Een abonnement op JoVE is vereist om deze inhoud te bekijken. Log in of start vandaag met uw gratis proefperiode.
Onderzoeksartikel
* These authors contributed equally
Dit protocol beschrijft een 24-maanden retrospectieve cohortanalyse waarbij gebruik wordt gemaakt van elektronische medische dossiers en inverse probability of treatment weighting (IPTW) om de effectiviteit van anti-VEGF-therapie op klasseniveau te evalueren en de prognostische waarde van baseline optische coherentietomografie (OCT) biomarkers bij patiënten met centraal-betrokken diabetisch macula-oedeem.
Dit protocol biedt een gestandaardiseerde methodologie voor het evalueren van de effectiviteit en veiligheid binnen 24 maanden van anti-vasculaire endotheliale groeifactor (anti-VEGF) therapie bij centraal-betrokken diabetisch maculaire oedeem (DME) op basis van klinische gegevens uit de praktijk. De procedure omvat een gestructureerd elektronisch medisch dossier (EPD) screeningsalgoritme gebaseerd op ICD-10-codes, gevolgd door handmatige klinische verificatie. Patiënten worden ingedeeld in een anti-VEGF behandelgroep op klasseniveau (ontvangst van ranibizumab, aflibercept of conbercept) of een niet-biologische controlegroep (focale/grid laser of observatie). Om niet-willekeurige allocatiebias inherent aan retrospectieve data te verminderen, wordt inverse probability of treatment weighting (IPTW) gebruikt om de basis demografische en tomografische covariaten tussen groepen in balans te brengen. De methodologie specificeert gestandaardiseerde gezichtsscherptebeoordeling met behulp van ETDRS-kaarten en gedetailleerde OCT-acquisitieparameters om consistentie van longitudinale gegevens te waarborgen. Door visuele en anatomische trajecten te analyseren naast structurele biomarkers, zoals de desorganisatie van de netvliesbinnenlagen (DRIL), biedt deze aanpak een reproduceerbaar kader voor het beoordelen van langetermijnuitkomsten in routinematige klinische omgevingen. Hoewel de beperkingen van een retrospectief ontwerp met één centrum worden erkend, bieden deze methoden cruciaal bewijs om de kloof tussen effectiviteit en effectiviteit te karakteriseren en gepersonaliseerde beheerstrategieën voor DME te optimaliseren.
Macula-oedeem als gevolg van diabetes blijft een belangrijke oorzaak van ernstige visuele achteruitgang binnen de wereldwijde arbeidsleeftijdsgroep1. De onderliggende pathologie omvat een complexe cascade van langdurige hyperglykemie die de bloed-retinale barrière aantast, wat leidt tot een overexpressie van de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) en daaropvolgende vloeistofextravasatie in de macula 2,3. Als deze chronische intraretinale en subretinale vloeistofophoping niet wordt behandeld, leidt deze chronische intraretinale en subretinale vloeistofophoping onvermijdelijk tot onomkeerbare achteruitgang van het centrale zicht, wat de autonomie van de patiënt ernstig beperkt.
De introductie van intravitrealistische VEGF-remmers heeft de therapeutische protocollen voor deze visuele bedreiging fundamenteel herdefinieerd. Uitgebreide gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's) hebben ondubbelzinnig bevestigd dat biologische agentia, zoals ranibizumab, aflibercept en conbercept, beter presteren dan traditionele macularroosterlaserfotocoagulatie in zowel anatomische herstel als verbetering van de visuele scherpte 4,5. Daarom positioneren de huidige internationale klinische richtlijnen deze gerichte biologische therapieën universeel als de belangrijkste interventie voor centraal-betrokken gevallen met visuele beperking 6,7,8.
