Multifactoriële risicobeoordeling en optimalisatie van antistollingsstrategieën voor diepe venetrombose na een grote gewrichtsoperatie: een retrospectieve studie

Summary

Deze multicenter retrospectieve cohortstudie vergelijkt rivaroxaban en laagmoleculaire heparine ter preventie van diepe veneuze trombose (DVT) na totale heupartroplastiek en totale knieartroplastiek. Rivaroxaban verlaagde het DVT-risico maar verhoogde het bloedverlies, wat het belang van individuele profylaxe en patiëntspecifieke besluitvorming onderstreept.

Abstract

Diepe venetrombose (DVT) is een groot probleem na totale heupartroplastiek (THA) en totale knieartroplastiek (TKA), waarbij profylactische antistolling de hoeksteen is van postoperatieve zorg. Deze multicentere retrospectieve cohortstudie evalueerde de relatieve effectiviteit en veiligheid van rivaroxaban en laagmoleculaire heparine (LMWH) bij DVT-preventie na een gewrichtsvervangende operatie. Het was ook bedoeld om patiëntgerelateerde risicofactoren voor trombotische en hemorragische gebeurtenissen te identificeren. Er werd verondersteld dat rivaroxaban de DVT-incidentie zou verminderen in vergelijking met LMWH, maar het bloedingsrisico zou verhogen, en dat patiëntspecifieke factoren deze uitkomsten zouden beïnvloeden. De studie omvatte 32.512 patiënten die een electieve TKA of THA ondergingen. De categorisering van patiënten was gebaseerd op de postoperatieve antistollingsstrategie, en propensity scores werden gebruikt om ze te matchen met naaste-neighbor propensity score matching op basis van baseline covariaten, waaronder leeftijd, geslacht, body mass index, rookstatus, comorbiditeiten (bijv. diabetes, prior veneuze tromboembolie [VTE]), American Society of Anesthesiologists (ASA) klasse en type operatie (THA/TKA). Alle patiënten ondergingen gestandaardiseerde duplex-echo om DVT op te sporen. De resultaten toonden aan dat rivaroxaban minder vaak geassocieerd was met DVT na 30 dagen dan LMWH (2,3% versus 3,6%) met een aangepaste odds ratio van 0,62 (p < 0,001). Deze waarden geven de cumulatieve incidentie van DVT binnen 30 dagen postoperatief weer. Het gebruik van rivaroxaban werd echter geassocieerd met een hogere incidentie van grote bloedingen (1,48% versus 1,08%) en een postoperatieve hemoglobinedaling. Er werden geen significante verschillen waargenomen in 30-daagse longembolie (PE), heropnames of sterfte tussen de twee groepen. Subgroepanalyse toonde voordeel aan bij belangrijke patiëntengroepen, waaronder obees, ouderen, diabetici en TKA-patiënten. Multivariabele modellering toonde aan dat bestaande VTE, obesitas en leeftijd ouder dan 75 jaar voorspellers waren van DVT, terwijl baseline anemie en gebruik van rivaroxaban onafhankelijke voorspellers waren van grote bloedingen. Deze bevindingen benadrukken de noodzaak van individuele profylaxestrategieën die trombotische en hemorragische risico's bij patiënten die een grote gewrichtsartroplastiek ondergaan, in balans brengen.

