Huidige werkwijze (COP) voor de behandeling van langzame vaatafscheidingen met bleomycine-elektrosclerotherapie (BEST)

Samenvatting

Bleomycine-elektrosclerotherapie (BEST) verhoogt de intralesionele bleomycineactiviteit door reversibele elektroporatie met behulp van een elektrische pulsgenerator. Dit protocol beschrijft patiëntselectie, voorbereiding, dosering, elektrodeplaatsing en elektroporatieparameters om BEST te standaardiseren voor de behandeling van langzame vasculaire malformaties.

Samenvatting

Bleomycine-elektrosclerotherapie (BEST) is een opkomende, minimaal invasieve behandeling voor de behandeling van langzame vaatafwijkingen. Na intralesionele toediening van bleomycine wordt reversibele elektroporatie toegepast om de opname van geneesmiddelen te verbeteren en de lokale blootstelling te verlengen door een vasculair lock-effect en endotheliale verstoring. De procedure is gebaseerd op de principes van elektrochemotherapie, die selectieve gevoeligheid van dysplastisch en proliferatief endotheel hebben aangetoond. Klinische ervaring wijst uit dat BEST effectieve laesievermindering bereikt met lagere cumulatieve bleomycinedoseringen en minder behandelsessies vergeleken met conventionele bleomycine sclerotherapie.

Dit artikel presenteert een gestandaardiseerd protocol gebaseerd op de huidige werkwijze (COP) ontwikkeld door het International Network for Sharing Practices on Electrochemotherapy (InspECT) en samenwerkende centra. De secties behandelen patiëntselectie, beeldvorming vóór de behandeling, anesthesieoverwegingen, toegang tot laesie, medicijnvoorbereiding, optimale dosering, elektrodeselectie, elektrische parameters en zorg na de procedure. Het protocol ondersteunt door echografie geleide interventies en gebruikt door Cliniporator gevalideerde Europese Standard Operating Procedures of Electrochemotherapy (ESOPE) pulsparameters.

BEST is vooral geschikt voor veneuze, lymfatische, capillaire en gemengde slow-flow malformaties, waarbij intralesionele injectie en veilige plaatsing van elektroden mogelijk zijn. De methode biedt voordelen voor primaire, resistente of terugkerende laesies en kan de ziektelast aanzienlijk verminderen. Dit protocol is bedoeld om reproduceerbare implementatie van BEST in klinische centra te faciliteren en dient als basis voor toekomstige verfijning richting een volledig gevalideerde standaardprocedure (SOP).

Inleiding

Langzaam vloeiende vasculaire malformaties zijn goedaardige vasculaire anomalieën, meestal veroorzaakt door somatische mozaïekmutaties die de endotheelsignaal verstoren. Bij veneuze malformaties beïnvloeden deze mutaties het meest PIK3CA of TEK/TIE2 en leiden ze tot een dysregulatie van de PI3K/AKT/mTOR-as. Deze mutaties belemmeren de endotheelmorfogenese, de rijping van de vaten en de vasculaire stabiliteit, wat resulteert in dysplastische, verwijdde vaatkanalen. Conventionele therapieën – waaronder sclerotherapie, lasertherapie en chirurgie – vereisen vaak herhaalde interventies en kunnen risico's met zich meebrengen op littekenvorming, onvolledige respons of reciditief^gedrag 1,2,3,4,5.

Reversibele elektroporatie heeft bewezen nuttig te zijn in de oncologie (elektrochemotherapie), waarbij gepulseerde elektrische velden celmembranen tijdelijk permeabiliseren, waardoor de intracellulaire afgifte van chemotherapeutica zoals bleomycine 6,7,8,9,10 toeneemt. Elektrochemotherapie veroorzaakt twee belangrijke vasculaire effecten: tijdelijke stop van de bloedstroom (vasculaire vergrendeling), wat de intralesionele contacttijd van het geneesmiddel verlengt, en selectieve endotheelverstoring door een verhoogde intracellulaire opname van geneesmiddelen. Tumor- en malformatievaten hebben een hogere proliferatieve activiteit dan normale bloedvaten, waardoor ze vatbaarder zijn voor deze effecten 11,12,13.

