Deze review onderzoekt op polysachariden gebaseerde colon-gerichte afleveringssystemen met gebruik van chitosan, pectine, alginaat en hyaluronzuur voor een verbeterde behandeling van colonkanker, waarbij de preklinische potentie, de uitdagingen en toekomstige gepersonaliseerde benaderingen worden belicht.
Reviewartikel
Biopolymeerbenaderingen voor de behandeling van dikkedarmkanker: een uitgebreid overzicht van polysacharidegebaseerde afgiftesystemen
In dit artikel
Samenvatting
Samenvatting
Wereldwijd blijft dikkedarmkanker een van de belangrijkste doodsoorzaken. Multiresistentie tegen geneesmiddelen, systemische toxiciteit en een slechte tumorselectiviteit beperken de conventionele chemotherapie aanzienlijk. Deze review benadrukt de noodzaak van gelokaliseerde therapie om de effectiviteit te verhogen en systemische bijwerkingen te minimaliseren. Op het colon gerichte drug delivery-systemen (CDDS) zijn ontworpen en ontwikkeld om deze uitdagingen te overwinnen. Zowel natuurlijke als synthetische polysachariden dienen als dragers in CDDS vanwege hun biologische afbreekbaarheid, biocompatibiliteit, pH- en enzymresponsiviteit en mucoadhesieve eigenschappen. Polysachariden zoals chitosan, dextraan, pectine, alginaat en hyaluronzuur zijn geformuleerd als nanodeeltjes, microdeeltjes en hydrogels, wat een gecontroleerde en site-specifieke afgifte mogelijk maakt. Deze dragers transporteren chemotherapeutica, nucleïnezuren en immunotherapeutica, evenals theranostische middelen die beeldvorming en therapie combineren. Preklinisch bewijs demonstreert een aanzienlijk translationeel potentieel voor polysacharide-gebaseerde CDDS. Echter blijven klinische studies beperkt, wat de kloof tussen laboratoriumbevindingen en klinische toepassingen benadrukt. Belangrijke uitdagingen bij drug delivery gericht op het colon omvatten variabiliteit in polysacharidebronnen en -kwaliteit, moeilijkheden bij grootschalige productie en regelgevende uitdagingen. Het aanpakken van deze uitdagingen zal essentieel zijn om stappen te zetten richting commercialisering en klinische adoptie. Gepersonaliseerde therapie via microbioomprofilering, integratie met nanotechnologie en bio-informatica, en slimme, biosensor-responsieve dragers zullen in de toekomst centraal staan. Polysacharide-gebaseerde CDDS bieden een veiligere, effectievere en meer gepersonaliseerde behandeling, mits er voortdurend onderzoek wordt gedaan om de afgifte te optimaliseren en bestaande beperkingen te overwinnen.
Inleiding
Wereldwijd blijft dikkedarmkanker een aanzienlijke last voor de volksgezondheid en is het een van de belangrijkste oorzaken van kankergerelateerde morbiditeit en mortaliteit. Volgens de meest recente schattingen van GLOBOCAN 2022 (International Agency for Research on Cancer) is dikkedarmkanker verantwoordelijk voor ongeveer 1,14 miljoen nieuwe gevallen en meer dan 0,53 miljoen sterfgevallen wereldwijd, waarmee het vierde staat in incidentie en vijfde in mortaliteit van alle kankers1. Hoewel wereldwijde rapportages vaak worden samengevoegd onder colorectale kanker, vormt dikkedarmkanker op zichzelf een groot deel van deze last. De incidentie is onevenredig hoger in ontwikkelde regio's zoals Europa en Noord-Amerika; er is echter een snel stijgende trend waarneembaar in lage- en middeninkomenslanden, met name in Azië, gedreven door verstedelijking, voedingspatroontransities en veranderingen in levensstijl. Projecties wijzen op een aanzienlijke stijging van het aantal mondiale gevallen, waarbij schattingen suggereren dat de last van colorectale kanker tegen 2040 bijna 3,2 miljoen nieuwe gevallen kan bereiken. Bovendien benadrukken recente epidemiologische trends een zorgwekkende toename van vroegtijdige dikkedarmkanker bij jongere populaties (<50 jaar), vooral in hoge-inkomenslanden2. Dikkedarmkanker komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen, en beïnvloedbare risicofactoren zoals obesitas, fysieke inactiviteit, roken, alcoholconsumptie en voedingspatronen blijven een cruciale rol spelen in de progressie van de ziekte. Deze evoluerende trends onderstrepen de dringende noodzaak voor verbeterde preventiestrategieën, vroege screeningsprogramma's en de ontwikkeling van effectievere en meer gerichte therapeutische benaderingen3.
Epidemiologische gegevens voor dikkedarmkanker worden vaak samen met endeldarmkanker gerapporteerd onder de bredere categorie colorectaal carcinoom (CRC). Modificeerbare risicofactoren zoals fysieke inactiviteit en andere leefstijlfactoren zoals roken en drinken beïnvloeden het risico op dikkedarmkanker. Fysiek inactieve personen hebben een 25%–50% hoger risico op het ontwikkelen van dikkedarmkanker dan fysiek actieve personen. Het risico op dikkedarmkanker wordt verminderd door fysieke activiteit door vetafhoping te remmen, ontstekingen te onderdrukken en de menselijke gezondheid te verbeteren4. Overgewicht en obesitas zijn ook risicofactoren voor dikkedarmkanker5,6. Vergeleken met personen met een normaal gewicht is het risico op dikkedarmkanker hoger bij obese mannen (50%) en vrouwen (10%). Een grotere impact op het risico bij vrouwen en mannen is respectievelijk een vroege bodymassaindex en een late toename van het lichaamsgewicht5. Bij patiënten met chronische inflammatoire darmziekten neemt het risico op colorectale kanker toe met de duur van de ziekte. Historische schattingen suggereren een cumulatief risico van ongeveer 15%–20% na 30 jaar, vooral bij uitgebreide colitis ulcerosa; het risico varieert echter afhankelijk van de uitgebreidheid van de ziekte, de inflammatoire belasting, familiegeschiedenis, coexistence van primaire scleroserende cholangitis en surveillancepraktijken6. Recente vooruitgangen in diagnostische technologieën hebben zich gericht op de ontwikkeling van zeer gevoelige elektrochemische biosensoren voor vroege detectie van circulerende tumorcellen bij dikkedarmkanker, wat veelbelovende instrumenten biedt voor verbeterde screening en ziektemonitoring7,8. Vertragingen in de diagnose en beperkte toegang tot optimale multidisciplinaire zorg in lage- en middeninkomenslanden verhogen het risico van dikkedarmkanker9. Meerdere factoren, variërend van sociaal tot cultureel tot structureel, dragen bij aan een gebrek aan vroege detectie van de ziekte. Deze uitdagingen worden veroorzaakt door ontoereikende gezondzorgfaciliteiten, beperkte middelen, sociaaleconomische beperkingen waaronder armoede en misvattingen, en beperkte toegang in afgelegen regio's10. Vertraging in de diagnose maakt de behandeling moeilijker en minder effectief, aangezien chirurgie alleen onvoldoende kan zijn. Om de mortaliteit in lage- en middeninkomenslanden te verminderen, is er een dringende behoefte aan het uitvoeren van nationale kanker-screenings en het verhogen van het publieke bewustzijn. Het gebrek aan zorgprofessionals, zoals chirurgen en oncologen, kan de behandeling van dikkedarmkanker ook vertragen of leiden tot een incomplete behandeling6,10. In CDDS worden polysachariden gebruikt om de specificiteit en effectiviteit van behandelingen voor dikkedarmkanker te verbeteren. Ze zijn biocompatibel, biologisch afbreekbaar en tumorselectief. Deze eigenschappen maken locatie-specifieke geneesmiddelentoediening mogelijk, verhogen tumorapoptose, minimaliseren systemische bijwerkingen en verbeteren de therapietrouw van de patiënt11. Natuurlijke polysachariden zijn goedkoop, duurzaam en milieuvriendelijk12. Deze worden over het algemeen als veilig erkend (GRAS) door de Food and Drug Administration, zoals chitosan en cellulose13. Ze zijn veilig, niet-toxisch, niet-reactief en stabiel. Wat betreft biologische afbreekbaarheid worden polysachariden afgebroken door enzymen geproduceerd door de colone microbiota, zoals dextranasen, wat gerichte afgifte van geneesmiddelen in de dikke darm mogelijk maakt14. Polysachariden richten zich daarnaast selectief op tumorspecifieke kenmerken om de toediening van geneesmiddelen naar de tumorlocatie te verbeteren en systemische toxiciteit te verminderen. Foliaatreceptoren zijn meestal overexpressief op het oppervlak van kankercellen, maar underexpressief op gezonde cellen. Een studie toonde aan dat het foliumzuur-chitosanconjugaat beter presteerde bij het selectief targeten van tumorcellen en een hogere cytotoxiciteit vertoonde15.