Introduction

Diepe venetrombose (DVT) blijft een van de belangrijkste postoperatieve complicaties na totale heupartroplastiek (THA) en totale knieartroplastiek (TKA). Samen met longembolie (PE) draagt het aanzienlijk bij aan postoperatieve morbiditeit, mortaliteit en het gebruik van de gezondheidszorg. Patiënten die een artroplastiek ondergaan voor de artroplastiek van het onderlichaam zijn bijzonder kwetsbaar voor veneuze trombo-embolie (VTE) door veneuze stase, endotheelletsel en postoperatieve hypercoagulabiliteit. Ondanks moderne profylaxe komt symptomatische VTE voor bij ongeveer 0,6–1,5% van de patiënten binnen 30 dagen postoperatief¹. Gezien het hoge procedurele volume, met jaarlijks meer dan een miljoen THA en TKA uitgevoerd in de Verenigde Staten, vormt dit een aanzienlijke klinische last². Historisch gezien overschreden de DVT-percentages 40%–50%, grotendeels door asymptomatische trombose die werd vastgesteld door screening³. Deze resultaten wijzen op het trombogenene karakter van grote gewrichtschirurgie en het belang van effectieve profylaxe.

VTE na een grote gewrichtsoperatie gaat gepaard met langdurige ziekenhuisopname, vertraagd herstel, heropnames en hogere zorgkosten. Hoewel de sterfte van VTE relatief laag is bij electieve artroplastiek, is PE een potentieel dodelijke complicatie, vooral bij ouderen en patiënten met meerdere comorbide aandoeningen. In het afgelopen decennium hebben vooruitgang in perioperatieve zorg, waaronder vroege mobilisatie, mechanische compressieapparaten en routinematige antistollingsprofylaxe, geleid tot een vermindering van symptomatische VTE-gebeurtenissen na THA en TKA. Hedendaagse studies melden VTE-percentages van ongeveer 1% of minder wanneer de door richtlijnen aanbevolen profylaxe wordt gebruikt⁴. De optimale keuze van farmacologisch middel blijft echter onderwerp van voortdurende discussie.

Heparine met laag moleculair gewicht (LMWH) is een bekend standaard profylactisch middel met bewezen werkzaamheid en veiligheid. Meer recentelijk zijn directe orale antistollingsmiddelen (DOAC's), zoals rivaroxaban, als alternatieven opgedoken. DOAC's zoals rivaroxaban zijn levensvatbare opties geworden. Rivaroxaban is een directe factor Xa-remmer, met het praktische voordeel van orale toediening, en heeft in meerdere gerandomiseerde onderzoeken en^{meta-analyses vergelijkbare} of superieure effectiviteit ten opzichte van LMWH aangetoond ^5,6. Er is echter nog steeds bezorgdheid over bloedingsrisico, wondcomplicaties en naleving in de praktijk, en er is geen enkel agent die in alle patiëntengroepen ondubbelzinnige superioriteit heeft getoond. Bovendien wordt aspirine steeds vaker overwogen als een mogelijk goedkope vervanger voor VTE-profylaxe bij geselecteerde patiënten met laag-risico artroplastiek. Recente studies en richtlijnupdates geven een vergelijkbare effectiviteit van aspirine versus antistollingsmiddelen in zorgvuldig geselecteerde patiëntengroepen en hebben bijgedragen aan het begrip dat risicogestratificeerde profylaxe de voorkeur moet krijgen boven uniforme behandelmethoden ^7,8. Als gevolg hiervan houden recente benaderingen van VTE-preventie steeds meer rekening met patiëntspecifieke en procedurele factoren door het trombotisch risico af te wegen met het bloedingsrisico.

Een groeiend aantal bewijs wijst erop dat het VTE-risico na THA en TKA heterogeen is. Gevorderde leeftijd, obesitas, roken, diabetes mellitus, eerdere geschiedenis van VTE, hypercoagulatable toestanden, bilaterale procedures en langdurige operatieve tijd zijn allemaal betrokken als bijdragers aan een verhoogd risico op postoperatieve trombose ^9,10,11. Vergelijkende gegevens over rivaroxaban en LMWH in diverse patiëntenpopulaties blijven echter beperkt in de praktijk.

