Methodenartikel
Het doel van dit protocol is om te evalueren, met behulp van een retrospectief cohortontwerp dat met een propensiteitsscore is gematcht, of terazosine gecombineerd met finasteride de langetermijncontrole van urinewegen en geslachtshormoonprofielen verbetert in vergelijking met finasteride monotherapie bij patiënten met goedaardige prostaathyperplasie.
Het klinische effect van terazosinehydrochloride gecombineerd met finasteride bij goedaardige prostaathyperplasie (BPH) onderzoeken en het effect ervan op geslachtshormonen en urinecontrole analyseren. Deze retrospectieve propensity score-matched (PSM) cohortstudie omvatte BPH-patiënten die tussen januari 2020 en maart 2021 werden behandeld. 1:1 PSM met logistische regressie en vooraf gespecificeerde covariaten (leeftijd, BMI, IPSS, Qmax, PVR, PV, PSA, CRP, T, E2, DHT, incontinentieepisodes, ICIQ-SF); inclusiecriteria (leeftijd 50-80 jaar, IPSS ≥ 8, PSA > 1,4 ng/mL, PV ≥ 40 mL, Qmax ≤ 15 mL/s); uitsluiting van eerdere prostaatchirurgie of gebruik van 5α-reductase/α1-blokker; 12 maanden behandeling en 36 maanden follow-up met uitkomsten gemeten op 6, 12, 24, 36 maanden. Zestig patiënten werden na PSM aan elke groep toegewezen. De combinatiegroep liet significant grotere verbeteringen zien in IPSS, Qmax, PVR en PV (alle P < 0,05), lagere DHT en E2, hogere T (alle P < 0,05), minder incontinentieepisodes van 24 uur en betere ICIQ-SF-scores (beide P < 0,05). Veiligheidsprofielen waren vergelijkbaar (P > 0,05). Het terazosine-finasteride regime wordt geassocieerd met verbeterde langetermijnuitkomsten, betere urinecontrole en gunstige hormonale veranderingen, hoewel de hormonale effecten voornamelijk aan finasteride te danken zijn.
Goedaardige prostaathyperplasie (BPH) is een van de meest voorkomende urologische aandoeningen bij mannen van middelbare leeftijd en ouderen. De incidentie neemt toe met de leeftijd. Zo is de prevalentie van BPH ongeveer 50% bij mannen van 60 jaar en zo hoog als 90% bij mannen van 81-90 jaar 1,2. Naarmate we ouder worden, neemt de prostaat toe en drukt op de plasbuis, wat resulteert in blaasuitlaatobstructie (BOO), waardoor symptomen van de onderste urinewegen (LUTS) worden opgewekt, waaronder frequentie van de urinewegen, aandrang, verhoogde nocturie, dysurie, urineretentie, enzovoort 3,4. Dergelijke symptomen verminderen de levenskwaliteit aanzienlijk en kunnen secundaire aandoeningen veroorzaken zoals verminderde blaascontractiliteit, terugkerende urineweginfecties en zelfs een verminderdenierfunctie. Daarom is het klinisch belangrijk om veilige en effectieve behandelopties voor BPH te onderzoeken.