Dit artikel biedt een kritische analyse van een uitgebreid overzicht van recente vorderingen in polysacharide-gebaseerde CDDS voor dikkedarmkanker. Het legt de rol van het colon als doelwitlocatie uit, beschrijft verschillende soorten polysachariden en hun modificaties, en bespreekt recente ontwikkelingen van 2020 tot 2026. Daarnaast worden conventionele en geavanceerde polysacharide-gebaseerde CDDS alsook therapeutische toepassingen bij dikkedarmkanker besproken. Deze worden ondersteund door preklinisch bewijs. Bovendien worden de uitdagingen, beperkingen en toekomstperspectieven belicht om veiligere en effectievere polysacharide-gebaseerde CDDS te ontwikkelen voor de behandeling van dikkedarmkanker. In tegenstelling tot eerdere reviews integreert dit werk recente vorderingen in het ontwerp van polysacharide-gebaseerde dragers met responsiviteit voor de tumoromgeving, hybride afleveringssystemen en translationele uitdagingen, waardoor een uitgebreider perspectief wordt geboden op het klinische potentieel van CDDS voor de therapie van dikkedarmkanker.
Review en perspectief
Beperkingen van conventionele chemotherapieën
Chemotherapie dient als adjuvante therapie (na de operatie) om resterende microscopische ziekte te elimineren en het risico op recidive te verminderen, en als neoadjuvante therapie (voor de operatie) in geselecteerde gevallen (vaker bij rectumcarcinoom, maar soms bij gevorderd coloncarcinoom om tumoren te downstagen of metastasen te targeten). Het wordt hoofdzakelijk gebruikt voor (neoadjuvant) en na (adjuvant) chirurgie om het aantal tumorcellen te verminderen, micrometastasen uit te roeien en het risico op terugkeer van de ziekte te verkleinen. Chemotherapie is erop gericht om medicijngevoelige kankercellen aan te pakken. De behandeling faalt waarschijnlijk wanneer de tumorcellen terugkeren, aangezien de cellen die resistent zijn tegen de medicijnen niet langer zullen reageren. Blootstelling van kankercellen aan meerdere antikankermedicijnen kan leiden tot multidrugresistentie en uiteindelijk tot het falen van de chemotherapie9. Chemoresistentie kan intrinsiek of verworven zijn. Verworven resistentie ontwikkelt zich tijdens de behandeling en vermindert geleidelijk de respons op chemotherapeutische middelen, wat vaak hogere doses vereist die de toxiciteit kunnen verhogen zonder de effectiviteit te verbeteren. Intrinsieke resistentie kan worden waargenomen in kankercellen bij toediening van de eerste dosis van het medicijn. Dit is het gevolg van interindividuele variabiliteit, wat leidt tot reeds bestaande resistentie9. Diverse mechanismen van geneesmiddelresistentie zijn het ontwijken van celdoodpaden, overexpressie van drugtransporters, versterkte inactivatie van het medicijn, verminderde activatie van het medicijn, wijzigingen in medicijndoelen en interacties met componenten van de tumormicro-omgeving9.
Andere beperkingen bij het gebruik van chemotherapeutische middelen in chemotherapie zijn een slechte oplosbaarheid in water, een gebrek aan selectiviteit, een korte bloedcirculatietijd en een lage drugconcentratie op de plek van de tumor16. Hun effectiviteit wordt verder beperkt door een slechte serumstabiliteit, ernstige bijwerkingen voor normale cellen, aspecifieke drugdistributie, immuunreacties, snelle klaring door het lichaam en hoge behandelingskosten. Dergelijke groepen patiënten ervaren vaak bijwerkingen zoals neuropathie, haaruitval, anemie en gewichtsschommelingen. Daarom is er een sterke behoefte aan de ontwikkeling van geavanceerde therapeutische strategieën die zowel de incidentie als de mortaliteit van kanker kunnen verlagen17.
Voordelen van colon-doelgerichte geneesmiddelafgiftesystemen (CDDS)
CDDS biedt een gelokaliseerde behandeling voor colonziekten zoals colitis ulcerosa, de ziekte van Crohn en dikkedarmkanker11,12. Idealiter maken deze systemen de afgifte van geneesmiddelen specifiek in het colon mogelijk. CDDS maakt formulering, controle en afgifte mogelijk en voorkomt degradatie in de maag en darmen12,17. CDDS moet geneesmiddelen beschermen tegen maagzuur en enzymen, en daarnaast het transport door de mucusbarrière verbeteren11. Dit proces resulteert in een hogere lokale geneesmiddelconcentratie, een geringere systemische blootstelling en een lager risico op systemische bijwerkingen en toxiciteit. Het colon heeft bovendien een relatief lage enzymatische activiteit, een neutrale pH en een langere transitietijd, wat helpt om gevoelige of slecht geabsorbeerde moleculen, zoals peptiden en eiwitten, te beschermen tegen degradatie in de maag of dunne darm. De orale biologische beschikbaarheid van dergelijke geneesmiddelen kan hierdoor worden verbeterd. De trage transit in het colon maakt een vertraagde en gecontroleerde afgifte van geneesmiddelen mogelijk vanwege de langere retentietijd, wat de therapietrouw van de patiënt verbetert18,19.
Voor de rectale route, zoals suppositoires en klysma's, wordt de colon rechtstreeks bereikt, maar deze zijn weinig effectief vanwege een ongelijkmatige distributie20. Daarom is de orale route sterker aanbevolen voor CDDS vanwege het gebruiksgemak, de betaalbaarheid en het comfort voor de patiënt21. Het is biologisch afbreekbaar, zeer biocompatibel en vrij van pro-inflammatoire reacties, wat de therapietrouw van de patiënt bevordert22. Dergelijke systemen moeten bovendien een snelle werking op de doelplaats bieden, een lagere drugsdosis mogelijk maken en een tijdgestuurde afgifte van het geneesmiddel waarborgen23. Figuur 1 toont het ideale afgifteprofiel van het geneesmiddel voor colon-gerichte drugdeliverysystemen voor locatie-specifieke therapie
Barrières voor effectieve colon-gerichte geneesmiddelentoediening bij de behandeling van dikkedarmkanker
Het colonslijmvlies is een complexe structuur met vele celtypen. De absorptie van geneesmiddelen wordt beperkt door het colonepitheel. De dikke darm heeft een kleiner oppervlak voor passieve absorptie dan de dunne darm omdat deze geen villi bezit. Er wordt een verminderde paracellulaire passieve absorptie waargenomen omdat het colonepitheel een hogere elektrische weerstand heeft dan die van de dunne darm. De activiteit van efflux- en opnametransporteurs en enzymen beïnvloedt even tevoren de absorptie en het metabolisme van geneesmiddelen. Hun expressie varieert langs de dikke darm, waardoor de absorptie minder voorspelbaar is24.
Een andere barrière is het slijm dat twee dikke lagen vormt in het colon. De binnenste laag is dicht en vrij van bacteriën. De buitenste laag daarentegen is dikker en poreuzer, met daarin het microbioom. Hierdoor wordt de penetratie van het geneesmiddel bemoeilijkt en kan de biologische beschikbaarheid van het middel worden verminderd. De diffusie van geneesmiddelen door de slijmlaag is afhankelijk van hun eigenschappen. De diffusie van geneesmiddelen door de slijmlaag hangt af van fysisch-chemische eigenschappen, waarbij kleine, hydrofiele en neutrale moleculen gemakkelijker diffunderen, terwijl lipofiele of geladen verbindingen interageren met mucinen en trager diffunderen25,26. DDS is uitdagend om te realiseren vanwege de complexe variabele omstandigheden van het GIT. Gastro-intestinale variabelen zoals de pH van de maag, de transitietijd, het vloeistofvolume en de aanwezigheid van voedsel en enzymen compliceren de orale toediening van geneesmiddelen en hinderen de stabiliteit van het middel in de maag en dunne darm. De oplosbaarheid van het geneesmiddel wordt verder beïnvloed door de pH van het colon en de toenemende viscositeit van de colontinhoud naarmate water wordt geabsorbeerd. Deze visceuze, enzymrijke omgeving speelt een sleutelrol bij het behoud van de stabiliteit van het geneesmiddel en maakt gecontroleerde afgifte in het colon mogelijk26.