Bleomycine-elektrosclerotherapie (BEST) past dit principe toe op vasculaire malformaties door intralesionele bleomycine te combineren met gecontroleerde pulsaflevering met behulp van de generator van elektrische pulsen en een specifieke elektrische pulsgenerator. BEST heeft veelbelovende effectiviteit en veiligheid aangetoond als minimaal invasieve behandeling, met aanzienlijke vermindering van laesies en symptoomverbetering met lagere bleomycinedoseringen en minder bijwerkingen vergeleken met conventionele therapieën, hoewel verdere studies nodig zijn om de rol als eerstelijnsbehandeling^vast te stellen. Casusseries tonen een hoge klinische effectiviteit en een verminderde behandelfrequentie, zelfs bij therapieresistente laesies. Echter, veel studies werden uitgevoerd vóór de ontwikkeling van de COP, met grote variaties in klinische praktijk, waardoor de bredere adoptie en reproduceerbaarheid van BEST 15,16,17 werd beperkt.

Dit artikel presenteert een gestructureerd, reproduceerbaar protocol voor BEST, dat probeert een consistente klinische toepassing mogelijk te maken.

Protocol

Het protocol is goedgekeurd door de Nationale Medische Ethische Commissie en het Agentschap voor Geneesmiddelen en Medische Hulpmiddelen van de Republiek Slovenië (CTIS nr: 2025-524123-45-00).

1. Patiëntbeoordeling en voorbereiding

1. Beoordeel de geschiktheid.
   1. Bevestig de diagnose van slow-flow vasculaire malformatie bij volwassenen (veneus, lymfatisch, capillair of gemengd) via klinische anamnese en onderzoek, klinische presentatie en echografie en/of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI).
   2. Evalueer de geschiktheid voor intralesionele injectie en het plaatsen van elektroden. Beschouw de grootte, diepte en geometrie van de laesie zonder grote bloedvaten of zenuwen in het directe traject.
2. Sluit contra-indicaties uit.
   1. Uitsluiting van zwangerschap, lactatie, bleomycine-overgevoeligheid en overmatige eerdere blootstelling (>100.000 IE bij volwassenen; >1300 IE/kg).
   2. Beoordeel het longrisico met klinisch onderzoek (raadpleeg de longarts indien nodig):
      1. Beoordeel het longrisico bij volwassenen met eerdere bleomycine-blootstelling met een cumulatieve dosis van meer dan 100.000 IE. Bij abnormale ademhalingsbevindingen of borstziekte (inclusief eerdere ernstige of long COVID), raadpleeg dan een longspecialist; Bied speciale zorg en kan bleomycine moeten contra-indiceren.
      2. Beoordeel op acute longinfectie of ernstig verminderde longfunctie.
      3. Beoordeel op bleomycine-gerelateerde longtoxiciteit of verminderde longfunctie, wat kan wijzen op bleomycine-gerelateerde longtoxiciteit.
3. Pre-procedure beeldvorming
   1. Gebruik ultrasoon geluid (laesie-afhankelijke instellingen, meestal lineaire array-transducer) om de laeesiestructuur en stroomstatus in kaart te brengen.

2. Anesthesie en patiëntpositie

1. Kies voor anesthesie.
   1. Geef de voorkeur aan algehele narcose vanwege ongemak door elektrische pulsen.
   2. Plak elektrocardiografie (ECG) stickers aan op de oksels en voet; indien mogelijk, met een minimale hoeveelheid chirurgisch tape om onnodige lijm te voorkomen en zo bleomycine-gerelateerde hyperpigmentatie te minimaliseren.
   3. Verlaag FiO₂ naar <30% na toediening van bleomycine indien mogelijk volgens het protocol van de anesthesiloog.
2. Overweeg speciale voorzorgsmaatregelen.
   1. Gebruik ECG-synchronisatie op het apparaat bij behandeling nabij de linkerborstwand.
      Vermijd het wrijven in delen van het lichaam dat hyperpigmentatie versterkt.

3. Bleomycine-bereiding

1. Bereid de medicijnoplossing voor.
   1. Reconstitueer bleomycine tot 1000 IU/mL in 0,9% NaCl.
   2. Voor fluoroscopiegeleide toediening verdun 1 deel bleomycine met 3 delen contrastmiddel (uiteindelijke bleomycineconcentratie dus 250 IU/mL).
2. Bepaal de dosis.
   1. Pas de dosis aan op de laesie (langste) diameter:
      <1 cm: tot 500 IE
      –3 cm: 500–1.000 IE
      –5 cm: 1000–2.000 IE
      >5 cm: 2.000–10.000 IE
      OPMERKING: Niet meer dan 10.000 IE/sessie (volwassenen) of 200 IE/kg. Levenslange dosis: ≤100.000 IU volwassen; ≤1300 IE/kg.

