, osteoporose); (5) recent gebruik van systemische glucocorticoïden, of langdurig gebruik van diuretica, immunosuppressiva of biologische middelen; (6) eindstadium COPD, acute verergering bij inschrijving, ernstige lever- of nierstoornis, of onvermogen om mee te werken bij de follow-up.

2. Gegevensbron- en behandelgroepen

Patiënten werden verdeeld in groepen op basis van hun gedocumenteerde behandelregimes die waren opgehaald uit elektronische medische dossiers. De controlegroep kreeg formoterol monotherapie (4,5 μg tweemaal daags via een droge poederinhalator). De observatiegroep kreeg een vaste dosis combinatie van formoterol (4,5 μg) en budesonide (160 μg) per inhalatie, tweemaal daags. De totale dagelijkse dosis was 320 μg budesonide en 9 μg formoterol. De therapietrouw werd bepaald door telefonische follow-up records te bekijken (die elke 3–6 maanden als onderdeel van routinematige klinische zorg werden gedocumenteerd), en patiënten die hun medicatieregime tijdens de follow-up periode veranderden, werden uitgesloten van de uiteindelijke analyse (geen van hen voldeed aan dit uitsluitingscriterium).

  1. Uitkomstmaten
    De verzamelde basisgegevens omvatten leeftijd, geslacht, body mass index (BMI), rookgeschiedenis, ziekteduur, FEV₁, FEV₁/FVC, CAT-score, FPG, HbA1c, ALT, AST, SCr, arteriële bloedgassen (PaO₂, PaCO₂, pH) en BMD.
    De primaire uitkomsten werden als volgt verkregen: FEV₁ en FEV₁/FVC gemeten bij opname (baseline), 10 dagen, 3 maanden en 12 maanden werden gehaald uit de pulmonale functietestdatabase. FPG en HbA1c, gemeten bij de basislijn en 12 maanden, werden verkregen uit het laboratoriuminformatiesysteem. FPG werd gemeten met de hexokinase-methode met commerciële kits en een automatische biochemische analyzer.
    Secundaire uitkomsten werden geëxtraheerd uit routinematige klinische dossiers: (1) CAT-score15bij aanvang, 10 dagen, 3 maanden en 12 maanden; (2) Serumcreatinine (SCr)16 bij aanvang, 6 maanden en 12 maanden. Bloedmonsters (5 ml nuchtere veneuze bloed) werden gecentrifugeerd op 1500 × g gedurende 10 minuten; SCr werd gemeten op 546 nm met behulp van een automatische biochemische analyzer; (3) ALT en AST17 bij baseline, 6 maanden en 12 maanden. Serum werd gescheiden door centrifugatie bij 1500 × g gedurende 10 minuten; ALT en AST werden gemeten op 340 nm op dezelfde analyzer. De ALT/AST-verhouding werd berekend; (4) Arteriële bloedgassen (PaO2, PaCO2, pH)18bij baseline en 12 maanden. Radiale arteriebloed (1,5 mL) werd onmiddellijk verzameld en geanalyseerd met een draagbare bloedgasanalyzer; (5) Botmineraaldichtheid (BMD)19bij baseline en 12 maanden, gemeten met dual-energy röntgenabsorptiometrie (DXA); (6) Bijwerkingen (hartkloppingen, hoofdpijn, skeletspierspasme, tremor)20 geregistreerd gedurende de behandelperiode. De incidentie (%) werd berekend als (aantal patiënten met bijwerkingen / totaal aantal patiënten in groep) × 100. Alle metingen werden gehaald uit routinematige klinische dossiers; er werden geen geplande studiespecifieke bezoeken toegevoegd.

3. Statistische analyse

Statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van een standaard statistisch softwarepakket. Alle tests waren tweezijdig en een P-waarde <0,05 werd als statistisch significant beschouwd.

De normaliteit van continue gegevens werd beoordeeld met behulp van de Shapiro–Wilk-test. Normaal verdeelde gegevens werden uitgedrukt als gemiddelde ± standaardafwijking (SD); niet-normaal verdeelde gegevens als mediaan met interkwartielbereik (P25–P75).

Tussen groepen vergelijkingen bij de basislijn en elk follow-up tijdstip werden uitgevoerd met onafhankelijke t-tests voor normaal verdeelde variabelen (FEV₁, FEV₁/FVC, FPG, HbA1c, CAT-scores) en Mann–Whitney U-tests voor niet-normaal verdeelde variabelen (ALT, ALT/AST-ratio, SCr, arteriële bloedgasparameters, BMD). Veranderingen binnen de groep in de loop van de tijd werden geanalyseerd met behulp van gepaarde t-tests (voor normaal verdeelde variabelen) of Wilcoxon teken-rang tests (voor niet-normaal verstreken variabelen).

Om rekening te houden met herhaalde metingen (FEV₁, FEV₁/FVC, CAT-scores beoordeeld op vier tijdstippen; ALT/AST-verhouding, SCr op drie tijdstippen), werd een lineair gemengd-effecten model met ongestructureerde covariantie bovendien toegepast, met behandelingsgroep-, tijd- en groep-voor-tijd interactie als vaste effecten en patiënt als een willekeurige interceptie. Deze benadering richt zich op de correlatie van herhaalde observaties binnen dezelfde patiënt.