Polysachariden in geneesmiddelafgifte: Structurele kenmerken en classificatie van polysachariden voor toepassingen in geneesmiddelafgifte
Polysachariden zijn het meest voorkomende type koolhydraat, wat de derde hoofklasse biopolymeren vormt. De bronnen hiervan omvatten dieren, planten, algen en micro-organismen. Structureel bestaan ze uit monosacharide-eenheden die door glycosidische bindingen zijn verbonden. Homopolysachariden, ook wel homoglycanen genoemd, worden gevormd door een enkel type monosacharide. Heteropolysachariden (heteroglycanen) bevatten twee of meer verschillende monosachariderestanten, zoals glucose, galactose, mannose, xylose en uronzuren. Op basis van hun structuur of functie worden polysachariden ingedeeld in drie hoofklassen: structurele polysachariden (zoals cellulose en chitine), opslagpolysachariden (zoals zetmeel en glycogen) en gelvormende polysachariden (zoals alginzuur en mucopolysachariden). Polysachariden kunnen kationisch, anionisch of niet-ionisch zijn en komen voor in zowel vertakte als lineair-geketende vorm27,28. Verschillende structuren van het polysacharide dragen bij aan de stabiliteit, site-specificiteit en het afgiftegedrag van het geneesmiddel in CDDS27. Een bioadhesieve laag wordt gevormd door interacties tussen hydrofiele groepen (bijv. OH, COOH en NH₂) en epitheel- en slijmvliesweefsels28. Figuur 2 toont de typen polysachariden en hun functionele voordelen in CDDS.
Op polysacchariden gebaseerde afgiftesystemen voor dikkedarmkanker
Polysacchariden zijn veelzijdig voor gerichte geneesmiddelafgifte omdat ze een breed scala aan actieve ingrediënten kunnen inkapselen. Hiertoe behoren eiwitten, peptiden, nucleïnezuren en kleine moleculen14. Ze zijn ontwikkeld tot diverse afgiftesystemen die meerdere strategieën bieden voor therapeutische interventie en geneesmiddeltoediening, waaronder nanodeeltjes (NP's), hydrogels, scaffolds en films13,19.
Chitosan en derivaten
Chitosan is in overvloed verkrijgbaar uit exoskeletten van schaaldieren en schimmelcelwanden, waarbij de nadruk recentelijk ligt op duurzame, goedkope extractie uit visafval om de schaalbaarheid en ecologische voordelen voor farmaceutische toepassingen te verbeteren. Hoogwaardig chitosan is efficiënt geproduceerd uit schalen van de modderkrab (Scylla spp.) via demineralisatie, deproteïnisatie en deacetylering, wat resulteerde in een opbrengst van ongeveer 26,8% op basis van droog gewicht en uitstekende fysisch-chemische eigenschappen vertoonde, waaronder een hoge vetbindende (200%–300%) en waterbindende (~680,9%) capaciteit, een goede oplosbaarheid in azijnzuur en structurele bevestiging via FT-IR, TGA en SEM-analyses29. Dit uit afval gewonnen chitosan, met een deacetyleringsgraad van rond de 75% in gerelateerde studies, ondersteunt een milieuvriendelijke productie terwijl de biocompatibiliteit en biologische afbreekbaarheid behouden blijven die vereist zijn voor colon-gerichte systemen. Uitgebreide reviews benadrukken verder de biomedische veelzijdigheid van chitosan, inclusief de toepassing in nanodeeltjesformuleringen voor gerichte kankertherapie, zoals TPGS-gecoate systemen die de effectiviteit verhogen en de toxiciteit verminderen in colorectale modellen30. Daarnaast wordt de aanpasbaarheid van chitosan voor composietmaterialen aangetoond via crosslinking-strategieën, waaronder flavonoid-geladen matrices geprepareerd via glutaraldehyde-crosslinking met een laadefficiëntie van ~80%, die poreuze structuren vormen met synergische functionele eigenschappen bevestigd door FT-IR, UV–vis en SEM, ter ondersteuning van multifunctionele antibacteriële composiettoepassingen31.
Chitosan kan breed worden toegepast, zoals voor tissue engineering, in diverse wondverbanden en als voedingssupplementen die de vetabsorptie remmen32,33. Wat betreft de oplosbaarheid lost chitosan niet op bij een neutrale of alkalische pH. Het is echter wel oplosbaar onder zure omstandigheden vanwege protonering van de aminegroepen34. Daarom is het niet ideaal om ongemodificeerd chitosan alleen te gebruiken voor CDDS. Om een effectieve CDDS te bereiken, moet chitosan worden gecrosslinkt (genipine)35, worden gemengd met andere polymeren (pectine)36, of worden gebruikt in nanoparticle-in-microparticle-systemen37. Diverse functionele groepen op het chitosanmolecuul, zoals –NH2 en –OH, worden chemisch gemodificeerd om hun bioactiviteit te verhogen. Enkele chitosan-derivaten zijn trimethylchitosan, carboxymethylchitosan en N-succinyl-chitosan38.
Het onderscheid tussen chitine en chitosan is primair gebaseerd op de acetyleringsgraad (DA), waarbij polymeren die >50% N-acetyl-glucosamine-eenheden bevatten als chitine worden geclassificeerd en polymeren met <50% overeenkomen met chitosan34,38. Het molecuulgewicht (MW) is een parameter die afhankelijk is van de formulering. Chitosan met een laag MW (<90 kDa) biedt over het algemeen een lagere viscositeit, een grotere oplosbaarheid, een snellere enzymatische degradatie en een eenvoudigere verwerking, terwijl chitosan met een hoog MW een sterkere muco-adhesie, grotere mechanische sterkte en een meer vertraagde afgifte van geneesmiddelen kan bieden, maar een verhoogde viscositeit en verminderde oplosbaarheid kan vertonen36. Daarom is er geen enkel MW of enkele deacetyleringsgraad (DDA) die universeel optimaal is voor medicijnafgiftesystemen gericht op de dikke darm. Hoewel chitosan met een DDA van 70%-80% en een MW >300 kDa gunstige prestaties heeft laten zien in specifieke formuleringen, hangt de geschiktheid af van het geneesmiddel, de toedieningsvorm, de crosslinking-methode, het gewenste afgifteprofiel en de productie-eisen34.
Studies hebben aangetoond dat chitosan antikankereigenschappen bezit door tumorcelmembranen te penetreren en apoptose te induceren39. Chitosan gemodificeerd met polyethyleenglycol (PEG) en oliezuur vormt micellen geladen met camptothecine (CPT). In vitro studies met de colorectale kankercellijnen HCT116, Caco-2 en HT-29 demonstreerden een sterke antikankeractiviteit, wat resulteerde in een verminderde tumorgroei. De formulering verbeterde daarnaast de oplosbaarheid van het geneesmiddel en de celtargeting, en is veilig voor normaal weefsel40. Een andere studie toonde aan dat chitosan gemodificeerd met PLGA werd geformuleerd in nanodeeltjes geladen met veenbessextract. Deze formulering vertoonde een verhoogde permeatie, celtargeting en antitumorale effectiviteit41. Ondanks deze voordelen kennen systemen op basis van chitosan echter beperkingen, waaronder pH-afhankelijke oplosbaarheid, variabiliteit in deacetylatiegraden en uitdagingen bij het bereiken van consistente drug-releaseprofielen, wat de reproduceerbaarheid en klinische translatie kan beïnvloeden.