4. Intralesionele injectie

1. Toegang opstellen.
   1. Steek naalden in alle compartimenten van de malformatie (naaldrij of zeshoekige geometrie, 1–3 cm diep afhankelijk van de grootte van de laesie).
   2. Bevestig de intralesionele positie door opacificatie met contrast om te visualiseren met echografie contrastbeeldvorming. Evalueer de positie van de naald, de uitlaat, compartimenten van de laesie en schat het totale laezuinvolume.
2. Injecteer het medicijn.
   1. Injecteer langzaam (handmatig) verdund bleomycine, zodat alle compartimenten gevuld zijn.
   2. Bij macrocysteuze lymfatische laesies aspireer cysten met een spuit vóór injectie.

5. Elektroporatie

1. Selecteer elektrode.
   1. Gebruik vinger-, lineaire (aanbevolen spanning 400 V) of hexagonale (aanbevolen spanning 730) elektroden voor oppervlakkige laesies, afhankelijk van de grootte en diepte van de laesie (Figuur 1).
   2. Gebruik lange naaldelektroden in driehoekige of kwadratische geometrie voor diepere en grotere laesies; afstand ≤3 cm, veld ≤1000 V/cm, of een enkele bipolaire elektrode (≤1000 V).
2. Geef pulsen
   1. Begin onmiddellijk met het toedienen van pulsen, binnen enkele minuten (1–3 min) na intralesionale bleomycine-injectie.
   2. Vermijd overlappende elektroporatiezones om het onbedoelde risico op onomkeerbare elektroporatie en necrose of hyperpigmentatie te verminderen.
   3. Bij veneuze malformaties begin je met het doorboren vanuit de drainagezone en beweeg je daar vandaan.
   4. Na de pulsaflevering oefen je druk uit om het bloeden te verminderen (indien nodig). Gebruik steriel gaas of katoen en leg het direct over het gebied.

6. Postoperatieve zorg

1. Controleer op luchtwegproblemen, zwelling en pijn (24 uur).
   OPMERKING: Overweeg een laag moleculair gewicht heparineprofylaxe volgens het lokale protocol, vooral bij grote veneuze malformaties. Geef een pijnstiller indien nodig. Postprocedurele analgesie bestond uit intraveneuze NSAID's en orale paracetamol indien nodig.

7. Vervolg

1. Plan een vervolg-MRI na 3–6 maanden; herhaal de behandelingen indien nodig met intervallen van ≥12 weken.
2. Bij vermoedelijke acute bleomycinepneumonitis, die zich meestal uitspreekt met progressieve dyspneu, droge hoest en lichte koorts, evenals tachypnoe, hypoxemie, vermoeidheid en fijne inademingsgeknetten bij longauscultatie, dient u direct hoge doses corticosteroïden toe.

Resultaten

De behandeling van een vasculaire malformatie in het onderste deel van de tricepsspier van de linkerarm van een 22-jarige vrouw werd uitgevoerd met behulp van BEST volgens de gepubliceerde COP¹⁵. Voorafgaand aan de behandeling onderging de patiënt een uitgebreide klinische evaluatie en beeldvormende beoordeling, inclusief MRI, om de omvang, anatomische lokalisatie en structurele kenmerken van de vasculaire malformatie vast te stellen (Figuur 2). De misvorming was relatief groot, met een × van 47 mm × 85 mm en een 25 mm afmeting. De procedure werd uitgevoerd onder aseptische omstandigheden, met anesthesie afgestemd op de leeftijd van de patiënt volgens de COP-richtlijnen.

Bleomycine in een dosis van 1.000 IE/mL werd bereid, en 1 deel werd verdund in 3 delen contrastmiddel. Bleomycine (1 mg) werd vervolgens intralaesioneel toegediend onder beeldvormingsbegeleiding om een nauwkeurige naaldplaatsing en homogene verspreiding van het geneesmiddel binnen de malformatie te waarborgen. Na de bleomycine-injectie werden naaldrij-elektroden (N-30-4B) binnen het behandelde gebied geplaatst. Vervolgens werden acht toepassingen van elektrische pulsen geleverd.

Na de behandeling werd de patiënt zorgvuldig gemonitord met speciale aandacht voor proceduregerelateerde bijwerkingen gedurende 24 uur en daarna uit het ziekenhuis ontslagen. Een vervolg-MRI werd drie maanden na de behandeling uitgevoerd en werd gebruikt om de therapeutische respons te beoordelen door veranderingen in laesievolume en interne structuur te evalueren.