Momenteel zijn de belangrijkste behandelmethoden voor BPH farmacologische therapie, minimaal invasieve chirurgie en chirurgie. Voor patiënten met matige tot ernstige LUTS is farmacologische therapie meestal de voorkeursoptie, waarbij α1-adrenerge receptorblokkers (bijv. terazosinehydrochloride) en 5α-reductaseremmers (bijv. finasteride) de twee meest gebruikte medicijnklassen zijn in de klinische praktijk. Terazosinehydrochloride, als representatief geneesmiddel van selectieve α1-adrenerge receptorblokkers, heeft voordelen bij de behandeling van LUTS veroorzaakt door BPH6,7. In vergelijking met conventionele niet-selectieve alfablokkers zijn selectieve α1-adrenoceptorblokkers selectiever voor α1A-receptoren en verbeteren ze LUTS met minder cardiovasculaire bijwerkingen8. Recente studies suggereren ook dat terazosine zijn therapeutische effecten kan uitoefenen via meerdere mechanismen, zoals het moduleren van de prostaatmicrocirculatie en het remmen van ontstekingsreacties9,10. Finasteride daarentegen remt specifiek type II 5α-reductase, waardoor DHT-niveaus in serum- en prostaatweefsel met meer dan 70% worden verlaagd, waardoor de proliferatie van prostaatepitheelcellen wordt geremd, de prostaatgrootte wordt verminderd en de ziekteprogressie bij langdurig gebruik wordt vertraagd11. Er zijn echter beperkingen aan de effectiviteit van therapie met één middel. Daarom zijn combinatieregimes (bijvoorbeeld α1-blokkers gecombineerd met 5α-reductaseremmers) in de afgelopen jaren een onderzoekshotspot geworden, met het oog op het vertragen van de ziekteprogressie en het verminderen van bijwerkingen terwijl de symptomen verbeteren. Verschillende grootschalige klinische studies hebben bevestigd dat de combinatie van α1-blokkers en 5α-reductaseremmers superieur is aan monotherapie in het verbeteren van symptoomscores, het verhogen van de urinestroom en het verminderen van het voorkomen van acute urineretentie12. Een systematische review en meta-analyse hebben ook de gunstige werkzaamheid aangetoond van α1-blokker gecombineerd met antimuscarine-middelen voor BPH-patiënten met overheersende opslagsymptomen, wat de rationaliteit van multi-target farmacologische benaderingen verder ondersteunt13. De voordelen van combinatietherapie zijn vooral duidelijk bij patiënten met een groter prostaatvolume (PV) (≥ 40 mL) en hogere prostaatspecifieke antigeenwaarden (PSA) (> 1,4 ng/mL). De meest recente Europese urologierichtlijnen, gepubliceerd in 2023, bevelen ook expliciet aan dat een initiële combinatietherapie moet worden overwogen voor patiënten met matige tot ernstige LUTS en vergrote prostaat14. Recente studies hebben een uniek geslachtshormoononevenwicht vastgesteld dat patiënten met BPH kenmerkt: naast klassieke afwijkingen van het androgeenmetabolisme kan een verhoogde oestrogeen/androgeenverhouding de ziekteprogressie verergeren door prostaat interstitiële hyperplasie te bevorderen15,16. Een studie in de gemeenschap bij ouder wordende Chinese mannen bevestigde verder een significante associatie tussen symptomatische late hypogonadisme (SLOH) en LUTS, wat aangeeft dat testosterontekort mogelijk een risicofactor is voor LUTS17. Deze bevindingen benadrukken het belang van het evalueren van zowel androgeen- als oestrogeenstatus bij het behandelen van BPH-patiënten. Gegevens uit longitudinale studies van langer dan 3 jaar ontbreken over het samenstellende effect van deze multigerichte farmacologische interventie op de hormoonbalans. Daarnaast is er op het gebied van veiligheid bezorgdheid over de draagbaarheid van combinatietherapie. Verschillende studies tussen 2020-2023 hebben systematisch het bijwerkingsprofiel van combinatieregimes beoordeeld. Over het algemeen verhoogde combinatietherapie de bekende bijwerkingen van enkele middelen niet significant, en de meest voorkomende bijwerkingen bleven posturale hypotensie geassocieerd met α1-blokkers (incidentie 3-5%) en seksuele disfunctie geassocieerd met finasteride (incidentie 8-15%)18,19. Deze bevindingen leveren belangrijke veiligheidsgegevens voor langdurig klinisch gebruik.
Propensity score matching (PSM) is vooral nuttig in retrospectieve studies waarbij de behandelingstoewijzing niet-gerandomiseerd is en de basislijnkenmerken tussen groepen kunnen verschillen, omdat dit helpt om selectiebias te verminderen door het balanceren van geobserveerde covariaten. De effectiviteit van combinatietherapie met α-blokker en 5α-reductase-remmers bij het verlichten van LUTS en het voorkomen van progressie is goed vastgesteld20,21. Er bestaat echter een opvallend verschil op twee gebieden: 1) de specifieke, langdurige voordelen voor urinecontrole, met name de vermindering van de frequentie van 24-uurs incontinentie en de daaruit voortvloeiende verbetering van de kwaliteit van leven (ICIQ-SF), naast de gebruikelijke focus op de ontlastingssymptomen; en 2) de langetermijndynamische veranderingen in het hormonale profiel. De interactie waarbij finasteride DHT verlaagt en T verhoogt, vereist langere termijn data. Huidige studies, vaak beperkt tot follow-ups na 12 maanden, missen de 24-36 maanden lange waarnemingen die nodig zijn om T-, E2- en DHT-veranderingen en hun klinische betekenis te volgen.