Pectine- en pectinaatformuleringen
Pectine is een langketenige, anionische heteropolysacharide die bestaat uit D-galacturonzuureenheden die door α-1-4-glycosidische bindingen zijn verbonden. Deze ruggengraat is gebonden aan rhamnose. Sommige neutrale suikers, zoals galactose en arabinose, binden zich aan de zijketen42. Commerciële pectine wordt voornamelijk geëxtraheerd uit citrusvruchtschillen en appelresten. De bron en de extractiemethode beïnvloeden de structuur van de pectine. Pectine komt gewoonlijk voor in de plantencelwanden en de middenlamella17. Het wordt op grote schaal toegepast in de farmaceutische sector en de biomedische techniek, onder andere als stabilisator, geleringsmiddel, verdikkingsmiddel en drager. Natuurlijke en gemodificeerde pectine hebben respectievelijk een hoog en een laag molecuulgewicht42. Bij CDDS worden pectines met een lage verestering en een hoge amidatie gebruikt vanwege hun goede geleringsmogelijkheden en hun vermogen om de hydrophobiciteit te verbeteren door de introductie van amidegroepen17.
Verschillende studies hebben aangetoond dat formuleringen op basis van pectine gecontroleerde, op de dikke darm gerichte afgifte van geneesmiddelen mogelijk maken en een veelbelovende antikankeractiviteit vertonen. Deze systemen omvatten nanodeeltjes op basis van pectine, microsferen en hybride polymere formuleringen die de stabiliteit van het geneesmiddel, de targeting-efficiëntie en de therapeutische effectiviteit bij colorectaal carcinoom verbeteren42,43,44. Microsferen op basis van pectine dienen als effectieve dragers in CDDS, waarbij nauwkeurige formuleringsverhoudingen cruciaal zijn om voortijdig opzwellen te voorkomen en colon-specifieke afgifte van het geneesmiddel te waarborgen44. Enzymatisch geëxtraheerde appelpectine (PC) heeft daarnaast potentieel getoond als adjuvans bij irinotecantherapie, waarbij de levensvatbaarheid van HCT116- en Caco-2-colorectale kankercellen werd verminderd, apoptose werd geïnduceerd, ROS-niveaus werden verhoogd en bacteriële β-glucuronidase (GUS) werd geremd, waardoor de irinotecan-gerelateerde intestinale toxiciteit werd beperkt45.
Een studie naar thymochinon-pectine-beads (TQ-PB) demonstreerde een gecontroleerde afgifte van het geneesmiddel, kolon-specifieke toediening en significante antikankerkracht46. Calciumpectinaat-gelbeads worden doorgaans bereid door een met een geneesmiddel geladen pectine-oplossing in een geroerde calciumchloride-oplossing te brengen, waarbij de afgifte van het geneesmiddel wordt beïnvloed door de duur van de crosslinking, het type pectine en de aanwezigheid van enzymen. Het aanpassen van de pectinesamenstelling beschermt het geneesmiddel verder tegen degradatie in de maag en de dunne darm14. Ondanks hun gunstige biologische afbreekbaarheid en kolon-specifieke enzymatische responsiviteit kunnen pectine-gebaseerde systemen last hebben van voortijdige zwelling, variabele gelsterkte afhankelijk van de bron en extractiemethode, en beperkte mechanische stabiliteit.
Op alginaat gebaseerde dragers
Alginaat is een negatief geladen polysaccharide afgeleid van zeewier die sterk bindt aan kationische geneesmiddelen en polymeren, waardoor de complexvorming en de inkapselingsefficiëntie van geneesmiddelen worden verbeterd. Het is compatibel met zowel hydrofiele als hydrofobe verbindingen en wordt meer biologisch afbreekbaar bij de pH van de darm47, hoewel dit kan leiden tot een burst-release van het geneesmiddel48. Alginaat is geformuleerd tot nanodeeltjes, microsferen en hydrogels, waarbij microsferen vaker worden gebruikt in CDDS vanwege hun pH-gevoeligheid. Het maakt gerichte en vertraagde afgifte van geneesmiddelen mogelijk door stabiele gelnetwerken te vormen met andere polymeren, waardoor de afgifte van het geneesmiddel wordt vertraagd en een gecontroleerde afgifte wordt behouden49. Structureel gezien is alginaat een lineair copolymeer bestaande uit β-D-mannuronzuur (M) en α-L-guluronzuur (G) residuen die zijn gekoppeld via (1
4) glycosidische bindingen. De M-ratio beïnvloedt de inkapselingsefficiëntie, de stabiliteit van de formulering en het afgiftegedrag van het geneesmiddel. Een hoger M-gehalte verbetert de elasticiteit, wateropname en vries-dooi-stabiliteit, terwijl een hoger G-gehalte de viscositeit, gelstevigheid en deeltjesporositeit verhoogt. Alginaathydrogels worden gevormd door ionische crosslinking van G-blokken met tweewaardige kationen zoals Ca2+. Opvallend is dat emulsie-alginaatkralen met een lage M/G-ratio (1:2) een grotere stabiliteit, sterkere mechanische eigenschappen, een lagere olielading en een verbeterde weerstand tegen zwelling en desintegratie in gesimuleerde gastro-intestinale condities vertonen in vergelijking met kralen met een hoge M/G-ratio (2:1). Deze gecrosslinkte systemen vertonen ook een gecontroleerde afgifte van geneesmiddelen, waardoor ze geschikter zijn voor CDDS50.
Bij CDDS wordt alginaat geformuleerd tot nanodeeltjes51,52, microbeads53,54, beads50, microsferen55,56 en microdeeltjes57. De vorming van gelbeads vindt plaats door ionische interactie tussen alginezuur (bijv. natriumalginaat) en tweewaardige kationen zoals Ca2+. Calciumalginaat-beads blijven relatief stabiel bij een zure pH met minimale zwelling, terwijl ze bij een hogere pH snel zwellen en oplossen, wat pH-responsieve medicijnafgifte mogelijk maakt50,52. Calciumalginaat-microsferen zijn ook ontwikkeld als TME-responsieve CDDS (tumor microenvironment), waarbij effectieve antitumoractiviteit, gerichte aflevering in het colon en verminderde medicijntoxiciteit werden aangetoond56. Figuur 3 illustreert het nanodeeltjes-in-microdeeltjes (NPs-in-MPs) systeem, waarbij met medicijnen geladen nanodeeltjes zijn ingekapseld in microdeeltjes om een colon-gerichte aflevering te bereiken. Desalniettemin worden alginaatgebaseerde systemen beperkt door een burst release bij intestinale pH, een geringe mechanische sterkte en gevoeligheid voor omgevingsfactoren, wat de prestaties van de gecontroleerde medicijnafgifte kan belemmeren.
Dextran, pullulan en zetmeelderivaten
Dextran wordt intra- of extracellulair geproduceerd door melkzuurbacteriën (LAB) en ondergaat enzymatische degradatie in het colon door dextranase (1,6-α-D-glucaan 6-glucaanhydrolase, EC 3.2.1.11) van de colone microbiota, waarbij oligosachariden vrijkomen die vervolgens via de nieren worden uitgescheiden afhankelijk van het molecuulgewicht. In systemen op basis van nanodeeltjes dient dextran als een beschermende en stabiliserende coating, wat de gecontroleerde afgifte van geneesmiddelen verbetert; het wordt daarnaast veelvuldig gebruikt als hydrogel en nanodrager in CDDS58. Als oplosbaar exopolysacharide vormt dextran hydrogels door grote hoeveelheden water te absorberen, waarbij de oplosbaarheid toeneemt naarmate de vertakking toeneemt vanwege verbeterde amorfe regio's die de wateropname en -retentie bevorderen59. Duaal getargete, met lipide nanodeeltjes geladen microgels die microfluidiseerd dextran bevatten, hebben antitumoractiviteit aangetoond door tumorgroei te remmen en de verspreiding van peritoneale kanker te verminderen60. Daarnaast is polycarboxylzuurdextran gebruikt als micellaire coating om de toxiciteit te verminderen en de biocompatibiliteit te verbeteren61.