Ondanks het wijdverbreide gebruik van rivaroxaban en LMWH blijven hun relatieve effectiviteit en veiligheid in de routinematige klinische praktijk onzeker, vooral in grootschalige praktijkomgevingen waar patiëntheterogeniteit en risicostratificatie onvoldoende worden behandeld. Gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken hanteren strikte selectiecriteria voor patiënten en vertegenwoordigen mogelijk niet volledig de echte variatie in comorbiditeiten, therapietrouw en perioperatieve zorg. Bovendien heeft de groeiende interesse in vroege ontslag en poliklinische artroplastiek ook de waarde van pragmatische factoren zoals toedieningsroute en patiëntnaleving verhoogd. Belangrijk is dat de interactie tussen patiëntspecifieke risicofactoren en profylactische strategieën onvoldoende gedefinieerd blijft. Deze studie pakt deze hiaten aan door grootschalige multicenter-data uit de praktijk te integreren met uitgebreide multifactoriële risicomodellering, waardoor preciezere, klinisch uitvoerbare gepersonaliseerde tromboprofylaxestrategieën mogelijk worden. Het dichten van deze hiaten is essentieel voor het verfijnen van klinische besluitvorming en het optimaliseren van VTE-preventie in de moderne artroplastiekpraktijk. Belangrijk is dat deze studie, in tegenstelling tot eerdere gerandomiseerde onderzoeken en meta-analyses, grootschalige praktijkdata integreert met multifactoriële risicobeoordeling op patiëntniveau, waardoor klinisch toepasbare risicostratificatie mogelijk is in plaats van uniforme behandelingsvergelijkingen.

Het primaire doel van deze studie was het evalueren van de relatieve effectiviteit en veiligheid van rivaroxaban versus laagmoleculair heparine als postoperatieve tromboprofylaxe bij patiënten die een totale heup- en knieartroplastiek ondergaan, met bijzondere aandacht voor de incidentie van postoperatieve DVT en grote bloedingencomplicaties. Secundaire doelstellingen waren het identificeren en kwantificeren van belangrijke demografische factoren, levensstijl, comorbide en chirurgische risicofactoren die samenhangen met postoperatieve DVT; onderzoeken hoe deze factoren de effectiviteit van verschillende profylactische regimes beïnvloeden; het beoordelen van de naleving in de praktijk en praktische overwegingen die samenhangen met orale versus injecteerbare antistollings; en het ontwikkelen van een risicostratificatiekader ter ondersteuning van geïndividualiseerde, op bewijs gebaseerde VTE-profylaxe na een grote artroplastiek van het gewricht.

Protocol

Deze studie werd uitgevoerd met gedeïdentificeerde, routinematig verzamelde klinische gegevens. In overeenstemming met het institutionele beleid en nationale regelgeving werden formele ethische goedkeuring en geïnformeerde toestemming opgegeven, omdat er geen identificeerbare patiëntinformatie werd gebruikt en er geen interventie werd uitgevoerd. De studie hield zich aan de principes van de Verklaring van Helsinki.

Studieontwerp

Deze multicenter retrospectieve cohortstudie werd uitgevoerd met gegevens uit institutionele gewrichtsvervangingsregisters en elektronische patiëntendossiers van verschillende orthopedische centra met een hoog volume. De studie maakte gebruik van prospectief verzamelde registergegevens, aangevuld met retrospectieve grafiekbeoordeling. De studie hield zich aan de richtlijnen Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) voor observationele cohortstudies¹². De gegevenskwaliteit werd gewaarborgd door interne validatiecontroles en selectieve audits. Een schematisch overzicht van het onderzoeksontwerp, inclusief patiëntselectie, groepering en uitkomstbeoordeling, is te vinden in Figuur 1.

Figuur 1: Studiestroomdiagram en schematisch overzicht van het studieontwerp. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Studiepopulatie

Volwassenen (≥18 jaar) die een electieve primaire THA of TKA ondergingen voor artrose werden opgenomen. Exclusiecriteria omvatten preoperatieve antistollingstherapie, bekende coagulopathie, revisiechirurgie of trauma-gerelateerde artroplastiek. Bij bilaterale artroplastiek werd alleen de eerste procedure geanalyseerd om duplicatie te voorkomen. Patiënten werden geïdentificeerd uit meerdere tertiaire orthopedische centra om de generaliseerbaarheid te vergroten.