Op basis van de onderzoekshiaten vergelijkt deze op PSM gebaseerde retrospectieve cohortstudie de effectiviteit in de praktijk van terazosine plus finasteride, versus finasteridemonotherapie. Het onderzoekt specifiek verbeteringen in urine-continentie en volgt dynamische veranderingen in geslachtshormoonspiegels over 36 maanden. We veronderstellen dat de combinatietherapie zal leiden tot significant grotere verbeteringen in de International Prostate Symptom Score (IPSS), maximale urinestroom (Qmax) en post-void residuaire urinevolume (PVR), evenals een snellere, meer uitgesproken en aanhoudende vermindering van 24-uurs incontinentieepisodes en ICIQ-SF-scores. Wat betreft hormonale uitkomsten verwachten we dat het combinatieregime geassocieerd zal zijn met een diepere DHT-suppressie, gepaard met een compenserende stijging van serumtestosteron en een daling van estradiol, waarbij deze hormonale veranderingen stabiel blijven gedurende de follow-up. De bevindingen zijn bedoeld om bewijs te bieden voor het optimaliseren van BPH-beheer en het sturen van klinische beslissingen die de werkzaamheid afwegen tegen hormonale effecten.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Deze klinische studie werd uitgevoerd in overeenstemming met de ethische principes zoals uiteengezet in de Verklaring van Helsinki en werd goedgekeurd door de ethische commissie van het Volksziekenhuis van het district Haiyan (goedkeuringsnr.: 2025-17).
Beoordeling en selectie van studiedeelnemers
Klinische gegevens werden verzameld voor alle patiënten met BPH uit het elektronische medische dossiersysteem van het ziekenhuis, die de periode van januari 2020 tot maart 2021 beslaan.
PSM werd toegepast met de 1:1 naaste-naaste-burenmethode om potentiële verstorende factoren en selectiebias inherent aan retrospectieve ontwerpen te beperken.
Dit matchingproces leverde een uiteindelijke cohort van 120 patiënten op, met 60 patiënten in elke groep. Patiënten met ontbrekende gegevens op elk gepland tijdstip, inclusief de basislijn 6, 12, 24 of 36 maanden, werden uitgesloten van de analyse. Daardoor hadden alle 120 gematchte patiënten volledige follow-up data. Zoals weergegeven in Figuur 1, omvatte de studieworkflow patiëntenscreening, PSM en de uiteindelijke cohorttoewijzing.
De volgende inclusiecriteria werden toegepast om potentiële deelnemers te screenen. De diagnose voldeed aan de criteria van de Chinese richtlijnen voor de diagnose en behandeling van BPH. De leeftijd van de patiënt werd bevestigd tussen de 50 en 80 jaar, met een IPSS ≥ 8, een PSA-waarde > 1,4 ng/mL en een PV ≥ 40 mL gemeten met transrectale echografie. De Qmax werd bevestigd op ≤ 15 mL/s. Vrijwillige deelname en ondertekende geïnformeerde toestemming werden ook geverifieerd.
De volgende uitsluitingscriteria werden toegepast. Patiënten met comorbide prostaatkanker, urineweginfectie, neurogene blaas of blaasstenen werden uitgesloten. Patiënten met een voorgeschiedenis van prostaatchirurgie of eerdere behandeling met 5α-reductaseremmers of α1-blokkers werden uitgesloten. Patiënten met ernstige hart-, lever- of nierinsufficiëntie, zoals serumcreatinine > 2,0 mg/dL, werden uitgesloten. Patiënten met een bekende allergie voor terazosinehydrochloride of finasteride, evenals patiënten met comorbide ernstige psychiatrische aandoening of verwachte slechte therapie, werden ook uitgesloten.
De volgende uitvalcriteria werden gedefinieerd en toegepast na inschrijving. Patiënten die uiteindelijk niet aan alle inclusiecriteria voldeden of kritisch onvolledige informatie hadden, werden uitgesloten van de eindanalyse. Patiënten die slechte medicatietherapietrouw vertoonden of vrijwillig uit de studie stapten, werden uitgesloten. Patiënten die tijdens de studieperiode plotseling andere ernstige ziekten kregen, werden uitgesloten. Patiënten die ernstige psychologische of emotionele problemen ontwikkelden die verdere deelname belemmerden, werden uitgesloten. Patiënten die een wijziging in behandeling ondergingen, zoals de toevoeging van een nieuwe chirurgische ingreep, werden ook uitgesloten.