Pullulan is een exopolysacharide geproduceerd door Aureobasidium pullulans, bestaande uit herhalende maltotriose-eenheden die zijn verbonden door α-(14) bindingen en onderling verbonden via α-(16) glycosidische bindingen. Het fungeert als prebioticum door de groei van Bifidobacterium-soorten te bevorderen en dient als een enzym-responsief polymeer voor het moduleren van de afgifte van geneesmiddelen. Pullulan is niet-toxisch, geurloos, smaakloos, zeer wateroplosbaar en bestand tegen enzymatische afbraak in de darm, met inherente adhesieve eigenschappen. Films afgeleid van pullulan vertonen een goede thermische stabiliteit, elasticiteit en antistatische eigenschappen, waardoor ze geschikt zijn voor 3D-printen en directe compressie onder hitte en vochtigheid62,63. Hydrofoob gemodificeerde pullulan, geprepareerd door het enten van chenodeoxycholzuur (CDCA), heeft anticancer activiteit aangetoond samen met een vertraagde afgifte van het geneesmiddel63.
Zetmeel, bestaande uit amylose en amylopectine, is van plantaardige oorsprong, eenvoudig te zuiveren en wordt veelvuldig gebruikt als farmaceutisch hulpstof (bijv. als bindmiddel, glijmiddel, desintegrant en verdunner) vanwege de veiligheid, biocompatibiliteit en toegankelijkheid17. Chemisch gemodificeerd resistent zetmeel wordt ook toegepast in CDDS44. Met hyaluronzuur gemodificeerd poreus zetmeel vertoont de capaciteit om kankercellen te targeten, wat wordt aangetoond door nucleaire drugaccumulatie en significante apoptose, waardoor het geschikt is voor hydrofobe antikankermiddelen bestemd voor colonspecifieke afgifte64. Carboxymethylzetmeel is ook gebruikt als coating om voortijdige drugvrijgave te verminderen en de afgifte in gesimuleerde darm- en coloncondities te verbeteren65.
Systemen op basis van hyaluronzuur
Hyaluronzuur (HA) is een lineair glycosaminoglycaan dat bestaat uit herhalende disacharide-eenheden van N-acetyl-D-glucosamine en D-glucuronzuur, verbonden via β-1,3 glycosidische bindingen. Het is negatief geladen en bevat geen sulfaatgroepen. HA-fragmenten met een hoog molecuulgewicht, die ontstekingsremmende en immunosuppressieve eigenschappen hebben, genieten de voorkeur voor CDDS66. Bronnen van HA zijn onder meer het menselijk lichaam (huid, gewrichten, bindweefsel en navelstreng), dieren (hanenkammen), recombinant DNA-technologie en bacteriën (Streptococcus). Opvallend is dat het Golgi-apparaat, in tegenstelling tot andere mucopolysachariden, geen HA produceert. Vanwege de hydrofiliteit en anionische aard wordt het ook gebruikt als coating voor nanodragers om de toxiciteit van geneesmiddelen te verminderen66.
HA heeft een celdoelgerichte eigenschap. Het is de ligand van CD44-receptoren die vaak overexpressie vertonen op de meeste maligne colonkankerceltypen om het niveau in de TME te verhogen. Kankercellen met een hoog metastatisch potentieel vertonen een sterkere binding en opname van HA66,67,68. Oligosacharide HA (oHA) concurreert met endogeen HA en remt CD44v6-receptoren, waardoor oxaliplatineresistentie wordt verminderd of omkeert. Deze interactie versterkt de opname van nanodeeltjes door kankercellen, waardoor de intracellulaire drugconcentratie toeneemt. Bijgevolg vertoont oHA een hogere cytotoxiciteit en een verbeterde tumorsuppressie in vergelijking met oxaliplatine alleen of liposomen zonder oHA68.
Inuline, guargom, xanthaan, carrageen en andere opkomende polysachariden
Inuline wordt van nature geproduceerd in diverse planten, zoals artisjok, knoflook en ui. De structuur bestaat uit β-(21) gekoppelde D-fructose-eenheden met een terminale glucosylgroep aan het reducerende uiteinde. Aangezien het resistent is tegen hydrolyse door secreties van het spijsverteringskanaal, blijft het intact wanneer het de dikke darm bereikt. Daar wordt het selectief gefermenteerd door bacteriën in de dikke darm, zoals Bifidobacteria69,70. Inuline komt voor als nanodeeltjes, microdeeltjes, hydrogels, complexen, conjugaten en vaste dispersies in CDDS70. Zo vertoonde het inuline- β-cyclodextrine-bioconjugaat volledige enzymatische afbraak in de dikke darm en een hoge cryocompatibiliteit met Caco-2-cellen, zonder de monolaag te penetreren, welke de darmbarrière nabootst69.
Een niet-ionisch polysaccharide genaamd guargom wordt gewonnen uit de zaden van Cyamopsis tetragonolobus. Het bestaat uit een lineaire ruggengraat van (14)-β-D-mannopyranosyl-eenheden met α-D-galactopyranosyl-vertakkingen die zijn gekoppeld via (16) bindingen. De galactose-zijketens bevorderen de intermoleculaire verstrengeling, wat bijdraagt aan een hoge viscositeit. Guargom vormt hydrofiele matrices door te zwellen in waterige media en door enzymatische degradatie in het colon te ondergaan. Het hydrateert en zwelt ook bij een pH van ongeveer 7 om een viskeuze colloïdale dispersie, of sols, te vormen71,72. Het zwelvermogen en de gevoeligheid voor degradatie door colone microben maken het zeer geschikt voor CDDS71,72. Vergeleken met het vrije geneesmiddel vermindert een hydrogel op basis van guargom ook de cellevensvatbaarheid72.
Xanthaangom is een heteropolysacharide dat door Xanthomonas campestris-bacteriën via fermentatie wordt geproduceerd. Aangezien het niet sensibiliserend en niet toxisch is, kan het met goedkeuring van de FDA in voedingsproducten worden toegepast. De veiligheid en fysisch-chemische eigenschappen maken het sinds enkele decennia ook toepasbaar in de farmaceutische industrie. Deze gom wordt alleen in de dikke darm afgebroken door colone bacteriën73. In de multiparticulaire formulering vertoonde de microsfeer met een hogere concentratie xanthaangom een beter gecontroleerde afgifte van het geneesmiddel en een hogere maximale inkapselings-efficiëntie van het geneesmiddel73. Daarom heeft het de potentie om in CDDS te worden gebruikt.
Carrageenanen zijn gesulfateerde lineaire polysachariden die worden gewonnen uit rode algen. De meest gebruikte typen zijn κ-, ι- en λ-carrageenan, die voornamelijk verschillen in het aantal en de positie van sulfaatestergroepen en hun gehalte aan 3,6-anhydro-D-galactose. Hun ruggengraten bestaan uit afwisselende β-(13)-gekoppeld D-galactose en α-(14)-gekoppeld D-galactose of 3,6-anhydro D-galactose residuen. In CDDS worden carrageenanen geformuleerd als hydrogels, nanodeeltjes en conjugaten74. Microcapsules met carrageenan bezitten daarnaast een gecontroleerd afgifteprofiel, thermische stabiliteit, een hoge zwelling bij de pH van het colon en een sterke zuurbestendigheid74.
Hybride polysacharide-mengsels
Hybride polysacharide-mengsels combineren twee of meer verschillende polysachariden om hun effectiviteit en eigenschappen in CDDS te verbeteren. Verschillende studies hebben een verbeterde controle over de afgifte van geneesmiddelen, synergetische therapeutische effecten en multifunctionaliteit aangetoond. Er werd bijvoorbeeld een magnetisch aangestuurd, dubbel getarget nanodeeltjessysteem ontwikkeld met behulp van pectine en ijzeroxide (Fe3O4-OA) gemodificeerd met oliezuur. Dit systeem werd geladen met chlorogeenzuur. Pectinase breekt pectine in het colon specifiek af, en het externe magnetische veld vergemakkelijkte de gerichte lokalisatie en retentie van het nanodeeltjessysteem. Dit systeem vertoonde een sterke anticancerogene activiteit en veiligheid, evenals een goede afgifte van het geneesmiddel75.