Dataverzameling

Gegevens werden gehaald uit elektronische medische dossiers en institutionele databases met behulp van een gestandaardiseerd gegevensverzamelformulier. Variabelen omvatten demografie (leeftijd, geslacht, body mass index [BMI]), leefstijlfactoren (rookstatus en alcoholgebruik), comorbiditeiten (voorgeschiedenis van VTE, diabetes mellitus, hypertensie, dyslipidemie, chronische nierziekte, actieve kanker en trombofilie) en chirurgische variabelen (type procedure, operatieduur en toediening van tranexaminezuur). De classificatie van de American Society of Anesthesiologists (ASA) en de Charlson Comorbidity Index werden berekend. Perioperatieve zorgvariabelen omvatten farmacolologische en mechanische profylaxe, vroege mobilisatie (postoperatieve dag 0–1) en verblijfsduur in het ziekenhuis.

Tromboprofylaxegroepen

Patiënten werden gecategoriseerd volgens postoperatieve antistollingsstrategie. De rivaroxaban-groep kreeg rivaroxaban 10 mg oraal eenmaal daags, beginnend 6–10 uur postoperatief en doorgezet gedurende 14 dagen (TKA) of 35 dagen (THA), in overeenstemming met klinische richtlijnen¹³. De LMWH-groep kreeg laagmoleculair heparine (bijv. enoxaparine 40 mg eenmaal daags of 30 mg tweemaal daags volgens institutioneel protocol), werd postoperatief gestart 12–24 uur en ging door voor dezelfde duur. De naleving werd beoordeeld met behulp van receptdossiers en zelfrapportages van patiënten. De orale route van Rivaroxaban werd mogelijk geïnformeerd als een betere therapie, vergeleken met parenterale LMWH¹⁴.

Beeldvorming en DVT/PE diagnostische protocollen

Alle patiënten ondergingen gestandaardiseerde bilaterale duplex-ultrascopie van de onderste extremiteit voor DVT-screening tussen de postoperatieve dag 7 en 10 of bij ontslag in het ziekenhuis, ongeacht de symptoomstatus. De DVT-diagnose omvatte zowel symptomatische als asymptomatische gevallen, vastgesteld via routinematige bilaterale duplex-echo van de onderste ledematen, uitgevoerd volgens het studieprotocol. Duplexstudies werden uitgevoerd door gecertificeerde vasculaire technologen met behulp van compressie- en Dopplerflowcriteria. Symptomatische DVT werd gedefinieerd op basis van klinische presentatie met bevestigende beeldvorming, terwijl asymptomatische DVT werd vastgesteld via geplande screeningsecho. Symptomatische longembolie werd vastgesteld op basis van klinische verdenking en bevestigd met behulp van computertomografie en longangiografie. Beeldvormingsprotocollen werden geharmoniseerd tussen de deelnemende centra om consistentie in diagnostische criteria en timing te waarborgen.

Beoordeling van naleving en blootstelling

Blootstelling aan trombofprofylaxe werd geverifieerd met een trianguleerde benadering, waaronder elektronische receptgegevens, apotheekherhalingsdocumentatie en gestructureerde patiënt-zelfrapportage tijdens de postoperatieve vervolgbezoeken. Adherence werd gedefinieerd als dat de patiënt 80% of meer van de voorgeschreven doses had geverifieerd tijdens de profylaxeperiode. Een per-protocol sensitiviteitsanalyse sloot patiënten met vroegtijdig stopgezet, niet-naleving of crossover tussen anticoagulantia-regimes uit.