De vereiste steekproefgrootte werd berekend vóór de matching. Een a priori steekproefgrootteberekening werd uitgevoerd met speciale software. Er werd een onafhankelijke t-test model gebruikt. De effectgrootte (d) werd ingesteld op 0,5, het significantieniveau (alfa) op 0,05 (tweezijdig), en de gewenste statistische sterkte (1-β) op 0,8. De berekende steekproefgrootte werd opgeblazen om rekening te houden met een geschatte dataverlies van 10% en mogelijke verliezen tijdens het PSM-proces. De eerste berekening gaf een behoefte aan van 54 deelnemers per groep, wat een totale steekproefgrootte van 108 oplevert. De laatste lichting werd uitgebreid tot 120 personen om aan de statistische eisen te voldoen.
Toewijzing en uitvoering van behandelprotocollen
Patiëntspecifieke behandeldetails werden geïdentificeerd en samengesteld uit de voorschriftgegevens van het Elektronisch Medisch Dossier (EPD).
Voor patiënten die aan de combinatietherapie werden toegewezen, werd de toediening van terazosinehydrochloride (2 mg) eenmaal per dag bij het slapengaan en finasteride (5 mg) oraal 's ochtends bevestigd uit de dossiers.
Voor patiënten die aan de monotherapiegroep werden toegewezen, werd de toediening van finasteride (5 mg) oraal eenmaal per dag in de ochtend bevestigd uit de dossiers.
De behandelperiode werd gedefinieerd als 12 maanden, en de totale follow-upperiode als 36 maanden. Patiënten kregen de instructie om tijdens het onderzoek geen andere medicijnen te nemen die de urinefunctie of geslachtshormonen beïnvloeden.
Dataverzameling voor uitkomstmaten
Alle studiegegevens werden achteraf verzameld uit institutionele elektronische patiëntendossiers, laboratoriumdatabases en verpleegkundige documentatiesystemen.
Gegevens voor de primaire uitkomstmaten werden verzameld bij de aanvangsperiode, 6, 12, 24 en 36 maanden. Geslachtshormoonspiegels, waaronder dihydrotestosteron, serumtestosteron en estradiol, werden geëxtraheerd en geregistreerd. Urinecontrolefunctie-metrics, waaronder het aantal urine-incontinentieepisodes binnen 24 uur en de ICIQ-SF-score, werden ook geëxtraheerd en geregistreerd.
Gegevens voor de secundaire uitkomstmaten werden verzameld op dezelfde tijdstippen: basislijn, 6, 12, 24 en 36 maanden. De IPSS, Qmax, PVR en PV werden geëxtraheerd en opgenomen. Alle gerapporteerde bijwerkingen, zoals duizeligheid, hypotensie en seksuele disfunctie, werden geëxtraheerd en vastgelegd uit rapporten over bijwerkingen, samen met relevante lever- en nierfunctie-indicatoren uit laboratoriumrapporten.
Statistische analyse
Alle statistische analyses werden uitgevoerd met speciale software. Om selectiebias te beperken werd 1:1 naaste-buur PSM zonder vervanging uitgevoerd. De propensity score werd geschat door een logistisch regressiemodel, waarbij behandelingstoewijzing, gedefinieerd als combinatietherapie versus monotherapie, de afhankelijke variabele was. De volgende basiscovariaten werden in het model gedwongen op basis van klinische plausibiliteit en eerdere literatuur: leeftijd, BMI, IPSS, Qmax, PVR, PV, PSA, C-reactief eiwit, totaal testosteron, estradiol, DHT, incontinentieepisodes van 24 uur en de ICIQ-SF-score. Matching werd uitgevoerd op de logit van de propensity score met behulp van een remklauw van 0,0224. Balans na matching werd beoordeeld met behulp van gestandaardiseerde gemiddelde verschillen (SMD's), waarbij SMD < 0,1 een verwaarloosbare onbalans aangeeft. Zoals weergegeven in Tabel 1, waren alle SMD's na matching < 0,1, wat voldoende controle over confounding bevestigt.
Continue variabelen werden getest op normaliteit met behulp van de Shapiro-Wilk-test. Voor basislijnvergelijkingen tussen de gematchte groepen werden normaal verdeelde continue variabelen gepresenteerd als gemiddelde ± standaarddeviatie (x̄ ± s) en vergeleken met behulp van de gepaarde t-test om rekening te houden met de gematchte paren. Categorische variabelen werden gepresenteerd als getallen en percentages [n (%)] en werden vergeleken met behulp van McNemar's test voor gepaarde binaire gegevens.