Een studie toonde aan dat een pH-gevoelige, biologisch afbreekbare hydrogel werd gefabriceerd uit een combinatie van pectine–poly(methacrylzuur)/natriumcarboxymethylcellulose via aqueous vrije-radicaalpolymerisatie. De hydrogel maakte gebruik van ammoniumpersulfaat en methyleenbisacrylamide als respectievelijk initiator en crosslinker. Het vertoonde een zwellingsratio van 39, een drug loading van 48%–82% en een vertraagde afgifte van cytarabine van 83%–85% bij pH 7.4 over 24 uur76. Polymelkzuur-polyethyleenimine (PLA-PEI) en hyaluronzuur-inuline (HA-IN) geladen met paclitaxel vormden dubbel-getargete nanodeeltjes. In vergelijking met vrije geneesmiddelen vertoonden de nanodeeltjes betere antitumorale effecten, waaronder cytotoxiciteit en het induceren van apoptose. Ook is aangetoond dat PLA-PEI/HA-IN een veilige vector is voor CDDS77.
Uitdagingen en beperkingen
Uitdagingen bij de klinische vertaling van polysacharide-gebaseerde CDDS omvatten variaties in de bron van het polysacharide, verschillen in verwerkingsmethoden, moeilijkheden bij opschaling en reproduceerbaarheid, fysiologische heterogeniteit van patiënten en het ontbreken van uniforme regelgevende richtlijnen78,79,80. Om deze problemen te overwinnen, zijn gestandaardiseerde extractie- en zuiveringsprocedures, strikte regelgevende kaders en een sterke kwaliteitscontrole nodig om batchconsistentie en therapeutische betrouwbaarheid te waarborgen78. Tegelijkertijd moeten kosteneffectieve technologieën voor continue productie en verbeterde opschalingsstrategieën worden ingevoerd om productievariabiliteit en veiligheidsproblemen te verminderen79,80. Er is ook meer aandacht nodig voor ziekte-specifieke gastro-intestinale aandoeningen, variabiliteit in de transitietijd en microbiota-diversiteit om de nauwkeurigheid van de targeting en de reproduceerbaarheid tussen patiënten te verbeteren22,24,78. Bovendien zijn beoordelingen van de veiligheid op lange termijn, gestandaardiseerde in vitro en in vivo evaluaties en strikt regelgevend toezicht door de FDA en EMA vereist om klinische goedkeuring te faciliteren78,79. Ondanks veelbelovende preklinische resultaten blijft de klinische vertaling beperkt, waarbij slechts enkele polysacharide-gebaseerde CDDS overgaan naar klinische studies. De belangrijkste barrières zijn regelgevende onzekerheid, een gebrek aan gestandaardiseerde evaluatieprotocollen en onvoldoende gegevens over de veiligheid en effectiviteit op lange termijn bij mensen. Om de translationele kloof te overbruggen, zal de combinatie van complementaire preklinische modellen en patiëntrelevante systemen essentieel zijn voor de ontwikkeling van betrouwbare, effectieve en klinisch vertaalbare polysacharide-gebaseerde CDDS13,33,78.
Conclusies
Op polysacharidematerialen gebaseerde geneesmiddelafgiftesystemen die op de dikkedarm zijn gericht (CDDS), hebben een aanzienlijk potentieel voor gepersonaliseerde, precieze therapie. Microbioomprofilering biedt mogelijkheden voor patiëntspecifieke afgifte van geneesmiddelen, verbeterde therapeutische effectiviteit en verminderde toxiciteit. Integratie met nanotechnologie en bio-informatica, inclusief kunstmatige intelligentie en machine learning, maakt een geoptimaliseerd ontwerp van dragers, voorspelling van interacties tussen geneesmiddelen en het microbioom, en de vooruitgang van precisiegeneeskunde mogelijk. Daarnaast versterken biosensor-gebaseerde slimme en responsieve dragers de targeting verder door geneesmiddelafgifte mogelijk te maken als reactie op specifieke fysiologische of pathologische stimuli.
Ondanks deze vorderingen blijven schaalbare productie, naleving van regelgeving en robuust klinisch bewijs essentieel voor een succesvolle vertaling naar de klinische praktijk. Samenwerking tussen de academische wereld, de industrie, regelgevende instanties, clinici en patiënten zal cruciaal zijn om de effectieve adoptie en commercialisering van deze systemen te ondersteunen.
Op polysachariden gebaseerde CDDS vertonen een sterk potentieel voor de therapie bij dikkedarmkanker vanwege hun biologische afbreekbaarheid, mucoadhesieve eigenschappen en responsiviteit op omgevingsstimuli, waardoor geneesmiddelen worden beschermd tegen degradatie in het bovenste maag-darmkanaal en een gecontroleerde afgifte in het colon mogelijk wordt. Studies met microdeeltjes en nanodeeltjes tonen een verbeterde retentie, stabiliteit en absorptie van geneesmiddelen aan in vergelijking met conventionele systemen. Er blijven echter uitdagingen bestaan, zoals voortijdige afgifte van geneesmiddelen en interpatiëntvariabiliteit.
Over het algemeen kan het combineren van diverse polysachariden en het verbeteren van formuleringsstrategieën de therapeutische precisie en de klinische resultaten verbeteren. Toekomstig onderzoek dient zich te richten op nieuwe polysachariden, geavanceerde afleveringsplatforms en uitgebreide in vivo en klinische studies om de effectiviteit en veiligheid te valideren. Met voortdurende ontwikkeling bieden deze systemen perspectief voor het leveren van preciezere, effectievere en betrouwbaardere therapieën voor dikkedarmkanker.
Figuur 1: Ideaal profiel van geneesmiddelafgifte voor colon-gerichte afgiftesystemen (CDDS). Schematische weergave van locatie-specifieke afgifte van het geneesmiddel, waarbij een minimale afgifte in de maag en dunne darm wordt getoond, gevolgd door gerichte en gecontroleerde afgifte in het colon. Dit profiel benadrukt het belang van het beschermen van het geneesmiddel tegen voortijdige degradatie en het waarborgen van gelokaliseerde afgifte om de therapeutische effectiviteit te verhogen en systemische bijwerkingen te verminderen. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 2: Typen polysachariden en hun functionele voordelen in drug-delivery-systemen gericht op het colon (CDDS). Overzicht van veelgebruikte polysachariden, waaronder chitosan, pectine, alginaat, dextran en hyaluronzuur, samen met hun belangrijkste functionele eigenschappen zoals biologische afbreekbaarheid, biocompatibiliteit, mucoadhesie en pH- of enzymgevoelig gedrag. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 3: Nanodeeltjes-in-microdeeltjes (NPs-in-MPs) systeem voor medicijnafgifte gericht op de dikke darm. Illustratie van een hiërarchisch afgiftesysteem waarbij met medicijnen beladen nanodeeltjes zijn ingekapseld in een grotere microdeeltjesmatrix. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Openbaarmakingen
De auteurs verklaren dat er geen concurrerende financiële belangen of persoonlijke relaties zijn die het in dit artikel beschreven werk zouden hebben kunnen beïnvloeden.
Dankbetuigingen
The authors acknowledge the support of the UCSI University Research Excellence & Innovation Grant (REIG-FPS-2024/008). The authors also thank all contributors for their valuable input and support in this work.
Referenties
- Wu, S., Zhang, Y., Lin, Z., Wei, M. Global burden of colorectal cancer in 2022 and projections to 2050: incidence and mortality estimates from GLOBOCAN. BMC Cancer. 25, 1770 (2025).
- Siegel, R. L., et al. Colorectal cancer statistics, 2026. CA Cancer J Clin. , e70067 (2026).
- Fink, H., et al. Global and regional cancer burden attributable to modifiable risk factors to guide prevention. Nat Med. , (2026).
- Sung, H., et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 71, 209-249 (2021).
- Xi, Y., Xu, P. Global colorectal cancer burden in 2020 and projections to 2040. Transl Oncol. 14, 101174 (2021).
- Alrushaid, N., Khan, F. A., Al-Suhaimi, E., Elaissari, A. Progress and perspectives in colon cancer pathology, diagnosis, and treatments. Diseases. 11, 148 (2023).
- Saputra, H. A., Karim, M. M. Fundamentals and research progression on electrochemical sensing of colorectal cancer. Mikrochim Acta. 192, 355 (2025).
- Saputra, H. A., et al. Idarubicin-labeled electrochemical biosensor for detection of circulating tumor cells in colon cancer patients. Biosens Bioelectron. 292, 118101 (2026).
- Ashique, S., et al. Multidrug resistance in colorectal cancer: approaches to overcome, advancements and future success. Adv Cancer Biol Metastasis. 10, 100114 (2024).