Alle 150 patiënten hadden volledige dossiers voor de geplande follow-up tijdstippen (10 dagen, 3 maanden, 6 maanden en 12 maanden) zoals afkomstig uit routinematige klinische notities en laboratoriumdatabases. Patiënten met onvolledige follow-upgegevens werden uitgesloten vóór de analyse; Geen enkele patiënt voldeed aan dit uitsluitingscriterium. Daardoor ontbraken er geen gegevens voor een van de gerapporteerde uitkomsten.

Effectgroottes voor vergelijkingen tussen groepen worden gerapporteerd als Cohen's d voor t-tests en als rang-biserial correlatie voor Mann–Whitney U-tests.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Resultaten

Basiskenmerken

Tabel 1 toont de basislijnkenmerken voor de controlegroep (n = 75) en de observatiegroep (n = 75). Er werden geen statistisch significante verschillen waargenomen tussen de twee groepen in een van de gemeten basislijnvariabelen (alle P > 0,05). De verdeling van GOLD-stadia (matig tot zeer ernstig) was vergelijkbaar tussen de twee groepen (P > 0,05). De twee groepen zijn afgeleid van de elektronische medische dossiers van ...

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Discussie

Het kenmerk van COPD is aanhoudende luchtwegontsteking, die een stenose van de luchtwegen en parenchymale schade veroorzaakt. Farmacologische behandeling is gericht op het verlichten van symptomen, het verhogen van de inspanningstolerantie en het beperken van het risico op verergering. Het huidige bewijs over ICS en het risico op hyperglykemie bij COPD-patiënten is niet doorslaggevend. Daarom was deze retrospectieve cohortstudie bedoeld om de klinische effectiviteit van ICS/LABA combinat...

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Openbaarmakingen

De auteurs hebben niets te onthullen.

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel
NaamBedrijfCatalogusnummerOpmerkingen
Alanine aminotransferase (ALT) assay kitAbbott LaboratoriesNiet van toepassingGebruikt met ARCHITECT C8000 analyzer
Arterial blood gas analyzer, portableAbbott Point of Care Inc.i-STAT 300Voor PaO2, PaCO2, pH meting; gebruikt single-use cartridges
Aspartate aminotransferase (AST) assay kitAbbott LaboratoriesNiet van toepassingGebruikt met ARCHITECT C8000 analyzer
Automatic biochemical analyzerAbbott LaboratoriesARCHITECT C8000Voor SCr, ALT, AST en HbA1c analyse
CentrifugeBeckman CoulterMicrofuge 20RVoor serumscheiding (1500×g, 10 min)
COPD Assessment Test (CAT) vragenlijstGlaxoSmithKline (gepubliceerd instrument)Beschikbaar op www.catestonline.orgOp papier; geen commercieel kit vereist
Dual-energy X-ray absorptiometry (DXA) scannerHologic Inc.Discovery WiVoor botmineraaldichtheid (BMD) meting
Formoterol dry powder inhaler (Oxis Turbuhaler)AstraZenecaNational Drug Approval No. HJ201302784,5 µg per inhalatie, 60 doses
Formoterol/budesonide dry powder inhaler (Symbicort Turbuhaler)AstraZenecaNational Drug Approval No. HJ20140458160 µg budesonide / 4,5 µg formoterol per inhalatie
G*Power softwareHeinrich Heine University DüsseldorfVersie 3.1Voor berekening van monstergrootte
Glucose assay kit (hexokinase method)Olympus CorporationOSR 6221Voor meting van glucose in nuchtere plasma (FPG)
HbA1c analyzer (turbidimetric immunoassay)Bio-Rad Laboratories of gelijkwaardigNiet van toepassingUitgevoerd op ARCHITECT C8000 met gebruik van commercieel kit
Portable blood gas analyzerZie “Arterial blood gas analyzer”Zoals hierboven–
Serum creatinine (SCr) assay kitAbbott LaboratoriesNiet van toepassingGebruikt met ARCHITECT C8000
SpirometerCareFusion of gelijkwaardigMasterScreen PneumoVoor FEV1 en FVC meting volgens ATS/ERS standaarden
Statistisch softwareIBM Corp.SPSS Statistics 25.0Voor alle statistische analyses