BEST toont aanzienlijke effectiviteit in de behandeling van vasculaire malformaties, zoals blijkt uit duidelijke verminderingen van het laesievolume en bijbehorende klinische symptomen. In de geïllustreerde presentatie van het protocol bij een patiënt met een veneuze malformatie van de linkerarm toont de beeldvorming vóór de behandeling een uitgebreide laesie, terwijl een vervolg-MRI drie maanden na BEST een duidelijke afname van de omvang van de laesie laat zien; De berekening toonde een vermindering van 70% in het laesievolume. Deze reactie geeft aan dat BEST effectief is in het induceren van vasculaire malformaties binnen relatief korte tijd, wat het therapeutische potentieel als minimaal invasieve behandeling benadrukt.

Figuur 1: Type elektroden gebruikt voor BEST. (A) Vinger, (B) lineair, of (C) hexagonaal elektroden. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 2: Effectiviteit van BEST bij de behandeling van vasculaire misvormingen. Behandeling van een veneuze malformatie in het onderste deel van de tricepsspier, linkerarm. De linker afbeelding toont de vasculaire malformatie vóór BEST, terwijl de rechter MRI-afbeelding de vasculaire malformatie 3 maanden na de behandeling toont. Er wordt een significante vermindering van het laesjonsvolume waargenomen. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Discussie

Het protocol standaardiseert BEST voor de behandeling van langzame vasculaire malformaties door principes van elektrochemotherapie te integreren met beeldgeleide sclerotherapie in een reproduceerbare klinische workflow.

Belangrijke stappen binnen de procedure zijn cruciaal voor het behalen van consistente therapeutische resultaten. Nauwkeurige pre-procedurele beeldvorming met behulp van echografie en MRI is essentieel om de omvang van de laesie, compartimentering, veneuze drainage en nabijheid tot kritieke anatomische structuren te bepalen, waardoor een passende behandelplanning en veilige plaatsing van elektrodes mogelijk worden. Even belangrijk is de homogene intralesionele verdeling van bleomycine over alle laesiecompartimenten vóór elektroporatie. Onvolledige geneesmiddeldistributie kan resulteren in heterogene dekking van het elektrische veld en suboptimale endotheelblootstelling aan bleomycine, wat uiteindelijk de effectiviteit van de behandeling vermindert. Directe of bijna onmiddellijke pulsaflevering na injectie is een andere cruciale stap, omdat elektroporatie de membraanpermeabiliteit tijdelijk verhoogt, waardoor de intracellulaire opname van bleomycine verbetert en tegelijkertijd een vasculair lock-effect wordt geïnduceerd dat de lokale geneesmiddelretentie verlengt. Correcte elektrodegeometrie, afstand en het vermijden van overmatige overlap tussen elektroporatiegebieden zijn ook noodzakelijk om het risico op onomkeerbare elektroporatie, weefselnecrose, bloedingen of hyperpigmentatie na behandeling te minimaliseren. Eerdere elektrochemotherapiestudies hebben aangetoond dat de verdeling van elektrische velden een cruciale invloed heeft op therapeutische selectiviteit en weefselrespons 5,6,7,8,9.

Verschillende technische aanpassingen en probleemoplossingsstrategieën kunnen nodig zijn, afhankelijk van het type laesie, de diepte en de anatomische locatie. Oppervlakkige en kleinere malformaties kunnen doorgaans worden behandeld met vinger- of lineaire elektroden, terwijl diepere of meer uitgebreide laesies lange naaldelektroden vereisen die in driehoekige of hexagonaal geometrieën zijn gerangschikt om voldoende dekking van het elektrische veld te garanderen. Bij macrocysteuze lymfatische malformaties verbetert aspiratie van cystisch vocht vóór toediening van bleomycine de verspreiding van het medicijn en vermindert het verdunning binnen cystische compartimenten. Een door echografie of fluoroscopie geleide visualisatie van contrastverdeling is vooral belangrijk bij complexe of gesepteerde laesies, waar onvolledige vulling naaldverplaatsing of extra toegangspunten kan vereisen. Probleemoplossing tijdens de procedure kan ook het beheer van intralesionele lekkage omvatten, tijdelijke bloedingen na het verwijderen van de elektrode, onvoldoende elektroporatiedekking of procedure-gerelateerd oedeem. Het aanbrengen van zachte handmatige druk met steriel gaas na de polsaflevering kan het bloeden op de prikplaatsen verminderen, terwijl postprocedurele zwelling over het algemeen onder controle kan worden gehouden met pijnstillers, corticosteroïden of ondersteunende zorg, afhankelijk van de locatie en ernst van de laesie^3,4,10,11.