- Zafar, A., et al. Advancements and limitations in traditional anti-cancer therapies: a comprehensive review of surgery, chemotherapy, radiation therapy, and hormonal therapy. Discov Oncol. 16, 607 (2025).
- Uboldi, M., et al. Administration strategies and smart devices for drug release in specific sites of the upper GI tract. J Control Release. 348, 537-552 (2022).
- Lou, J., et al. Advances in oral drug delivery systems: challenges and opportunities. Pharmaceutics. 15, 484 (2023).
- Shao, H., Liu, M., Jiang, H., Zhang, Y. Polysaccharide-based drug delivery targeted approach for colon cancer treatment: a comprehensive review. Int J Biol Macromol. 302, 139177 (2025).
- Behrooznia, Z., Nourmohammadi, J. Polysaccharide-based materials as an eco-friendly alternative in biomedical, environmental, and food packaging. Giant. 19, 100301 (2024).
- Qiu, A., Wang, Y., Zhang, G., Wang, H. Natural polysaccharide-based nanodrug delivery systems for treatment of diabetes. Polymers. 14, 3217 (2022).
- Haynes, J., Manogaran, P. Mechanisms and strategies to overcome drug resistance in colorectal cancer. Int J Mol Sci. 26, 1988 (2025).
- Dey, A., et al. Recent advancements, limitations, and future perspectives of the use of personalized medicine in treatment of colon cancer. Technol Cancer Res Treat. 22, (2023).
- Ion, D., et al. An up-to-date review of natural nanoparticles for cancer management. Pharmaceutics. 14, 18 (2021).
- Hsu, C. Y., et al. Recent advances in polysaccharide-based drug delivery systems for cancer therapy: a comprehensive review. Artif Cells Nanomed Biotechnol. 52, 564-586 (2024).
- Alshammari, N. D., Elkanayati, R., Vemula, S. K., Al Shawakri, E., Uttreja, P., et al. Advancements in colon-targeted drug delivery: a comprehensive review on recent techniques with emphasis on hot-melt extrusion and 3D printing technologies. AAPS PharmSciTech. 25, 236 (2024).
- Gvozdeva, Y., Staynova, R. pH-dependent drug delivery systems for ulcerative colitis treatment. Pharmaceutics. 17, 226 (2025).
- McCoubrey, L. E., et al. Colonic drug delivery: formulating the next generation of colon-targeted therapeutics. J Control Release. 353, 1107-1126 (2023).
- Alqahtani, M. S., Kazi, M., Alsenaidy, M. A., Ahmad, M. Z. Advances in oral drug delivery. Front Pharmacol. 12, (2021).
- Homayun, B., Lin, X., Choi, H. J. Challenges and recent progress in oral drug delivery systems for colon targeting. Pharmaceutics. 14, 567 (2022).
- Glaus Garzon, J. F., Pastrello, C., Jurisica, I., Hottiger, M. O., Wenger, R. H., et al. Tumor cell endogenous HIF-1α activity induces aberrant angiogenesis and interacts with TRAF6 pathway required for colorectal cancer development. Neoplasia. 22, 745-758 (2020).
- Lemmens, G., Van Camp, A., Kourula, S., Vanuytsel, T., Augustijns, P. Drug disposition in the lower gastrointestinal tract: targeting and monitoring. Pharmaceutics. 13, 161 (2021).
- Jiang, Z., et al. Enzymatic regulation of the gut microbiota: mechanisms and implications for host health. Biomolecules. 14, 1638 (2024).
- Vemula, S. K., Veerareddy, P. R. Colon-specific drug delivery systems: design strategies and recent advancements. Pharmaceutics. 15, 1023 (2023).
- Benalaya, I., Alves, G., Lopes, J., Silva, L. R. A review of natural polysaccharides: sources, characteristics, properties, food, and pharmaceutical applications. Int J Mol Sci. 25, 1322 (2024).
- Mohammed, A. S. A., Naveed, M., Jost, N. Polysaccharides: classification, chemical properties, and future perspective applications in pharmacology and biological medicine. J Polym Environ. 29, 2359-2371 (2021).
- Yue, Z., et al. Bletilla striata polysaccharide-coated andrographolide nanomicelles for targeted drug delivery to enhance anti-colon cancer efficacy. Front Immunol. 15, (2024).
- Huang, S., Chen, F., Cheng, H., Huang, G. Modification and application of polysaccharides from traditional Chinese medicine such as Dendrobium officinale. Int J Biol Macromol. 157, 385-393 (2020).
- Nataraj, A., et al. Effects of carboxymethyl modification on acidic polysaccharides from Calocybe indica: physicochemical, antioxidant, antitumor, and anticoagulant activities. Antioxidants. 12, 105 (2022).
- Xie, L., et al. Carboxymethylated and sulfated Cyclocarya paliurus polysaccharides inhibit colon cancer cell growth via PI3K/AKT-MAPKs/NF-κB pathways and immunomodulation. Food Biosci. 58, 103836 (2024).
- Kurl, S., et al. Challenges, opportunities, and future prospects of polysaccharide-based nanoparticles for colon targeting: a comprehensive review. Carbohydr Polym Technol Appl. 6, 100361 (2023).
- Pellis, A., Guebitz, G. M., Nyanhongo, G. S. Chitosan: sources, processing and modification techniques. Gels. 8, 393 (2022).
- Hua, S., et al. Advances in oral colon-targeted drug delivery systems: mechanisms and applications. J Control Release. 345, 67-85 (2022).
- Di Santo, M. C., et al. Chitosan-tripolyphosphate nanoparticles designed to encapsulate polyphenolic compounds for biomedical and pharmaceutical applications: a review. Biomed Pharmacother. 142, 111970 (2020).
- Aranaz, I., et al. Chitosan: an overview of its properties and applications. Polymers. 13, 3256 (2021).
- Mishra, N., et al. Crosslinked and PEGylated pectin-chitosan nanoparticles for delivery of phytic acid to colon. Int J Pharm. 639, 122937 (2023).
- Martins, A., et al. Understanding the role of colon-specific microparticles based on retrograded starch/pectin in the delivery of chitosan nanoparticles along the gastrointestinal tract. Eur J Pharm Biopharm. 158, 371-378 (2021).
- Choukaife, H., et al. Current advances in chitosan nanoparticles based oral drug delivery for colorectal cancer treatment. Int J Nanomedicine. 17, 3933-3966 (2022).
- Almeida, A., et al. Oral delivery of camptothecin-loaded multifunctional chitosan-based micelles is effective in reducing colorectal cancer. J Control Release. 349, 731-743 (2022).
- Mostafa, M. M., et al. Chitosan surface-modified PLGA nanoparticles loaded with cranberry powder extract as a potential oral delivery platform for targeting colon cancer cells. Pharmaceutics. 15, 606 (2023).
- Farhaj, S., et al. Carbohydrate polymer-based targeted pharmaceutical formulations for colorectal cancer: systematic review of the literature. Polysaccharides. 3, 692-714 (2022).
- Carrion, C. C., et al. Lignin, lipid, protein, hyaluronic acid, starch, cellulose, gum, pectin, alginate and chitosan-based nanomaterials for cancer nanotherapy: challenges and opportunities. Int J Biol Macromol. 178, 193-228 (2021).
- Ema, N. J., et al. Development of resistant starch-pectin microsphere for improving oral colon-specific drug delivery of 5-fluorouracil. Bangladesh Pharm J. 26, 36-44 (2023).
- Li, Y., et al. Dextran sulfate-coated curcumin nanocrystals for the treatment of DSS-induced ulcerative colitis in mice. Int J Pharm. 674, 125428 (2025).
- Berg, S., et al. Intestinal absorption of FITC-dextrans and macromolecular model drugs in the rat intestinal instillation model. Mol Pharm. 19, 2564-2572 (2022).
- Mahesh, H., et al. Development of guar gum-pectin-based colon targeted solid self-nanoemulsifying drug delivery system of xanthohumol. Pharmaceutics. 14, 2384 (2022).
- Patel, M., et al. Polysaccharide-based nanocarriers for targeted colorectal cancer therapy: recent advances and future perspectives. Int J Biol Macromol. 235, 123-138 (2023).
- Khan, F., Ahmad, S. R. Polysaccharide-based biomaterials in drug delivery and cancer therapy: recent trends and challenges. Carbohydr Polym. 289, 119401 (2022).