Er ontstaat echter vaak een duidelijk verschil tussen de geïdealiseerde werkzaamheid aangetoond in RCT's en de werkelijke effectiviteit die wordt waargenomen in routinematige klinische omgevingen 9,10. In de dagelijkse praktijk worden strikte trialprotocollen zelden gerepliceerd vanwege praktische barrières zoals het niet naleven van strenge injectieschema's door patiënten, complexe systemische comorbiditeiten en onvermijdelijke afwijkingen van gestandaardiseerde pro re nata (PRN) algoritmen 7,9. Bovendien benadrukken gecontroleerde studies vaak de vergelijkende moleculaire superioriteit van individuele geneesmiddelen of bijen-bispecifieke antilichamen van de volgende generatie, maar de klinische realiteit dicteert een andere benadering. In veel tertiaire en regionale medische centra wordt de keuze tussen ranibizumab, aflibercept of conbercept voornamelijk gedreven door pragmatische beperkingen, waaronder directe beschikbaarheid van medicatie, dynamische zorgverzekeringen en financiële capaciteit van patiënten, in plaats van geïsoleerde moleculaire profielen. Deze realiteit vereist het evalueren van anti-VEGF-interventies als een uniforme farmacologische klasse om praktijkpatronen op macroniveau nauwkeurig vast te leggen.
Om deze complexiteiten aan te pakken, biedt dit protocol een systematisch kader voor het gebruik van elektronische medische dossiergegevens (EPD) om langetermijn therapeutische uitkomsten te evalueren. Deze methodologische benadering is vooral toepasbaar voor onderzoekers en clinici die werken in omgevingen met veel volumes, waar prospectieve gerandomiseerde onderzoeken ethisch of financieel onhaalbaar zijn. Door inverse probability of treatment weighting (IPTW) toe te passen om heterogene cohorten in balans te brengen, maakt deze methode een statistisch robuuste evaluatie van de effectiviteit van behandelingen mogelijk, rekening houdend met echte wissel- en beschikbaarheidsgestuurde patronen. De uniciteit van dit onderzoek ligt in de focus op klasseniveau, langetermijneffectiviteit in niet-geselecteerde populaties, waarmee een generaliseerbare benchmark wordt geboden die de gevestigde verschil tussen effectiviteit en effectiviteit overbrugt.
Wij veronderstellen dat, wanneer ze als collectieve farmacologische klasse worden ingezet, anti-VEGF-therapieën blijvende structurele en functionele voordelen bieden in echte populaties, en dat specifieke klinische en tomografische voorspellers deze uitkomsten sterk bepalen. Het primaire doel van deze retrospectieve analyse is dan ook het evalueren van de 24-maanden visuele trajecten, anatomische vloeistofresolutie en veiligheidsprofiel van de anti-VEGF-toediening op klassenniveau. Door een aanzienlijke cohort van een representatief regionaal ziekenhuis met hoog volume te analyseren, weerspiegelt deze studie op authentieke wijze de heterogene patiëntendemografie en praktische beperkingen die kenmerkend zijn voor de dagelijkse oogheelkunde. Uiteindelijk zijn deze bevindingen bedoeld om de kloof tussen effectiviteit en effectiviteit te karakteriseren en evidence-based voorspellers te bieden om geïndividualiseerde langetermijnbeheerstrategieën voor diabetisch maculaoedeem te optimaliseren.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
De studie hield zich aan de principes van de Verklaring van Helsinki en kreeg goedkeuring van de institutionele ethische commissie (KY2025-133-01). Schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het gebruik van gegevens werd van alle deelnemers verkregen. De studie volgde de STROBE-richtlijnen voor observationeel onderzoek en nam belangrijke items op uit de RECORD-checklist (Aanvullend Bestand 1).
Databasezoekopdracht en patiëntscreeningsalgoritme
Een eerste digitale screening van het elektronische medische dossier (EMR)-systeem van het ziekenhuis werd uitgevoerd om potentiële deelnemers te identificeren die tussen januari 2021 en december 2023 behandeld werden. Een query-algoritme gebaseerd op ICD-10 diagnostische codes voor Type 1 (E10.3) of Type 2 (E11.3) diabetes mellitus gepaard met macula-oedeem werd gebruikt.