Uitkomstmaten

Het primaire eindpunt was de 30-daagse incidentie van postoperatieve DVT, bevestigd door duplex echografie. Alle patiënten ondergingen gestandaardiseerde echoscopische screening rond de postoperatieve dag 7–10 of bij uitslag, ongeacht de symptomen. Secundaire uitkomsten waren onder andere longembolie, grote bloedingen, lichte bloedingen, laboratoriumparameters, wondcomplicaties, heropnames en sterfte.

Grote bloedingen werden gedefinieerd volgens criteria¹⁵ van de International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH), waaronder bloedingen die leiden tot een reoperatie, transfusie ≥ 2 eenheden, een hemoglobinedaling van ≥2 g/dL binnen de eerste 5 postoperatieve dagen, of kritieke orgaanbetrokkenheid. Kleine bloedingen omvatten wondslijm, hematomen en langdurige drainage. Laboratoriumparameters, waaronder D-dimeer, hemoglobine (Hb) en glucosewaarden, werden preoperatief en op postoperatieve dagen 1, 3 en 5 geregistreerd. Verhoogd D-dimeer is in verband gebracht met postoperatieve DVT, hoewel de specificiteit beperkt is. Wondcomplicaties omvatten langdurige drainage, oppervlakkige infectie of dehiscentie.

Risicofactorbeoordeling

Er werd een uitgebreide set bekende of vermoedelijke DVT-risicofactoren geregistreerd, waaronder leeftijd, obesitas, roken, diabetes, eerdere VTE en operatiespecifieke variabelen. Gevorderde leeftijd, obesitas en de geschiedenis van VTE zijn vastgestelde risicofactoren¹⁶. Diabetes mellitus werd onderzocht omdat is vastgesteld dat het geassocieerd is met een verhoogd DVT-risico bij gewrichtsvervanging, artroplastiek¹⁷. De invloed van bilaterale procedures, verlengde operatietijd¹⁶ en TXA-gebruik¹⁸ op trombotische en bloedingsresultaten werd ook vergeleken.

Variatiebehandeling op middenniveau

Random-effects modellering werd gebruikt om de heterogeniteit te testen, die mogelijk kan optreden tussen de deelnemende instellingen, door het behandelcentrum als clustervariabele op te nemen. Meerlagige mixed-effects logistische regressiemodellen werden toegepast om centrumniveauvariaties in chirurgisch volume, perioperatief praktijk en beeldvorming te verwijderen. Gevoeligheidsanalyses met centrum-specifieke willekeurige intercepts werden uitgevoerd om de robuustheid van de primaire en secundaire uitkomstschattingen te waarborgen.

Statistische analyse

De basislijnkenmerken werden vergeleken met behulp van Student's t-test of Mann–Whitney U-test voor continue variabelen en chi-kwadraat of Fisher's exacte test voor categorische variabelen. Multivariabele logistische regressie identificeerde onafhankelijke voorspellers van DVT en bloedingen. Variabelen die significant waren in univariate analyse (p < 0,10) of sterk ondersteund door de literatuur werden opgenomen, waaronder reeds bestaande veneuze trombo-embolie (VTE), gedefinieerd als elke gedocumenteerde geschiedenis van diepe venetrombose of longembolie vóór de indexoperatie, en baseline-anemie, gedefinieerd volgens de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) als een preoperatief hemoglobineniveau < 13 g/dL bij mannen en <12 g/dL bij vrouwen. Preoperatieve hemoglobinewaarden werden verkregen uit routinematige laboratoriumtests die binnen 48 uur voor de operatie werden uitgevoerd.