Referenties

  1. Bai, T., et al. A systematical strategy for quality markers screening of different methods processing platycodonis radix based on phytochemical analysis and the impact on chronic obstructive pulmonary disease. J Ethnopharmacol. 319 (Pt 2), 117311(2024).
  2. Agustí, A., et al. Global initiative for chronic obstructive lung disease 2023 report: Gold executive summary. Eur Respir J. 61 (4), 2300239(2023).
  3. Sin, D. D., et al. Air pollution and COPD: Gold 2023 committee report. Eur Respir J. 61 (5), 2202469(2023).
  4. Carzaniga, L., et al. Discovery of clinical candidate chf-6366: A novel super-soft dual pharmacology muscarinic antagonist and β(2) agonist (maba) for the inhaled treatment of respiratory diseases. J Med Chem. 65 (15), 10233-10250 (2022).
  5. Mathioudakis, A. G., Vestbo, J., Singh, D. Long-acting bronchodilators for chronic obstructive pulmonary disease: Which one(s), how, and when? Clin Chest Med. 41 (3), 463-474 (2020).
  6. Lea, S., Higham, A., Beech, A., Singh, D. How inhaled corticosteroids target inflammation in COPD. Eur Respir Rev. 32 (170), 230084(2023).
  7. Quint, J. K., Ariel, A., Barnes, P. J. Rational use of inhaled corticosteroids for the treatment of COPD. NPJ Prim Care Respir Med. 33 (1), 27(2023).
  8. Matera, M. G., Page, C. P., Calzetta, L., Rogliani, P., Cazzola, M. Pharmacology and therapeutics of bronchodilators revisited. Pharmacol Rev. 72 (1), 218-252 (2020).
  9. Chen, H., et al. Inhaled corticosteroids and the pneumonia risk in patients with chronic obstructive pulmonary disease: A meta-analysis of randomized controlled trials. Front Pharmacol. 12, 691621(2021).
  10. Pu, X., Liu, L., Feng, B., Zhang, Z., Wang, G. Association between ics use and risk of hyperglycemia in COPD patients: Systematic review and meta-analysis. Respir Res. 22 (1), 201(2021).
  11. Saeed, M. I., et al. Use of inhaled corticosteroids and the risk of developing type 2 diabetes in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Diabetes Obes Metab. 22 (8), 1348-1356 (2020).
  12. Wm, A. World medical association declaration of helsinki: Ethical principles for medical research involving human participants. Jama. 333 (1), 71-74 (2025).
  13. Paschalis Steiropoulos, G. H., Konstantinos Kostikas,, Panos Stafylas,, Stelios Loukides, The Hellenic Thoracic Society Initiative for CΟPD and CVD (helicopd): Rationale and study design. Pneumon. 38 (3), 12(2025).
  14. Han, Y., et al. Lower serum uric acid levels may lower the incidence of diabetic chronic complications in U.S. adults aged 40 and over. J Clin Med. 12 (2), 725(2023).
  15. Ceyhan, Y., Tekinsoy Kartin, P. The effects of breathing exercises and inhaler training in patients with COPD on the severity of dyspnea and life quality: A randomized controlled trial. Trials. 23 (1), 707(2022).
  16. Wen, J., Wei, C., Giri, M., Zhuang, R., Shuliang, G. Association between serum uric acid/serum creatinine ratios and lung function in the general American population: National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), 2007-2012. BMJ Open Respir Res. 10 (1), e001513(2023).
  17. Du, W., et al. Circulating liver function markers and the risk of COPD in the UK Biobank. Front Endocrinol (Lausanne). 14, 1121900(2023).
  18. Dong, F., et al. Clinical efficacy and safety of ics/laba in patients with combined idiopathic pulmonary fibrosis and emphysema. Int J Clin Exp Med. 8 (6), 8617-8625 (2015).
  19. Huang, H. F., Hsu, C. W., Hsieh, F. T., Liao, K. M. Evaluating inhaled corticosteroids' impact on osteoporosis and fracture risk in COPD patients: A real-world evidence-based systematic review and meta-analysis. Front Med (Lausanne). 12, 1503475(2025).
  20. Lu, C., Mao, X. Risk of adverse reactions associated with inhaled corticosteroids for chronic obstructive pulmonary disease: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 103 (3), e36609(2024).
  21. Song, Q., et al. The treatment responses among different inhalation therapies for gold group E patients with chronic obstructive pulmonary disease. J Glob Health. 15, 04055(2025).
  22. See, K. C. Impact of inhaled and intranasal corticosteroids on glucose metabolism and diabetes mellitus: A mini review. World J Diabetes. 14 (8), 1202-1211 (2023).
  23. Gonçalves, P. A., et al. Inhaled glucocorticoids are associated with vertebral fractures in COPD patients. J Bone Miner Metab. 36 (4), 454-461 (2018).
  24. Kholis, F. N., Pratama, K. G., Hadiyanto, J. N. Association between inhaled corticosteroid use and risk of hyperglycemia in patients with chronic obstructive pulmonary disease: A systematic review and meta-analysis. Tzu Chi Med J. 35 (4), 355-361 (2023).
  25. Pace, W. D., Callen, E., Gaona-Villarreal, G., Shaikh, A., Yawn, B. P. Adverse outcomes associated with inhaled corticosteroid use in individuals with chronic obstructive pulmonary disease. Ann Fam Med. 23 (2), 127-135 (2025).

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Herprints en machtigingen

Tags

Chronische obstructieve longziekteCOPD-patiëntenglykemische veiligheidlongfunctienuchtere plasmaglucoseHbA1c-waardenICS LABA-combinatie
Neem contact met ons op
Aanbevelen aan de bibliotheek

Privacy

Gebruiksvoorwaarden

Beleidsoverzicht

Copyright © 2026 MyJoVE Corporation. Alle rechten voorbehouden.