Een gecertificeerde oogarts voerde handmatige verificatie uit van de geïdentificeerde klinische dossiers. De aanwezigheid van centrum-betrokken DME werd bevestigd, wat strikt werd gedefinieerd als een centrale retinale dikte (CRT) ≥ 300 μm op spectrale domein OCT, vergezeld van intraretinale of subretinale vloeistof.
De volgende uitsluitingscontrolepunten werden toegepast tijdens de kaartbeoordeling: (1) macula-oedeem secundair aan niet-diabetische aandoeningen (bijv. retinale vene-occlusie) werden geïdentificeerd en uitgesloten; (2) ogen met een voorgeschiedenis van vitreoretinale chirurgie of actieve oogontsteking werden uitgesloten; (3) de beeldkwaliteit van OCT werd geverifieerd met behulp van een kwantitatieve checkpoint van signaalsterkte ≥ 20 (Heidelberg-standaard); (4) patiënten met > 20% ontbrekende follow-upgegevens werden uitgesloten.
Er werd een gestandaardiseerde oogselectieregel ingevoerd voor bilaterale gevallen. Het oog met de slechtste basislijn best-gecorrigeerde visuele scherpte (BCVA) werd geselecteerd. Als BCVA identiek was, werd het oog met de hogere CRT geselecteerd. Als beide parameters gelijk waren, werd een vooraf geprogrammeerde random number-generator gebruikt om het onderzoeksoog toe te wijzen.
Groepstoewijzing en gestandaardiseerde behandelprocedures
De groepstoewijzing werd gedocumenteerd op basis van klinische dossiers. Patiënten werden ingedeeld in de anti-VEGF-groep (n = 166) of de niet-biologische controlegroep (n = 137). De criteria voor de controlegroep waren duidelijk gedefinieerd als patiënten die een focale/grid laser of observatie kregen vanwege gedocumenteerde medische contra-indicaties, financiële beperkingen of het weigeren van injecties door patiënten.
Gestandaardiseerd Anti-VEGF Injectieprotocol: De bereide farmacologische middelen omvatten ranibizumab (0,5 mg / 0,05 mL), aflibercept (2,0 mg / 0,05 mL) of conbercept (0,5 mg / 0,05 mL). Topische anesthesie werd toegediend met proparacaïne hydrochloride 0,5%. Antisepsis van de conjunctivale zak en oogleden werd uitgevoerd met 5% povidonjodium. Een transsclerale injectie werd uitgevoerd 3,5 - 4,0 mm vanuit de limbus met een naald van 30 gauge in een speciale steriele ruimte. Er werd een "3 + PRN"-regime uitgevoerd. Herbehandeling werd geactiveerd als een van de volgende controlepunten werd gehaald: CRT-verhoging ≥ 50 μm, verlies van ≥ 5 ETDRS-letters, of aanhoudend vocht tijdens OCT.
Gestandaardiseerde controleinterventies: Voor laserfotocoagulatie werd een 532 nm solid-state laser gebruikt. De spotgrootte werd ingesteld op 50–100 μm en de duur op 0,1 s. De stroom werd getitreerd om een nauwelijks zichtbare, milde witte verbranding te veroorzaken. Ter observatie werden systemische glykemische en bloeddrukregulatie gemonitord volgens een gestandaardiseerd protocol van de afdeling endocrinologie.
Longitudinale beoordeling en beeldbeoordeling workflow
Vervolgbezoeken werden georganiseerd bij 1, 3, 6, 12 en 24 maanden. Bezoektolerantievensters van ± 7 dagen voor maandelijkse bezoeken en ± 14 dagen voor jaarlijkse bezoeken werden ingevoerd om de tijdsconsistentie van gegevens te waarborgen.