Het effect van profylactische middelen op de incidentie van DVT werd beoordeeld via multivariate adjustment, waarbij aangepaste odds ratio's (OR's) met 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI's) werden gerapporteerd; propensity score matching (dichtstbijzijnde naburenmatch met caliper-restrictie), waarbij patiënten werden gematcht op belangrijke baseline covariaten zoals leeftijd, geslacht, body mass index (BMI), rookstatus, comorbiditeiten (bijv. diabetes, eerdere VTE), ASA-klasse en type operatie (THA/TKA) om confounding te minimaliseren, gevolgd door gekoppelde statistische tests. De balans tussen groepen werd beoordeeld met behulp van gestandaardiseerde gemiddelde verschillen, waarbij waarden <0,1 een adequate covariaatbalans aangaven.

Overlevingsanalyse werd uitgevoerd met behulp van Kaplan-Meier-curves en Cox-proportionele hazardmodellen om de DVT-vrije overleving binnen 30 dagen te beoordelen. Gevoeligheidsanalyses omvatten uitsluiting van asymptomatische DVT-gevallen, per-protocol analyse (uitsluiting van patiënten met vroegtijdige stop- of crossover-behandeling) en random-effects modellering om rekening te houden met clustering op centrumniveau. De statistische significantie werd vastgesteld op tweezijdige p < 0,05, en analyses werden uitgevoerd met een geschikte statistische software.

Results

Patiëntcohort en basiskenmerken

In totaal werden 38.745 patiënten gescreend in de deelnemende centra. Hiervan werden 6.233 patiënten uitgesloten vanwege preoperatieve antistolling, bekende stollingsziekte, trauma-gerelateerde artroplastiek, revisiechirurgie of onvolledige gegevens. Dit resulteerde in een laatste cohort van 32.512 patiënten die werden opgenomen in de comparatieve propensity score-gecorrigeerde analyse. Het patiëntselectieproces...

Discussion

Deze cohortstudie evalueerde de vergelijkende effectiviteit en veiligheid van rivaroxaban versus LMWH voor VTE-profylaxe na totale heup- en knieartroplastiek, en leverde klinisch relevant praktijkbewijs dat de bevindingen uit gecontroleerde onderzoeken aanvult en uitbreidt door patiënt-niveau heterogeniteit en risicostratificatie te integreren. De bevindingen van deze studie tonen een significant lagere 30-daagse incidentie van DVT met rivaroxaban aan vergeleken met LMWH, wat consistent ...

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
Automated Hematology Analyzer	Sysmex Corporation	XN-Series	Hemoglobin- en hematocrietbewaking voor- en na de operatie (POD 1, 3, 5).
CT Pulmonary Angiography Systems	Siemens Healthineers AG	SOMATOM Force	Bevestigende beeldvorming voor symptomatische PE-gebeurtenissen.
D-Dimer ELISA Kit	BioMedica Diagnostics Inc.	BI-20752	Plasma D-dimer gemeten op POD 1, 3, 5; gebruikt voor trendanalyse en trombotisch risicobeoordeling.
Duplex Ultrasonography Machines	GE HealthCare Technologies Inc.	LOGIQ E9	Gebruikt voor gestandaardiseerd DVT-screening tussen POD 7–10, ongeacht symptomen.
Electronic Medical Record System	Epic Systems Corporation	N/A	Gegevens retrospectief geëxtraheerd met behulp van standaardsjablonen uit EMR's en gezamenlijke registers.
Enoxaparin (LMWH)	Sanofi S.A.	Institutionele protocollen	Subcutane injectie; 30 mg BID of 40 mg OD afhankelijk van het protocol van de locatie.
Rivaroxaban (10 mg tabletten)	Bayer Aktiengesellschaft (Bayer AG)	NDC 50419-576-01	Orale factor Xa-remmer; eenmaal daags toegediend na de operatie (14 dagen voor TKA, 35 dagen voor THA).
SPSS Statistical Software	International Business Machines Corporation (IBM)	Versie 27	Gebruikt voor alle statistische analyses inclusief logistische regressie, PSM en overlevingscurven.
Tranexamzuur (TXA)	Pfizer Inc.	NDC 0143-9684-01	Intraoperatief gebruikt via IV of topische route om bloeding te verminderen.