Ondanks veelbelovende klinische resultaten heeft BEST verschillende beperkingen die erkend moeten worden. De procedure vereist expertise in beeldvorming van vasculaire anomalie, percutane toegang en op elektroporatie gebaseerde therapieën. Grote, diffuse of anatomisch ontoegankelijke malformaties kunnen moeilijk volledig te bedekken zijn met elektroden, wat mogelijk leidt tot onvolledige behandelingsreacties. Hoewel elektroporatie lagere cumulatieve bleomycinedoses mogelijk maakt vergeleken met conventionele sclerotherapie, blijft cumulatieve levenslange blootstelling aan bleomycine een belangrijke veiligheidsoverweging vanwege het potentiële risico op pulmonale toxiciteit. Bovendien kunnen voorbijgaande oedeem, pijn, huidverkleuring of hyperpigmentatie optreden, vooral bij oppervlakkige laesies of wanneer het elektrische veld overlap is. Een andere beperking is het huidige gebrek aan grote prospectieve multicenter gerandomiseerde studies die BEST direct vergelijken met gevestigde therapieën. Optimale parameters, waaronder drempels voor elektrische pulsdekking, elektrodeconfiguraties, behandelintervallen en minimale effectieve bleomycinedoses, blijven ook onvolledig gedefinieerd en verdienen nader onderzoek 4,5,6,7,8,9,10,11.

In vergelijking met conventionele sclerotherapie biedt BEST verschillende belangrijke voordelen. Conventionele bleomycine sclerotherapie vereist vaak herhaalde behandelingssessies omdat passieve medicijndiffusie in het dysplastische endotheel beperkt kan zijn. Daarentegen verhoogt BEST de intracellulaire bleomycineopname aanzienlijk en verlengt het de lokale blootstelling aan geneesmiddelen via tijdelijke vasculaire lock-effecten, waardoor de therapeutische efficiëntie verbetert. In vergelijking met ethanolsclerotherapie kan BEST het risico op ernstige weefselnecrose, fibrose, zenuwbeschadiging en littekens verminderen. BEST vertegenwoordigt ook een minimaal invasief alternatief voor chirurgie, met name voor laesies in anatomisch uitdagende of cosmetisch gevoelige gebieden waar chirurgische morbiditeit aanzienlijk kan zijn. Belangrijk is dat vroege klinische studies suggereren dat BEST bijzonder gunstig kan zijn bij therapieresistente of terugkerende misvormingen die slecht hebben gereageerd op conventionele benaderingen 3,4,10,11.

Toekomstige ontwikkelingen van BEST zullen zich waarschijnlijk richten op verdere optimalisatie en personalisatie van de behandelingslevering. Daarnaast kunnen toekomstige translationele studies die endotheelbiologie, vasculaire permeabiliteit en moleculaire responsen op elektroporatie onderzoeken, helpen om de mechanismen te definiëren die de behandelingsrespons bepalen en de identificatie van voorspellende biomarkers ondersteunen. Deze studies kunnen ook verduidelijken of BEST gecombineerd kan worden met gerichte moleculaire middelen die werken op PI3K/AKT/mTOR-signaalroutes. Bredere multicentere prospectieve studies, gestandaardiseerde behandelprotocollen en langetermijnvervolganalyses zullen uiteindelijk nodig zijn om de veiligheid te valideren, behandelparameters te verfijnen en BEST vast te stellen als een gestandaardiseerde behandelmethode voor vasculaire malformaties.

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel

Naam	Bedrijf	Catalogusnummer	Opmerkingen
Bleomycin medac	Medac		Geneesmiddel
Cliniporator VITAE	IGEA s.r.l.	IG0020B	Electroporatieapparaat
Electrodes N-30-4B	IGEA s.r.l.	IG0E152	Naaldenrij-elektrode
Electrodes N-30-HG	IGEA s.r.l.	IG0E104	Zeshoekige elektrode
Electrodes F-20-NL	IGEA s.r.l.	IG0E380	Naaldenrij-elektrode
SonoVue	Electrodes F-20-NL	519526	Zwavelhexafluoride microbubbel ultrasone contrastmiddel