Voor longitudinale uitkomsten gemeten op meerdere tijdstippen, waaronder de basislijn van 6, 12, 24 en 36 maanden, werden lineaire mixed-effects modellen gebruikt, waarbij behandelgroep, tijd en hun interactie vaste effecten waren, en de proefpersonen als willekeurige intercepten. Deze aanpak hield rekening met het gematchte ontwerp en de correlatie binnen het onderwerp. Wanneer passend, werden post-hoc vergelijkingen met Bonferroni-correctie uitgevoerd.
Alle statistische tests werden als tweezijdige tests uitgevoerd. Een P-waarde van minder dan 0,05 werd gedefinieerd als de drempel voor statistische significantie.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
De studie nam aanvankelijk 148 patiënten in (76 in de combinatiegroep; 72 in de monotherapiegroep). Om mogelijke verstoring te minimaliseren werd 1:1 propensity score matching toegepast, wat resulteerde in 120 succesvol gematchte patiënten (60 per groep). Zoals weergegeven in Tabel 1, bestonden significante baseline-discrepanties (P < 0,05) vóór de matching, waarbij de monotherapiegroep ouder was en hogere C-reactieve eiwitniveaus, totale IPSS, voiding subscores, post-void restu...
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
De prostaat is een gonadaorgaan dat zich bevindt in de blaasnek, centraal doorkruist door de plasbuis. Na de leeftijd van 45 jaar zijn leeftijdsgerelateerde veranderingen in het metabolisme van geslachtshormonen geassocieerd met prostaatgroei, die kan overgaan in BPH. De aandoening ontwikkelt zich meestal langzaam; Patiënten kunnen asymptomatisch blijven zolang er geen obstructie in de onderste urinewegen is. Naarmate het prostaatvolume toeneemt, of wanneer het wordt gecompliceerd door s...
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
De auteurs hebben niets te onthullen.
| Naam | Bedrijf | Catalogusnummer | Opmerkingen |
|---|---|---|---|
| Automated Chemiluminescence Immunoassay Analyzer | F. Hoffmann-La Roche Ltd. | 7682913001 (e 801 Module) | Gebruikt voor de kwantitatieve detectie van serumtestosteron (T), estradiol (E2) en dihydrotestosteron (DHT). |
| Dihydrotestosteron (DHT) Detectiereagensset | Beijing Solarbio Science & Technology Co., Ltd. | SEKSM-0030 | Gebruikt voor de kwantitatieve detectie van DHT-concentratie in serum en plasma. |
| Elektronisch medisch dossiersysteem voor ziekenhuizen | Winning Health Technology Group Co.,Ltd. | HIS V5.0 | Gebruikt voor de retrospecieve extractie van patiëntgegevens. |
| International Consultation on Incontinence Vragenlijst - Korte Vorm | — | ICI-Q-SF | Gebruikt om de impact van urine-incontinentie op de kwaliteit van leven te beoordelen. |
| International Prostate Symptom Score Vragenlijst | — | IPSS (LOINC 80976-4) | Gebruikt om symptomen van de lagere urinewegen (LUTS) te beoordelen. |
| Laboratoriumcentrifuge | Thermo Fisher Scientific Inc. | 75007201 (230V) | Gebruikt voor serumscheiding. Standaardcondities: 1500 × g gedurende 10 minuten. |
| Software voor berekening van steekproefomvang | G*Power | Versie 3.1 | Gebruikt voor een a priori poweranalyse. |
| Reagensset voor detectie van geslachtshormonen | F. Hoffmann-La Roche Ltd. | Testosteron II: 05200067 | Gebruikt voor de kwantitatieve detectie van testosteron of estradiol in serum/plasma op Roche-analyzers. |
| Statistische analysesoftware | IBM SPSS Statistics | Versie 25.0 | Gebruikt voor alle gegevensanalyses. |
| Transrectaal echografiediagnosesysteem | Koninklijke Philips N.V. | EPIQ 7 model 795200 | Gebruikt om het prostaatvolume (PV) en post-void rest (PVR) te meten. |
| Urinewelmeter | Guangzhou Pudong Medical Equipment Co., Ltd. | PT-UFM-A | Gebruikt om de maximale urinestroomsnelheid (Qmax) te meten. |
Toestemming aanvragen om de tekst of afbeeldingen van dit JoVE-artikel te hergebruiken
Toestemming aanvragen