- Sharma, A., et al. Colon-targeted drug delivery systems: design strategies, mechanisms, and recent advancements. J Control Release. 347, 172-190 (2022).
- Palko-Łabuz, A., et al. Newly obtained apple pectin as an adjunct to irinotecan therapy of colorectal cancer reducing E. coli adherence and β-glucuronidase activity. Cancers. 13, 2952 (2021).
- Alfatama, M., et al. Thymoquinone pectin beads produced via electrospray: enhancing oral targeted delivery for colorectal cancer therapy. Pharmaceutics. 16, 1460 (2024).
- Swastha, D., et al. Alginate-based drug carrier systems to target inflammatory bowel disease: a review. Int J Biol Macromol. 244, 125472 (2023).
- Sheng, Y., Gao, J., Yin, Z. Z., Kang, J., Kong, Y., et al. Dual-drug delivery system based on hydrogels of alginate and sodium carboxymethyl cellulose for colorectal cancer treatment. Carbohydr Polym. 269, 118325 (2020).
- Kang, R. X., et al. Application of alginate in inflammatory bowel disease. Biomed Eng Commun. 3, 9 (2024).
- Wu, L., Schroën, K., Corstens, M. Structural stability and release properties of emulsion-alginate beads under gastrointestinal conditions. Food Hydrocoll. 150, 109702 (2024).
- Mirdamadian, S. Z., Varshosaz, J., Minaiyan, M., Taheri, A. 3D printed tablets containing oxaliplatin loaded alginate nanoparticles for colon cancer targeted delivery: an in vitro/in vivo study. Int J Biol Macromol. 205, 90-109 (2022).
- Azad, A. K., et al. A dataset of microstructure features of electro-hydrodynamic assisted 5-fluorouracil-grafted alginate microbeads and physicochemical properties for effective colon targeted carriers drug delivery. Data Brief. 53, 110202 (2024).
- Zhang, , et al. Preparation of colon-targeted alginate microspheres loaded with honokiol-doxorubicin conjugate and their therapeutic effect on colon cancer. Particuology. 99, 69-79 (2025).
- Oshi, M. A., et al. pH-responsive alginate-based microparticles for colon-targeted delivery of pure cyclosporine A crystals to treat ulcerative colitis. Pharmaceutics. 13, 1412 (2020).
- Petrovici, A. R., Pinteala, M., Simionescu, N. Dextran formulations as effective delivery systems of therapeutic agents. Molecules. 28, 1086 (2023).
- Díaz-Montes, E. Dextran: sources, structures, and properties. Polysaccharides. 2, 554-565 (2021).
- Lu, I. L., et al. Microfluidized dextran microgels loaded with cisplatin/SPION lipid nanotherapeutics for local colon cancer treatment via oral administration. Adv Healthc Mater. 11, 2201140 (2022).
- Sanati, S., et al. Fabrication of anionic dextran-coated micelles for aptamer-targeted delivery of camptothecin and survivin-shRNA to colon adenocarcinoma. Gene Ther. 29, 55-68 (2022).
- Sarangi, M. K., Rao, M. E. B., Parcha, V. Smart polymers for colon targeted drug delivery systems: a review. Int J Polym Mater Polym Biomater. 70, 1130-1166 (2020).
- Zhang, Y., et al. A Study of Hydrophobically Modified Pullulan Nanoparticles with Different Hydrophobic Densities on the Effect of Anti-Colon Cancer Cell Efficiency. J Biomed Nanotechnol. 17, 1972-1983 (2021).
- Zhao, B., et al. Colon-targeted release and uptake of paclitaxel loaded in modified porous starch. Carbohydr Polym. 318, 121126 (2023).
- Pooresmaeil, M., Namazi, H. Development of a new pH-driven carrier from alginate/carboxymethyl starch bio-coated co-drugs@COF-OH for controlled and concomitant colon cancer treatment. Int J Biol Macromol. 239, 124322 (2023).
- Jhundoo, H. D., et al. Hyaluronic acid increases anti-inflammatory efficacy of rectal 5-amino salicylic acid administration in a murine colitis model. Biomol Ther. 29, 536-544 (2021).
- Buckley, C., Murphy, E., Montgomery, T., Major, I. Hyaluronic acid: a review of the drug delivery capabilities of this naturally occurring polysaccharide. Polymers. 14, 3442 (2022).
- Tiwari, A., et al. Hyaluronic acid-functionalized liposomes embedded in biodegradable beads for dual drug delivery to oxaliplatin-resistant colon cancer. J Drug Deliv Sci Technol. 77, 103891 (2022).
- Du, W., et al. Hyaluronic acid oligosaccharide-loaded and CD44v6-targeting oxaliplatin nanoparticles for treatment of colorectal cancer. Drug Deliv. 28, 920-929 (2021).
- Singh, R., Lillard, J. W. Nanoparticle-based targeted drug delivery. Exp Mol Pathol. 122, 104683 (2021).
- Catenacci, L., et al. Combination of inulin and β-cyclodextrin properties for colon delivery of hydrophobic drugs. Int J Pharm. 589, 119861 (2020).
- De Anda-Flores, Y., et al. Polysaccharide-based nanoparticles for colon-targeted drug delivery systems. Polysaccharides. 2, 626-647 (2021).
- Prusty, A., Patra, A. Formulation and evaluation of ciprofloxacin colon targeted tablets by compression coating technique using guar gum and hydroxypropyl methylcellulose. J Res Pharm. 26, 1593-1607 (2022).
- Zarbab, A., Sajjad, A., Rasul, A., Jabeen, F., Iqbal, M. J., et al. Synthesis and characterization of guar gum-based biopolymeric hydrogels as carrier materials for controlled delivery of methotrexate to treat colon cancer. Saudi J Biol Sci. 30, 103731 (2023).
- Amidon, S., Brown, J. E., Dave, V. S. Colon-targeted oral drug delivery systems: design and mechanisms. Pharm Res. 38, 1347-1366 (2021).
- Gao, X., Homayoonfal, M. Exploring the anti-cancer potential of Ganoderma lucidum polysaccharides and their role in enhancing drug delivery systems. Cancer Cell Int. 23, 324 (2023).
- Liu, Z., et al. Polysaccharide-based nanocarriers for cancer therapy: recent progress and future perspectives. Int J Biol Macromol. 223, 1150-1165 (2022).
- Zhu, H., et al. Targeted therapeutic effects of oral magnetically driven pectin nanoparticles containing chlorogenic acid on colon cancer. Particuology. 84, 53-59 (2024).
- Liu, L., Yang, S., Chen, F., Cheng, K. W. Polysaccharide-zein composite nanoparticles for enhancing cellular uptake and oral bioavailability of curcumin: characterization, anti-colorectal cancer effect, and pharmacokinetics. Front Nutr. 9, (2022).
- Kumar, A., et al. Effect of co-administration of probiotics with guar gum, pectin, and eudragit S100-based colon targeted mini tablets containing 5-fluorouracil for site-specific release. J Drug Deliv Sci Technol. 60, 102004 (2020).
- Zhang, Y., Chan, H. F., Leong, K. W. Advanced materials and strategies for drug delivery to the colon. Adv Drug Deliv Rev. 182, 114112 (2022).
- Yeung, C., McCoubrey, L. E., Basit, A. W. Advances in colon-targeted drug technologies. Curr Opin Gastroenterol. 41, 9-15 (2025).
- Ma, Z., Li, B., Peng, J., Gao, D. Recent development of drug delivery systems through microfluidics: from synthesis to evaluation. Pharmaceutics. 14, 434 (2022).
- Batool, N., et al. Development and evaluation of cellulose derivative and pectin-based swellable pH-responsive hydrogel network for controlled delivery of cytarabine. Gels. 9, 60 (2023).
- Shirani-Bidabadi, S., et al. Gene network analysis of oxaliplatin-resistant colorectal cancer targeting a crucial gene using chitosan/hyaluronic acid/protamine polyplexes containing CRISPR-Cas9. Biochim Biophys Acta Gen Subj. 1867, 130385 (2023).
- Strelez, C., et al. Human colorectal cancer-on-chip model to study microenvironmental influence on early metastatic spread. iScience. 26, 106480 (2023).