BCVA werd gemeten met behulp van een gestandaardiseerde retro-verlichte ETDRS-kaart op een afstand van 4 m. Gecontroleerde kamerluminantie werd gewaarborgd en gecertificeerde technici met masker voor de behandelingstoewijzing werden ingezet.
OCT-beeldvorming werd uitgevoerd met het Spectralis OCT-apparaat. Het acquisitieprotocol was ingesteld op een 20° × 20° maculade-volumescan met 49 continue B-scans. Automatische Real-Time (ART) modus was ingeschakeld met een gemiddelde instelling van 9 frames.
Er werd een gemaskeerde beoordelingsworkflow geïmplementeerd, waarbij twee onafhankelijke specialisten alle afbeeldingen handmatig beoordeelden. Bij meningsverschillen over de aanwezigheid van vloeistof of structurele biomarkers werd een derde senior specialist ingeschakeld als beoordelaar om consensus te bereiken.
Geavanceerde workflow voor statistische implementaties
Normaliteit en beschrijvende analyse: Dataverdeling werd getest met de Shapiro-Wilk test. Continue gegevens werden samengevat als gemiddelde ± SD.
Procedure voor het wegen van de propensity score: Er is een logistisch regressiemodel opgesteld om propensity scores te berekenen. De opgenomen covariaten waren leeftijd, geslacht, diabetesduur, HbA1c en basiskenmerken van OCT. Inverse Probability of Treatment Weighting (IPTW) werd geïmplementeerd met behulp van de Average Treatment Effect (ATE)-methode. Als verificatiecontrolepunt werd het covariaatsaldo beoordeeld met behulp van gestandaardiseerde gemiddelde verschillen (SMD), waarbij robuust saldo werd beschouwd als bereikt als SMD < 0,10.
Implementatie van Mixed-Effects Model: Longitudinale veranderingen werden geanalyseerd met behulp van een Mixed-Effects Model for Repeated Measures (MMRM). Er werd een ongestructureerde covariantiematrix gespecificeerd en voor elke patiënt werd een willekeurige intercept opgenomen. De analyse werd uitgevoerd met R-software (versie 4.2.2) met de WeightIt- en cobaltpakketten.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Patiëntscreening en diagnostische criteria
Na de gestandaardiseerde EPD-query (Stap 1.1) werden aanvankelijk 366 patiënten gemarkeerd. Na handmatige verificatie (Stap 1.2) voldeden 303 individuen (303 ogen) aan de klinische en tomografische criteria voor centrum-betrokken DME en werden opgenomen in de uiteindelijke analytische cohort (Figuur 1). De basisdemografische en klinische kenmerken van deze deelnemers word...
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Onze retrospectieve analyse toont aan dat intravitreal anti-VEGF-therapie, geëvalueerd als een collectieve farmacologische klasse, blijvende functionele en anatomische voordelen biedt ten opzichte van niet-biologische standaardzorg in een echte DME-cohort11. Gedurende de 24 maanden leverde de biologische interventie aanzienlijke verbeteringen in het gezichtsvermogen en de resolutie van maculavocht op, terwijl een vastgesteld veiligheidsprofielwer...
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
De auteurs hoeven geen belangenconflicten aan te geven.
| Naam | Bedrijf | Catalogusnummer | Opmerkingen |
|---|---|---|---|
| Aflibercept | Bayer AG/Regeneron | Intravitreaal anti-VEGF-middel gebruikt in het onderzoek | |
| Conbercept | Chengdu Kanghong | Intravitreaal anti-VEGF-middel gebruikt in het onderzoek | |
| Ranibizumab | Genentech/Novartis | Intravitreaal anti-VEGF-middel gebruikt in het onderzoek | |
| Faricimab | Genentech/Roche | Dual Ang-2/VEGF-A-remmer (Volgende generatie therapie) | |
| Ranibizumab PDS | Genentech | Gecontroleerd medicijnafgifte-implantaat (Elke 24 weken opnieuw gevuld) |